阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的臨床管理

蔣 黎，毛 青

(第三軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所,重慶 400038)

阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的臨床管理

蔣 黎，毛 青△

(第三軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所,重慶 400038)

毛 青

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是當今世界重大公共衛生問題之一。我國1～59歲人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性率高達7.18%[1-2]。HBV感染的傳播途徑包括經血/血制品傳播、母嬰傳播及性接觸傳播等，其中母嬰傳播是最主要的方式，即由HBV感染孕婦在圍生期將病毒傳播至子代，約30%～50% HBV感染者來自母嬰傳播[3]。母嬰傳播的最高危險因素是高病毒載量，血清HBV DNA>106IU/mL的孕婦的新生兒更易發生母嬰傳播[4]。研究表明，僅用重組乙型肝炎疫苗母嬰阻斷效果為87.8%，若聯合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)阻斷率上升至91.2%[5]；而妊娠中晚期使用核苷(酸)類藥物(NAs)抑制HBV復制+新生兒免疫(乙型肝炎疫苗+HBIG)幾乎可以完全阻斷母嬰傳播[6]。我國自2002年將乙型肝炎疫苗納入新生兒計劃免疫管理后，兒童HBV感染率顯著降低。2014年，中國疾病預防控制中心(CDC)對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%[7]，提前實現WHO西太區提出的到2012年將5歲兒童慢性HBV感染率降至2%以下的地區控制目標。鑒于目前阻斷HBV母嬰傳播的方案已起到極好的效果，近期WHO提出了新的控制HBV感染的目標，即2030年新發HBV感染比2010年減少90%，2030年HBV母嬰傳播比2010年減少90%，2050年HBV母嬰零傳播。2016年4月由中國肝炎防治基金會主辦、中華醫學會感染病學分會與肝病學分會共同提出了“乙型肝炎母嬰零傳播”的目標，并組建了“妊娠乙型肝炎防治示范基地”，以期達到HBV感染育齡女性生育的規范管理，盡早實現預定目標。國內外多個肝病協會2015年制訂的慢性乙型肝炎防治指南中針對育齡妊娠管理均推薦NAs+乙型肝炎疫苗+HBIG的方案，但在實施過程中存在許多問題。本文試圖簡要歸納阻斷HBV母嬰傳播的臨床路徑，并回答諸如HBV感染孕婦抗病毒的時機、分娩方式的選擇、分娩后新生兒免疫預防的實施、是否母乳喂養及分娩后何時停用抗病毒藥物等問題，供同行參考和討論。

1 HBV感染孕婦抗病毒的基本原則

由于我國育齡女性中約有8%為慢性HBV感染者，其中1/3為慢性乙型肝炎患者 ，亞太地區HBsAg陽性的育齡期女性(20～39歲)中，HBeAg陽性率約為25%～35%。胎兒或1歲以內嬰兒一旦發生HBV感染，90%以上將發展為慢性感染[8-10]。因此，育齡期的婦女在孕前均需要到專業醫療機構進行檢查，以評估HBV母嬰傳播的可能性，并采取正確的預防阻斷措施。

綜合多個指南和專家共識，HBV感染孕婦抗病毒的基本原則是：(1)干擾素不能用于HBV感染患者妊娠期的治療，若干擾素治療期間意外妊娠者應終止妊娠；(2)可以使用的藥物有替比夫定(telbivudine，LdT)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)和拉米夫定(lamivudine，LAM)；(3)原則上不推薦在使用NAs期間妊娠。意外妊娠，若應用的是妊娠B級藥物(LdT或TDF)或LAM，可繼續治療和妊娠；若應用的是恩替卡韋(entecavir，ETV)和阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)，則需換用TDF或LdT繼續治療和妊娠，但均應與患者充分溝通；(4)抗病毒的時機為孕24～28周；(5)抗病毒的適應證(病毒載量)各指南不一，從2×105～1×107IU/mL不等?？紤]到我國實驗檢驗的現狀，建議1×105IU/mL即可開始抗病毒，病毒載量低者可將抗病毒的時間適當延后至孕30～32周。

需要注意的是，無論何種情況，需要使用NAs阻斷HBV母嬰傳播時，在開始用藥前必須與患者進行充分溝通，介紹用藥的安全性、可能的獲益及風險等。

2 孕婦使用NAs抗病毒阻斷HBV母嬰傳播的臨床路徑

為了明確HBV感染孕婦的管理和治療流程，筆者嘗試建立抗病毒阻斷HBV母嬰傳播的臨床路徑，見圖1。

首先，由于我國取消了強制婚前體檢，因此，育齡婦女在孕前均需篩查乙型肝炎病毒學標志物。若HBsAg陰性，且丈夫HBsAg也陰性，則正常妊娠；若丈夫HBsAg陽性，則需注射乙型肝炎疫苗后方可妊娠。其次，針對孕前篩查HBsAg陽性和孕前已知感染HBV的育齡婦女，需定期監測肝功能狀況。如果孕前為肝硬化患者，且HBV DNA可測，在充分醫患溝通下可立即啟動抗病毒治療。對于非肝硬化患者，如果僅肝功能異常，且符合抗HBV治療指征，可給予抗病毒治療，推薦使用妊娠B級藥物期間原則上不主張妊娠，待抗病毒治療結束，停藥滿6個月再考慮妊娠；如果出現意外妊娠，在充分溝通的情況下可繼續妊娠直至分娩；若肝功能正常，則可考慮妊娠。妊娠期間，根據肝功能和病毒載量變化情況進行處理：(1)若妊娠全程丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常、HBV DNA<105IU/mL，則無需干預，正常分娩；(2)若妊娠全程ALT正常，孕24～28周HBV DNA<105IU/mL，建議在孕36周再進行1次HBV DNA檢測，如HBV DNA≥105IU/mL，則口服妊娠B級藥以盡可能降低分娩時孕婦體內病毒載量；(3)若孕12周ALT正常，孕24～28周HBV DNA≥105IU/mL，則口服妊娠B級藥至正常分娩后；(4)若孕12周時，只要出現ALT>5倍參考值上限(upper limit of normal value，ULN)，考慮乙型肝炎發作可能性大，若不盡快控制炎癥將影響繼續妊娠，故只要HBV DNA陽性就應充分與患者溝通后給予口服妊娠B級藥治療；(5)若孕12周 時ALT為2～5 ULN，則2～4周復查1次，若此后ALT恢復正常，且HBV DNA<105IU/mL，則按照上述(1)處理；若隨訪至24～28周時ALT仍為2～5 ULN之間，HBV DNA≥105IU/mL，則口服妊娠B級藥至正常分娩后。最后，HBV感染者分娩的新生兒均需采用注射乙型肝炎疫苗+HBIG的阻斷措施，母親待新生兒滿月后進行評估以確定是否繼續用藥。

圖1 抗病毒阻斷HBV母嬰傳播的臨床路徑

3 HBsAg陽性母親的新生兒免疫相關問題

HBsAg陽性母親的新生兒是HBV感染的高危人群，尤其是HBeAg陽性母親的新生兒，經正規預防后仍有5%～15%發生慢性HBV感染[11]。阻斷HBV母嬰傳播，不但要在分娩前用NAs抑制病毒復制，同時還需在分娩后給予新生兒免疫預防。目前對孕期注射HBIG阻斷HBV母嬰傳播的方法已予擯棄，對HBsAg陽性母親的新生兒進行主動和被動免疫預防，即“出生時全程接種乙型肝炎疫苗+HBIG”已被各指南推薦為標準阻斷措施。我國2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》明確指出：對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h內)注射HBIG，劑量應大于或等于100 IU；同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。然而，盡管這種聯合免疫阻斷母嬰傳播的方案已被認可，但仍有諸多存在爭議的問題。

3.1 注射乙型肝炎疫苗和HBIG的時機 目前包括我國在內的全球多個國家實施的乙型肝炎疫苗全程接種方案采用的是“0、1、6”方案，即第1針接種后，間隔1個月和6個月分別接種第2針和第3針。而對于注射HBIG的時機，筆者建議應該是越早越好，最好在出生6 h內接種。HBIG有效成分是抗HBs抗體，肌內注射后15～30 min即開始發揮作用，能有效中和分娩時來自母體的少量HBV。另外對于早產兒，特別是低體質量兒，體質量小于2 000 g者，鑒于其免疫系統的不成熟性，均需及早注射HBIG；而乙型肝炎疫苗的接種需衡量其體質量水平及生命體征的平穩狀態，一般第1針疫苗只要生命體征平穩就盡可能早期接種，此后經過1～2個月或體質量大于或等于2 000 g重新按“0、1、6”方案接種乙型肝炎疫苗。新生兒免疫預防的臨床路徑見圖2。

圖2 新生兒免疫預防的臨床路徑

3.2 注射乙型肝炎疫苗和HBIG的劑量 我國目前使用的疫苗為重組酵母乙型肝炎疫苗或重組CHO乙型肝炎疫苗，建議使用劑量分別為10 μg/次或20 μg/次，HBIG一次注射的劑量應為100～200 IU。不過，若分娩時產婦HBV DNA≥107IU/mL，或新生兒受污染嚴重(皮膚黏膜受損、誤吸)時，可增加HBIG用量，采用HBIG一次性注射200 IU，或出生時注射HBIG 100 IU、2周后再注射100 IU。對免疫功能低下或無應答者，可增加疫苗的劑量和接種次數。

3.3 注射乙型肝炎疫苗和HBIG的部位和方法 乙型肝炎疫苗和HBIG的注射應選在不同部位，如左右兩側。理論上疫苗皮下組織更利于抗原刺激機體產生免疫應答，誘導產生抗體或致敏淋巴細胞建立主動免疫應答。然而，皮下注射受限于藥物的劑量(注射少于1 mL的藥物)、劑型(不能用油劑或混懸劑)，同時還應避免對皮膚的刺激。重組乙型肝炎疫苗劑型均為懸液，含氫氧化鋁、氯化鈉等輔劑和硫柳汞防腐劑等，加之新生兒皮膚、肌肉細嫩，血管豐富易出血，皮下脂肪、肌肉較薄，注射時進針的深度難以掌握，因此通常采用肌內注射。鑒于2歲以下的嬰幼兒，尤其是新生兒臀部肌肉一般體積較小，此處注射極易損傷坐骨神經，且疫苗注射于臀部效果較差。而大腿前外側注射部位面積大，肌肉豐富，更利于肌內注射。因此，筆者建議乙型肝炎疫苗和HBIG分別于新生兒左右大腿前外側肌內注射。

4 HBV感染孕婦分娩方式的選擇

既往認為，孕婦經陰道自然分娩時因每次宮縮，可能會“擠壓”胎盤，促使母體內HBV進入胎兒，同時因產婦產道與胎兒的皮膚表面均極易發生破損，從而使得含有HBV的宮內分泌物、血液及羊水等污染到新生兒[12]，進而增加新生兒感染HBV的概率。然而，臨床研究證明，HBV感染孕婦的新生兒經正規預防和及時處理(自然分娩后新生兒應立即流動溫水清洗，使其盡快脫離污染環境，減少感染機會等)，經陰道自然分娩并不會增加HBV母嬰傳播率。與此同時，目前支持剖宮產分娩有益處的證據并不充分，HBV感染不推薦作為剖宮產的指征。因此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產分娩。筆者認為對于HBV感染孕婦，不但要盡可能保證新生兒免于感染HBV，而且還要密切關注妊娠分娩的安全性，故分娩方式應個體化選擇：(1)肝功能正常且無內科并發癥者，建議根據產科情況決定分娩方式；(2)肝功能輕中度異常且無內科并發癥者，經保肝治療肝功能正常且無產科禁忌證者可經陰道試產，但應避免反復嘗試致產程過長，增加孕婦分娩的風險；(3)肝功能持續異常者和肝硬化(代償或失代償)者，應充分評估肝臟功能及Child-Pugh分級，在保證孕婦和胎兒安全的前提下于孕33周后適時剖宮產；(4)盡量避免過期妊娠，減少宮內感染的機會[13]。

5 HBV感染孕婦產后母乳喂養的相關問題

HBV感染孕婦的新生兒是否可以母乳喂養一直飽受爭議，各指南推薦意見也不一致，且表述含糊。大多數人包括醫務工作者都曾認為HBV感染孕婦的新生兒不應母乳喂養，其理由是HBV感染孕婦的乳汁中可能含有HBV，而且哺乳過程中易發生乳頭皸裂、嬰幼兒咬傷乳頭等情況，更可能將HBV傳給嬰幼兒，但卻缺乏臨床證據。然而，研究發現在缺乏免疫預防的情況下，母乳喂養和人工喂養的新生兒HBV感染率相差無幾[14]。更多循證醫學證據表明，新生兒經過免疫預防后，母乳喂養并未增加母嬰傳播風險。因此，我國和APASL 2015版指南均認為孕期未服用NAs的母親的新生兒經正規免疫預防后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。

然而，HBV高病毒載量孕婦妊娠中后期接受NAs抗病毒后能否進行母乳喂養是近年來所面臨的新問題。目前未能統一認識的是NAs通過乳汁使新生兒藥物暴露時間延長是否會造成不可預知的后果。我國和APASL 2015版指南均建議服用NAs的產婦在停藥后可以母乳喂養，而AASLD 2015版指南認為告知產婦嬰兒暴露于低水平抗病毒藥物的未知風險的情況下，服用NAs的產婦分娩后母乳喂養并非禁忌。盡管民眾認同LAM、LdT和TDF用于阻斷母嬰傳播的安全性，但在服用上述藥物的情況下乳汁的安全性卻遭人質疑。最近的臨床數據顯示：LAM和TDF在妊娠和哺乳期用于治療艾滋病患者時，嬰兒的血藥濃度低于妊娠期在宮內時所暴露的藥物濃度(臍血、羊水)[15]。小樣本的研究顯示，接受TDF 300 mg治療的哺乳期產婦母乳中TDF的平均濃度僅為6.8～14.1 ng/mL，而一個3 kg的嬰兒用于HIV的治療劑量需達126 μg/d。因此，母乳中的TDF濃度只有嬰兒口服治療劑量的0.03%[16]。故即使在哺乳期依然使用LAM或TDF抗病毒治療的產婦，母乳喂養并不是禁忌。目前尚無LdT在乳汁、臍血和羊水中濃度的數據。

6 HBV感染孕婦產后是否繼續使用NAs的臨床管理

HBV感染孕婦產后是否繼續使用NAs也是意見不一和廣泛爭議的焦點。目前臨床現實中分娩后停藥的時間點包括分娩后立即，分娩后第1、3、6月等，眾說紛紜。但總的來說停藥應盡可能遵循慢性乙型肝炎的治療原則，避免病毒學和生化學的反彈，防止肝臟炎癥的劇烈活動。Liu等[17]報道241例基線HBsAg+，HBeAg+，HBV DNA>106IU/mL，應用LdT從妊娠24～28周開始抗病毒至產后，其中143例產后12周停藥，另98例產后12周換用ETV繼續抗病毒。發現在妊娠中后期(12～39周，平均20周)已經出現ALT升高者(33.6%，81/241)，產后12周內停藥者有11.9%(17/143)再次出現ALT升高，而繼續抗病毒者產后24周和52周未發生ALT升高。妊娠期ALT正常的160例孕婦，停藥103例，僅7例出現ALT升高，發生率6.8%(7/103)；妊娠期ALT不正常的81例孕婦，停藥40例，有10例出現ALT升高，發生率25%(10/40)。因此，對于大多數母親產后停用NAs的安全性良好，但妊娠期曾出現ALT升高，產后停藥發生ALT升高的風險則較高，需密切監測[17]。Nguyen等[18]對90例妊娠期HBV DNA>107IU/mL的孕婦，于孕32周起，使用LAM或TDF抗病毒，以29例未抗病毒者作對照，觀察產后4周內或12周內停藥對HBV DNA和ALT的影響。結果顯示，早停藥組(產后4周內)、晚停藥組(產后4周后，12周內)和未抗病毒組產后肝炎發作(post-partum flare)發生率差異無統計學意義(P=0.33)。盡管該研究非隨機分組，同時對照組的樣本量小，但仍可提示產后即停藥或延長抗病毒至產后12周，并不影響產后肝炎發作的發生率。

由此，筆者認為，孕婦產后是否繼續使用NAs應采取個體化的評估：(1)評估時間點為分娩后1個月，即繼續服藥至少1個月。因停藥過早產婦肝炎發作率較高，同時在NAs抑制下HBV持續處于低復制狀態，也使新生兒在自主產生保護性抗體前更安全；(2)評估的指標包括定量檢測HBV DNA、HBsAg、HBeAg和肝功能等；(3)確定使用NAs的目標，即開始服用NAs時，達到慢性乙型肝炎治療的標準，這類患者用藥的目的是既治療母親又阻斷傳播，且妊娠期ALT升高者HBeAg血清學轉換率較高[17]，因此分娩后應繼續用藥并按NAs治療普通慢性乙型肝炎進行管理；反之，孕婦在中晚期開始用NAs時未達到用藥標準，也就是孕婦仍處于免疫耐受期，用NAs的目的是降低孕婦體內HBV載量，阻斷母嬰傳播。這類患者分娩1個月后評估，若HBsAg和HBeAg下降不明顯，則停藥；若下降顯著，可考慮延長用藥至分娩后6個月再次進行評估。此外，如分娩后產婦ALT持續異常，此時停用NAs存在風險，應繼續使用，并根據實際情況可加用抗炎藥物。并應注意排除其他原因所致的ALT增高。

綜上所述，徹底阻斷HBV母嬰傳播是可以實現的目標，但仍有許多技術性問題有待解決，需要從事傳染病學、產科學和公共衛生學的專家協作，在大量循證醫學證據的基礎上，盡可能統一認識，制訂出規范、科學、易行的阻斷HBV母嬰傳播的臨床路徑和防控方案。

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毛青：毛青(1964-)博士、教授、主任醫師、博士生導師。第三軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所所長?，F兼任中國研究型醫院學會感染病學分會副主任委員、中華醫學會感染病學分會和醫學病毒學分會常委、中華醫學會感染病學分會艾滋病學組委員、全軍傳染病學專業委員會副主任委員。先后主持了973課題、國家科技重大專項課題、國家科技支撐計劃、國家自然科學基金及軍隊和重慶市重點項目等科研課題。 作者簡介：蔣黎(1974-)，副主任醫師、副教授，博士，第三軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所副教授，全軍傳染病學專業委員會青年委員,重慶市醫學會感染病專業委員會委員，主要從事肝病的診治和感染動物模型方面研究?！?/p>

?家述評·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.001

R512.6+2

A

1671-8348(2017)01-0001-03

2016-08-18

2016-11-16)