解讀2015年WHO肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類(肺)

方三高，許春偉，肖華亮，李晟磊，陳 崗

(1.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所病理科，重慶 400042；2.中國人民解放軍第三○七醫院病理科，北京 100071；3.鄭州大學第一附屬醫院病理科，鄭州 450052；4.上海中山醫院病理科，上海 200032)

解讀2015年WHO肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤分類(肺)

方三高1，許春偉2，肖華亮1，李晟磊3，陳 崗4

(1.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所病理科，重慶 400042；2.中國人民解放軍第三○七醫院病理科，北京 100071；3.鄭州大學第一附屬醫院病理科，鄭州 450052；4.上海中山醫院病理科，上海 200032)

肺腫瘤；WHO；分類

方三高

2015年3月，國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer,IARC)第4版《WHO肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類》[1](簡稱新版)正式出版，與2004年第3版[2](簡稱舊版)相比，新版與時俱進，肺腫瘤分類并非形態學一家獨大，而是博采眾長，除了采納2011年國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)、美國胸科學會(American Thoracic Society,ATS)和歐洲呼吸學會(European Respiratory Society,ERS)肺腺癌國際多學科分類(International Multidisciplinary Classification of Lung adenocarcinoma)[3]，還收錄了該領域其他研究成果[4-5]，在出版層面開啟了WHO精準醫學(precision medicine,PM)[6]及多學科團隊合作(multidisciplinary team,MDT)[7]的新時代，新版將腺癌排在首位，頂層設計(top-down design)，分層管理(stratification management)，體現了組織學類型、分子標志物與臨床特征之間的新關聯，診斷可重復性(reproducibility)與臨床一致性(consistency)更強，更有利于臨床實踐、調查研究及科學試驗。本文通過學習與解讀，重點介紹新增內容。

1 肺腫瘤分類(classification)

基于發病率及重要性，新版在“上皮性腫瘤”項下惡性者以腺癌居首，替代舊版的鱗狀細胞癌；而在“間葉性腫瘤”中良性者以肺錯構瘤開頭排序，詳見表1。新版采用2011年IASLC/ATS/ERS國際多學科分類，該分類根據“推薦等級評估、制訂與評價(grades of recommendation,assessment,development,and evaluation,GRADE)”體系，由內科(腫瘤)醫師、放射醫師、胸外科醫師、病理學家及分子生物學家共同參與，成立核心專家組，相當于MDT，對關鍵問題提出推薦意見，通過證據強度與質量進行分級，使用統一的專業術語及診斷標準，采用全面組織學分型(comprehensive histologic subtyping,CHS)，用半定量分析法評估所有大于或等于5%的組織學亞型，而非舊版所稱的大于或等于10%，按照主要病理類型，將舊版籠統地歸為腺癌混合亞型進一步劃分為5個常見變異型(varians)[1,3]。新版摒棄了國際多學科分類“為主”的列表式風格，而采用WHO慣用的平鋪方式，分節敘述，以最多、最典型成分排頭，直接診斷，如將國際多學科分類的“附壁為主型腺癌(lepidic predominant adenocarcinomas,LPA)”改稱為“附壁型腺癌(lepidic adenocarcinomas)”，但在具體定義及敘述時，仍沿用2011年IASLC/ATS/ERS術語，稱之為變異型(variant)，未及時修正。事實上，作為具有獨立ICD-O編碼的病種或實體(entity)，應稱之為類型(type)。由于國際多學科分類亞型羅列，名稱繁雜，可能對臨床產生不便，有的臨床醫生甚至不乏嘲諷或調侃之辭，認為國際多學科分類是病理醫生在顯微鏡下的“自娛自樂(enjoy himself)”，但詳細的病理類型及其亞型恰好說明腫瘤形態的多樣性及異質性。新版承上啟下，開拓創新，在浸潤性腺癌與侵襲前病變之間設立微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)作為過渡，體現了分層管理。表2列舉了2011年IASLC/ATS/ERS國際多學科分類及新舊版腺癌分類目錄，以便查詢與對照。

2 肺癌淋巴結分站(Stationing)

惡性腫瘤通常經淋巴或血行途徑擴散，淋巴擴散引起受累的同側和對側肺門和(或)縱隔淋巴結腫大，而血源性轉移最常發生在腦、腎上腺、肝、骨及肺，后者又叫肺內肺癌轉移，不要誤認為多發性癌。對肺而言，腫瘤沿胸膜表面轉移是另一種擴散途徑，預后較差，目前惡性胸腔積液被描述成M1a期，其他遠處轉移定義為M1b。此外，肺腺癌日益公認的侵襲模式還包括氣道源性(aerogenous)，即經氣體間隙擴散(spread through air-space,STAS)[8]，有人譯為“沿肺泡間隔轉移”，指腫瘤細胞突破邊界，進入周圍的肺實質間隙，由微乳頭簇(micropapillary clusters)、實性巢(solid nests)和(或)單個細胞(single cells)組成，常見于微乳頭狀腺癌(micropapillary adenocarcinoma)或實體型腺癌，其獨特的浸潤模式，可導致腫瘤復發率增加，預后較差[9]。

淋巴結累及具有重要預后及治療意義，必須用最精準的方法來明確，為此，IASLC提出了多學科淋巴結圖譜，包括淋巴結站點(stations)到分區(zones)用于預后分析的區域，可利用影像學、代謝及介入技術進行解剖程度評估。CT與PET在評估轉移擴散局部范圍中發揮了重要作用[10]。微創內鏡和微創手術如超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)[11]、食管鏡超聲引導下針吸活檢(esophageal endoscopic ultrasound needle aspiration,EUS-NA)及各種縱隔鏡和經頸部縱隔淋巴結廓清術，是縱隔淋巴結N分期的重要手段，但要避免經穿刺針道將正?；蜓仔栽錾つせ烊搿傲馨徒Y”活檢組織，造成誤診。

表1 WHO肺腫瘤分類ab

續表1 WHO肺腫瘤分類ab

續表1 WHO肺腫瘤分類ab

a:形態學代碼來自腫瘤學國際疾病分類(ICD-O)編碼。生物學行為編碼：0代表良性，1代表不確定、交界性或生物學行為未定，2代表原位癌/上皮內瘤變Ⅲ級，3代表惡性。b：鑒于對一些疾病認識的變化，對先前的WHO腫瘤組織學分類進行了一些修訂。*：新增ICD-O編碼，由IARC/WHO委員會批準?！鹤g者所加，為新增病種。

表2 肺腺癌2011年IASLC/ATS/ERS分類與WHO新舊版分類對照

A：Naruke圖譜(正位);B:Naruke圖譜(右側位)；C：Naruke圖譜(左側位)。仿Tusguo Naruke[12]，引自日本肺癌協會。

圖1 Naruke圖譜

淋巴結分站是淋巴結廓清術的解剖基礎。早在1967年，日本醫生Tsuguo Naruke(1934-2006年)就繪制了世界上首張肺癌區域淋巴結圖譜，隨后被日本肺癌協會(the Japan Lung Cancer Society)接受，命名為Naruke圖譜(Naruke map)[12]并大力提倡，至今仍在使用，見圖1。1996年，美國胸科協會(American Thoracic Society,ATS)描述的另一種淋巴結分布圖：ATS圖譜(ATS map)，經Mountain和Dresler兩位醫生[13]與Naruke圖譜進行整合，繪制成“所謂的ATS修正圖譜(so-called Mountain-Dresler modification of the ATS map)”，簡稱MD-ATS圖譜(圖2A、B)，被美國癌癥聯合會(AJCC)和國際抗癌協會(UICC)采納。MD-ATS圖譜與Naruke圖譜最大的差別在于，前者第7組(隆突下淋巴結)對應后者的第7組和10組，導致部分按MD-ATS圖譜分期為ⅢA期，N2，可能按Naruke圖譜分期為Ⅱ期，N1，以至于1998年IASLC啟動的肺癌新分期修訂計劃，在創建國際肺癌數據庫過程中，二者矛盾集中顯現。為消除分歧，受IASLC分期委員會委托，以Rusch和Asamura為首的專家組以預后分析為目的，將區域淋巴結(zones)包括各站點(stations)進行重新整合，制訂了新的國際淋巴結圖譜，最終于2009年完成，即IASLC圖譜(IASLC map/nodal charts)[14](圖3)，新圖譜為每一組淋巴結規定了精確的解剖學定義，被新版采納，見表3。將14站淋巴結分為7大區域，各站淋巴結均有明確的上、下界，避免了各組淋巴結位置的重疊，對容易混淆的第4站和第10站淋巴結，不再以胸膜反折作為分界線，而是分別以奇靜脈下緣(右側)和肺動脈上緣(左側)為界。鎖骨上淋巴結和胸骨切跡淋巴結歸入第1站淋巴結。對第7站隆突下淋巴結，新圖譜擯棄了Naruke的定義，而延續MD-ATS的定義，為2009年第7版AJCC和UICC分期的修訂提供了依據。準確定義各組淋巴結是肺癌N分期和治療的基礎，為方便分組，特別是未經外科切除的病例，相鄰的淋巴結被劃分為“淋巴結區(nodal zones)”，雖不適用于現在的標準命名，但可為評估增大或融合的跨組淋巴結轉移提供便利。盡管Naruke圖譜已成過去，但簡單而實用，MD-ATS圖譜也在北美部分地區繼續使用，而在我國，兩種圖譜均有使用，所謂溫故而知新，轉載于此，以便集中對照與查詢，但所引圖片務必注明出處，以便保護其版權。圖片略有修飾，若有不當之處，敬請原圖作者及各位讀者批評指正。

表3 國際肺癌研究會(IASLC)提議的正常淋巴結分區及每個區域淋巴結分組圖譜中的解剖定義[14]

續表3 國際肺癌研究會(IASLC)提議的正常淋巴結分區及每個區域淋巴結分組圖譜中的解剖定義[14]

a:淋巴結亞組分類(subcategories of station)可供選擇。臨床上一般稱為淋巴結“分組,grouping”為了避免與下文的TNM分組混淆，此處仍然應用原文詞匯“站,stations”。

表4 肺癌TNM分類

續表4 肺癌TNM分類

a：任何大小不常見的淺表腫瘤，只要局限于支氣管壁，即使累積主支氣管，也定義為T1a；b:單發腺癌，小于或等于3.0 cm，附壁性生長為主，且浸潤性成分在任何點都小于或等于0.5 cm；c：T2期腫瘤，如果小于或等于4.0 cm或大小不能確定，歸入T1a；如果大于4.0 cm，小于或等于5.0 cm，則為T2b。d：大部分肺癌患者的胸腔積液或心包積液是由腫瘤所引起的，但如果多次細胞學檢查未能找到癌細胞，積液又是非血性和非滲出的，臨床判斷該積液與腫瘤無關，這種類型的胸腔積液不影響分期，患者應歸類為M0；e：包括累及單個遠處淋巴結(非區域淋巴結)。

表5 肺癌TNM分期組別(續表4)

續表5 肺癌TNM分期組別(續表4)

A:前面(腹前面)；B：后面(背側面)。引自Mountain和Dresler，由美國胸科協會(ATS)推薦[13]。

圖2 MD-ATS圖譜

3 TNM分期(TNM Staging)

TNM分期是惡性腫瘤患者首要的預后因素。目前肺癌TNM分期為第7版[15]，涉及包括中國在內20個國家45個數據庫中的81 015例肺癌患者，其資料由IASLC完成數據回顧、驗證及統計學分析，向UICC和AJCC提出修改意見并被采納，由WHO新版收錄。TNM分期獨立地基于疾病解剖學程度，而非其他諸如臨床癥狀或腫瘤分子生物學特征，成為全球肺癌治療的金標準。盡管如此，本著開放而發展的理念，UICC計劃將于2017年1月推出第8版肺癌TNM分期[16-18]，分期建議已于2016年JTO第1期刊出(表4、5)[19]。第8版收集了1999-2010年國際上16個國家，35個數據庫中94 708例初選肺癌患者，77 156例最終納入研究，其中約2/3為腺癌患者，體現了近年來肺癌流行病學變化趨勢。亞洲地區(日本、韓國、中國)貢獻最大，占全部數據的79%。第8版進一步精準化，將1 cm，而不是第7版的2 cm作為T分期分界值(cut-off value)[16]，以此強調腫瘤大小與T分期的關系，腫瘤直徑越大，T分期越高，患者預后越差(表6)。建議將T1分為T1a(≤2 cm)和T1b(>2～≤3 cm)；將T2分為T2a(>3～≤5 cm)和T2b(>5～≤7 cm)；將大于7 cm者定義為T3。建議將原發腫瘤所在肺葉內發現結節定義為T3，而同側非原發肺葉內出現結節定義為T4，緣于研究發現原發腫瘤所在肺葉內出現衛星結節預后與其他T3相同，非原發腫瘤所在肺葉內出現轉移灶預后與其他T4相同，好于M1?？梢灶A見，第8版肺癌TNM分類中原位鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma in situ,SQCCIS)將被納入，與原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)一樣，歸于Tis并分別標示。MIA將被歸為T1mi，此處mi與另一個被編碼為后綴的(mi)不同，后者使用圓括號，指的是直徑小于或等于0.2 mm的淋巴結微轉移(micrometastasis)[20]，微轉移與最大徑大于2.0 mm的淋巴結宏轉移(macrometastasis,ma)或肉眼可見轉移相對應，而(mi)特指孤立性腫瘤細胞(isolated tumour cells,ITCs)，又稱為細胞簇(cellular clusters)，為形態學技術(HE和免疫組織化學)或非形態學技術(流式細胞儀和DNA分析)證實存在于淋巴結或骨髓中最大徑小于或等于0.2 mm的微轉移，在腫瘤發生遠處轉移以前，這些成功離開原發灶又躲過前哨淋巴結免疫識別的腫瘤細胞，出現于骨髓中被稱作播散腫瘤細胞(disseminated tumor cells,DTCs)，在血液中的則被稱為循環腫瘤細胞(circulating tumour cells,CTCs)[21]，二者可相互流通，為了防止被腫瘤相關巨噬細胞(tumour associated macrophages,TAMs)或脾竇/淋巴竇的濾泡樹突狀細胞(follicular dendritic cells,FDCs)清除，腫瘤細胞自始至終均非單打獨斗，而是抱團形成球形或餅狀，在湍急或緩慢的血液中集結流竄，呈現“集團性侵襲(collective invasions,CVs)”[22-23]，形成“堰塞湖(barrier lake)”，產生潰壩(dam burst)效應，或留或走，若機體抗瘤能力不足或治療不及時，最終形成宏轉移。DTCs與CTCs是否為同一克隆目前尚不清楚，需進一步研究，但有的通過“達爾文選擇(Darwinian selection)”融入新環境，形成小生境(niche)，形態發生改變，癌細胞呈現多形性及異質性，不僅原發灶與轉移灶存在顯著組織學差異，而且可去分化(dedifferenciation)或轉分化(trans-differenciation)，更具侵襲性。所謂“狡兔三窟”，其動態變化，不僅成為腫瘤復發及轉移的源泉，而且也是癌癥作為全身性疾病的佐證。新版規定僅包含ITCs的淋巴結不計入總的陽性淋巴結數，不改變N分期，盡管沒有資格成為N1、N2、N3或M1b，但ITCs具有固有的識別符號，表7分別列舉了各自獨特的編碼及定義。DTCs與CTCs被定義為cM0(i+)，仍然歸類為M0，但影像學發現遠處轉移或組織學證實轉移灶大于0.2 mm，則歸入M1。請注意：新版僅將直徑小于或等于0.2 mm的轉移灶定義為微轉移，并沒有提及0.2～2.0 mm轉移瘤的問題，也就是說沒有明確界定或更改ITC和微轉移的診斷分界值，提示任何有志之士，不妨做進一步相關研究。M分期中，第8版細分為M1a(胸腔內)、M1b(胸腔外單發轉移)及M1c(單或多個器官多處轉移)，其中M1b與寡轉移(oligometastasis)[24]的概念相呼應。寡轉移性病(oligometastatic disease)對應于系統性病(systemic disease)[25]。寡轉移指的是患者發生有限的部位和數量的轉移[24-31]，最常發生于肺、腦、腎上腺、肝及骨。一般認為轉移灶小于或等于5個[24-27,29-31]，一說小于或等于3個[28]。也有根據腫瘤位置、體積、進展速度、組織學特征和遺傳學特點綜合評估，還有研究者基于轉移的時間和進展對患者進行分類，把診斷最初即存在的轉移稱為從頭寡轉移(de novo oligometastases)[26]，而系統治療后仍存在的殘留轉移灶，稱為誘導寡轉移/寡復發(induced oligometastases/oligo-recurrence)[26]。寡轉移預后較廣泛轉移者好，行轉移灶手術切除或立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)，約1/4患者在清除所有轉移灶后獲益，有的能長期生存[26-27,30-31]。

A:前面(腹前面)；B：A-P區(主-肺動脈區)；C：左側面。引自Mountain和Dresler，由美國胸科協會(ATS)推薦[13]。

圖3 IASLC圖譜表6 第7版與第8版T分期對照[16,19]

表7 淋巴結孤立性細胞團編碼代表意義(isolated tumour cells,ITCs)[32]

相同編碼同樣適用于遠處轉移，屆時，PN將被替換成M，即M0(i+)。

4 肺癌組織學分級(histological grade)

新版采用形態結構、細胞核二選一，或將它們組合起來的方法將肺腺癌分級。附壁型腺癌為高分化，腺泡狀腺癌與乳頭狀腺癌為中分化，而微乳頭狀腺癌及實體性腺癌則屬于低分化。研究表明，腺泡型腺癌的篩狀模式(cribriform pattern)被認為類似實體型腺癌，預后不佳[33]。

5 活檢小標本及細胞學(small biopsy/cytology)的診斷分步(step by step)

新版首次為小活檢及細胞學標本制訂診斷標準，在第21頁精心制作了診斷流程圖(algorithm)并分步介紹。自2011年IASLC/ATS/ERS分類問世之初，國內周曉軍等[34]、鐘文昭等[35]早有解讀或翻譯，在此不贅述。事實上病理診斷是個連續過程，基于傳統HE并借助于免疫組織化學及黏蛋白等特殊染色，流程可簡可繁，根據具體情況進一步優化，為此，新版引用并總結了許多諸如“最佳臨床實踐的病理學考慮因素”之類的標準或經驗之談，如選用胞核和胞質分別陽性的“雞尾酒(cocktails)”抗體，將TTF-1/CK5/6、p40/naspin-A或p63/CK7等搭配，可減少用于鑒別診斷的抗體。新版推薦能HE診斷的就不必使用免疫組織化學，若鏡下腺樣或鱗狀分化清晰可見，則此腫瘤分別診斷為腺癌或鱗狀細胞癌；若存在一定程度的不確定性，應描述為低分化非小細胞癌，傾向腺癌或鱗狀細胞癌，并做注釋，此診斷僅憑光鏡做出；如果常規病理和免疫組織化學對腺癌和鱗狀細胞癌的診斷都不支持，可以酌情使用“非小細胞肺癌，非特殊類型(non small cell lung carcinoma,not otherwise specified,NSCLC-NOS)”這一術語，但不可濫用，估計所占比例不足活檢小標本的5%，更不得使用非鱗狀細胞癌(nonSQC)的病理診斷。由于多達1/3的腺癌可以表達p63，如果腺癌TTF-1陽性，即使同時表達任一鱗狀細胞癌標記(如p63)，該腫瘤仍然要歸類為“NSCLC，傾向于腺癌”，實際上那些表達p63和TTF-1形態學缺乏鱗狀細胞癌特征的腫瘤可能都是腺癌，但如果p63和TTF-1表達于不同的腫瘤細胞且各自比例均大于10%，則支持腺鱗癌的診斷。

表8 新IASLC/ATS/ERS活檢小標本/細胞學分類診斷術語與2015年WHO分類對照[38]

a：一種疑似LCNEC的非小細胞癌，但常規染色不能證實存在神經內分泌分化；b：出現腺癌、鱗狀細胞癌兩種成分，可代表腺鱗癌；c：可代表腺鱗癌。

表8列舉了新版與2011年IASLC/ATS/ERS活檢小標本/細胞學分類診斷術語的異同點。取材不易，務必珍惜，但活檢小標本/細胞學畢竟局限，只是冰山一角，病理要有所為，有所不為，如AIS/MIA及大細胞癌的診斷必須基于完全切除的手術標本而非穿刺活檢小標本，不可缺位，更不可錯位或越位。細胞學檢查，也稱液體活檢[36]，有條件的可制成細胞蠟塊并輔以免疫組織化學或DNA檢查，提高癌細胞檢出率[37]。

我國幅員遼闊，各地醫療水平不均，有的縣級醫院尚未開展免疫組織化學等輔助檢測手段，應用新分類可能會遇到一些困難，所幸新版專門提及醫療資源不足環境中的分類，認為肺腺癌的診斷及亞型分類可僅憑光鏡評估而做出，對于實體性腺癌，應仔細尋找線索，如在兩個高倍視野的任意一個中至少有5個腫瘤細胞中出現細胞內黏液，也可以確診。若NSCLC顯示神經內分泌的形態學特征，可先行診斷為“大細胞癌，具有神經內分泌形態特點，可能為大細胞神經內分泌癌，需要做免疫組織化學進一步證實”。病理應有所擔當，而非顧左右而言他或模棱兩可，以便臨床及時治療。

6 肺癌分子假說(molecular hypothesis of lung cancer)

胚胎在原始肺芽形成后，形態上重復分叉，最終形成中央氣道(支氣管)和終末呼吸單位(terminal respiratory unit,TRU)。TRU由終末細支氣管、肺泡管、肺泡組成，包含Clara細胞和Ⅱ型肺上皮細胞，二者及其發生的腫瘤均可表達TTF-1[39]，而中央氣道存在基底細胞和黏液細胞，二者發生的腫瘤不表達TTF-1。正是基于表達譜的分層聚類分析將肺腺癌分為TRU相關和非TRU型腺癌，這就是肺癌發病“兩室模型(two-compartment model)”分子假說(圖4)[40-41]。解剖學上，肺上皮細胞位于與其特定功能相關的兩個隔室，中央氣道系統主要用于空氣傳導，而外周終末呼吸單位進行氣體交換。每一隔室均已確定存在不同的干細胞小生境。不同的隔室相應觸發不同類型的肺癌。吸煙可引起中央氣道及外周氣道致癌，盡管對前者的影響更大。與此相反，非吸煙患者的肺癌似乎由特異性針對外周終末呼吸單位的不明原因所導致，EGFR激活非吸煙患者有關，而KRAS活化在吸煙者中更加頻繁。同樣存在其他引發突變的因素，該模型僅揭示了主要的途徑，其他未知的小通路也可能存在。圖5為常見肺癌組織學亞型的腫瘤細胞起源示意圖，引自最近一期《新英格蘭醫學雜志》[42]。

7 分子分型(molecular classification)

近年來，肺腺癌的分子分型已經初露頭角，如關鍵原癌“驅動基因”事件，包括KRAS和EGFR的互相排斥性激活突變。肺癌的分子靶向治療要求更精確的組織學分類，如腺癌對多靶點抗葉酸藥物培美曲賽(pemetrexed)和抗血管內皮生成藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)治療有效，而鱗狀細胞癌對培美曲賽治療效果不如腺癌，用貝伐珠單抗治療可引起威脅生命的大出血。雖然納武單抗(nivolumab)作為PD-1抑制劑僅在晚期鱗狀細胞癌中獲批，但其療效尚待進一步驗證。盡管如此，第8版TNM分類并沒有像一些藥商期待的那樣，進行所謂的驅動基因分類(driver gene classification)，因為大部分癌癥至少包含一種似是而非、對治療具有指導意義的基因改變，緣于“實際意義的癌基因就像長有長尾，真身難見(a long tail of actionable cancer gene)[43]”，療效令人難以捉摸，表明傳統臨床試驗設計方法很可能沒有可行性，分子分型尚需時日(there is still a long way to go)。但2016年第4版《WHO中樞神經系統腫瘤分類修訂版》[44]的發行，預示著腫瘤分子分型已經提上議事日程，估計WHO不會再等大約10年，而很可能在不久的將來，新版同樣新增分子分型內容，出版4+，即修訂版。

圖4 肺癌發病“兩室模型(two-compartment model)”分子假說示意圖

圖5 常見肺癌組織學亞型的腫瘤細胞起源示意圖

表9列舉了肺癌的主要基因變化，從中可以看出：女性，無吸煙患者及伴黏液產生的實體型腺癌，常伴ALK融合基因突變[45]。對附壁型腺癌、乳頭型腺癌及微乳頭型腺癌，若TTF1陽性，可能存在EGFR基因突變[42]；在TTF1陰性的浸潤型黏液腺癌和膠樣腺癌中，可能存在KRAS基因突變；ALK、EGFR及KRAS均無突變者，又稱為三陰性病例(triple negative cases)，可出現RET[46]、ROS1突變[47-48]，后者主要發生在非吸煙人群，無人種差異，發病年齡較輕，患者以腺癌為主，晚期克唑替尼治療有效且較安全。

表9 肺癌的主要基因變化

新版著重介紹了肺腺癌EGFR突變的特點及肺癌ALK融合基因的特性。EGFR突變發生在酪氨酸激酶受體激酶結構域，導致組成性激活下游信號沒有配體。女性和不吸煙者首當其沖，但與之相關的生物學基礎尚不明了。盡管文獻中報道了許多其他突變，如密碼子G719及外顯子20框內插入突變，但最常見的突變為密碼子858(L858R)的點突變和外顯子19框內缺失，約占所有病例的90%以上。其中EGFR突變與肺腺癌具有高度特異性。EGFR突變在附壁樣和乳頭狀生長方式的腺癌中頻繁檢測到，并與TTF-1陽性有關。其他主要肺癌驅動基因如KRAS、ALK、ROS1、BRAF、RET和ERBB2遺傳改變，與EGFR突變相互排斥，大概與它們共聚于同一細胞內信號通路，通路中單一損傷足以驅動腫瘤形成有關。罕見的家族胚系突變，尤其是EGFR的T790M突變，形成肺腺癌的風險較高，可為多灶性。EGFR突變的肺腺癌顯示種族差異，患者中高加索人(白人)約占10%～15%，亞洲人約占30%～40%。EGFR突變除了預測表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的治療反應，還是重要的預后因子。EGFR外顯子20框內插入突變和罕見的T790M突變，與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑原發性抵抗有關，而T790M附加突變是繼發性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑最常見的原因。

肺癌ALK融合基因特性。ALK與ALK-1不同，雖然ALK-1融合多見于在間變性大細胞淋巴瘤和炎性肌纖維母細胞腫瘤，但特異性EML4-ALK融合幾乎只發現于肺癌。肺癌的ALK重排強烈提示與腺癌組織學類型有關，特別是出現砂粒體的腺泡和(或)實性腺癌及富于印戒細胞的腸型腺癌。EML4-ALK融合占肺腺癌ALK重排的90%以上，其他較少見的ALK融合成員包括KIF5B、LKC1、TFG，與EGFR突變不同，ALK重排在非吸煙患者中頻繁，與女性相關性不大。ALK陽性肺癌患者中位數年齡比ALK陰性患者年輕約10歲。ALK基因異常相關性腫瘤統稱為ALKoma[49]。ALK陽性的肺腺癌構成非小細胞肺癌的4%～5%，種族差異尚未見報道。與EGFR突變不同的是，ALK重排可預測ALK抑制劑治療反應，但并不是一個預后因素。ALK檢測需要注意免疫組織化學判讀對陽性細胞沒有量的要求，任何百分比的腫瘤細胞呈強的顆粒狀胞質染色，即可視為陽性，用一個加號(+)表示即可，而并非乳腺癌HER-2檢測那樣，需要判定1個加號(+)，2個加號(++)或3個加號(+++)，也無需使用程度副詞強或弱，但需除外巨噬細胞及淋巴細胞、神經和神經節細胞、黏膜上皮或殘存的正常肺泡上皮及壞死組織背景著色。若僅出現數量較少、胞質弱的表達，可判斷為可疑陽性，用(+/-)表示，就像乳腺HER-2兩個加號(++)一樣，應采用FISH法，進一步甄別。

8 分享與分工(share and division of work)

臨床醫生力求活檢出血少，創傷小，恨不得取一個細胞就確診，但病理基于“經驗法則(rule of thumb)”講究證據，既要滿足形態學診斷，又要進行分子分型，還可能為標本庫留存樣本，僧多粥少，為此形成矛盾，但學科間統籌管理、資源共享的前提是必須優先保證病理診斷，組織庫留取不可影響pTNM分期，而且操作必須標準化，如正常組織(normal,N)需距腫瘤組織(tumour,T)5 cm以外、癌旁組織(around the tumour,A)被定義為距腫瘤組織1 cm以內。

如同骨腫瘤的診斷一樣，肺癌也需要臨床、影像與病理三者結合，對于MIA這樣的特殊病例，任何一家均不能獨善其身，需臨床病理討論(clinical pathological conference,CPC)或MDT[7]，臨床醫生提供患者的第一手信息，借助于肺癌的癥狀與體征(表10)，結合影像學所見，綜合判斷。病理就像樹葉，而影像學如同森林，其最大的優勢是可以觀察腫瘤全貌(panorama)，宏觀上詮釋全部圖像，分辨出實性成分和磨玻璃樣成分各自所占比例，目前認為實性成分與侵襲性生長方式相對應，而這一點恰恰彌補了病理取樣不足的缺陷。影像學上將單個，球形，直徑小于或等于3.0 cm，無肺不張及肺門異常的肺內占位性病變稱為孤立性肺結節(solitary pulmonary nodule,SPN)，其中小于或等于2.0 cm的稱為小結節，小于或等于1.0 cm者稱為微結節，而大于3.0 cm的稱為腫塊(mass)。同時注意胸膜反應(pleural reaction)或(和)胸膜凹陷征(pleural indentation)。通常浸潤性腺癌和鱗狀細胞癌(SQC)在X線片上表現為外周肺孤立性結節或腫塊?？斩闯Ｒ娪赟QC，但幾乎不出現在小細胞癌。肺門體積大的癌性腫塊可以是任何細胞類型，最常見的是SQC或小細胞癌，最不可能為浸潤性腺癌。肺炎樣的實變陰影可見于浸潤性黏液腺癌和SQC伴阻塞性肺炎。肺外周較大的腫塊最常見的浸潤性腺癌，其次是SQC和大細胞癌。鈣化在中央型支氣管典型類癌中較常見。CT上AAH表現為小于或等于0.5 cm、密度很淡的純磨玻璃影(pure ground glass opacity,pGGO)，可單發或多發；非黏液型AIS多表現為pGGN，也可呈混合型毛玻璃影(mixed ground glassopacity,mGGO)；黏液型AIS，多表現為實性結節(solid nodule)；而侵襲性腺癌通常為實性結節，也可以是部分實性(part-solid nodule)。非黏液性MIA，通常表現為以毛玻璃樣成分為主伴部分實性的結節，直徑小于或等于0.5 cm。

低劑量螺旋CT(low-dose helical computed tomography,LDCT)能發現直徑小于1.0 cm的早期肺癌。近年一種由病理醫生參與CT引導下的穿刺活檢術“快速現場評估(rapid on-site evaluation,ROSE)”用于臨床[50-55]，ROSE一般是由一名細胞學病理醫生操作，經濟而實用，穿刺組織一經獲得，先在載玻片上輕輕滾動或沾一沾，制成細胞印片或涂片，風干后放入75%乙醇中固定，做快速HE或Diff-Quick染色，然后在床旁顯微鏡下觀察，以確定穿刺部位是否準確，先做初步分流(bypass)：是癌還是非癌？若是癌，初步判斷是小細胞癌還是非小細胞癌，如果是后者，傾向鱗狀細胞癌，還是腺癌？并評估活檢組織是否足夠用于病理診斷及精準治療。ROSE技術像一朵盛開的玫瑰花(rose)，全程不超過5 min，既可初步診斷，又可做適當的組織分流，為下一步石蠟切片制作、免疫組織化學檢查及基因檢測等做必要的準備。

表10 肺癌癥狀與體征[1]

續表10 肺癌癥狀與體征[1]

9 新版結構與內容變化

新版將不成熟性畸胎瘤ICD-O編碼改為1，而非心臟及卵巢同名腫瘤那樣，編碼為3。同時肺內胸腺瘤已為惡性，ICD-O編碼由8580/1改為8580/3。刪除了遺傳腫瘤綜合征。一些顯著改變，新版主編之一的Travis等[56]專門做了論述，此不一一討論，具體變化詳見新增病種。

10 新增病種中部分病種不僅改換名稱，而且增加了新的內容，具體分述如下

10.2 微乳頭狀腺癌 此種變異型的腫瘤細胞成分以乳頭簇(papillary tufts)生長為主，缺乏纖維血管軸心，形如花蕾(florets)，與肺泡壁相連或分離，腫瘤細胞小而立方形，具有不同程度的核非典型，常由于乳頭折斷或游離，形成類似甲狀腺乳頭狀癌或卵巢漿液性癌那樣的沙粒體，較為特別。有時肺泡間隙可見環狀(ring-like)腺樣結構，“漂浮”在肺泡間隙內，血管及間質浸潤常見。與乳頭狀腺癌不同之處在于后者腺樣腫瘤細胞沿中央纖維血管束生長，無需間質浸潤便可診斷。部分表現為腺泡型或貼壁型腺癌，而肺泡腔內有微乳頭存在，應被診斷為微乳頭型。微乳頭狀腺癌預后差，即使早期診斷仍然預后不良，可能與其獨特“由內而外”的生長方式(“inside-out growth”pattern)，使腫瘤細胞反向生長，破壞血管基膜和間質金屬蛋白酶，導致腫瘤細胞簇向四周擴散，發生脈管轉移有關。

10.3 浸潤性黏液腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma,IMA) 舊版稱黏液性細支氣管肺泡癌。大體呈膠樣，邊界不清，質軟。鏡下杯狀或柱狀腫瘤細胞以形成豐富的細胞外黏液為特征，核定向排列于細胞基底部，核的非典型通常不明顯，甚至缺乏，腫瘤周圍的肺泡間隙常充滿黏液，有的表現為彌漫擴散的結節或肺炎樣實性小葉。缺乏中央促結締組織增生、碳末沉著或胸膜凹陷(pleural puckering)。IMA具有獨特的細胞學特征：細胞外黏液背景中形成所謂的“朦朧的蜂窩(drunken honeycomb)”伴核間距不均。除了實體性腺癌外，附壁型(最多)、腺泡性、乳頭狀、微乳頭狀均可見。與MIA及AIS的鑒別診斷見表3。IMA的ICD-O編碼除了8253/3外，尚有另一個ICD-O編碼8254/3，代表浸潤性黏液/非黏液混合性腺癌，診斷標準是兩種成分都超過10%。腫瘤細胞表達CK7、CK20，常不表達TTF-1、Napsin A。如果腫瘤中混有附壁性、腺泡性、乳頭狀和微乳頭狀癌等非黏液腺癌成分，非黏液腺癌成分大于或等于10%時，則診斷為混合性浸潤性黏液型和非黏液型腺癌，并需注明非黏液腺癌成分的組織類型。盡管非黏液浸潤性腺癌可產生黏液，但缺少富有黏液的杯狀細胞和柱狀細胞。還要注意來自胰腺、卵巢、結腸等與轉移性黏液腺癌鑒別。表11列舉了幾種易混淆疾病的鑒別診斷。需借助于臨床及影像學查找原發灶，胰腺黏液腺癌更易表達CK20及MUC2。轉移性結直腸癌常表達CDX2與CK20，而不表達CK7。IMA與KRAS突變密切相關，而非黏液性腺癌更可出現EGFR突變，偶見KRAS突變。浸潤性黏液腺癌需要與伴有黏液產生的，形態學缺乏杯狀或柱狀細胞的腺癌相鑒別，當光鏡下或黏液染色證實黏液產生但比例又達不到上述診斷標準時，仍然按照新分類中浸潤性腺癌的標準進行分類，同時注明有黏液產生，可以描述為“伴黏液產生”或者“伴黏液樣特征”，如實體型腺癌伴黏液產生。

10.4 膠樣腺癌(colloid adenocarcinoma) 膠樣腺癌是一種豐富的黏液池取代氣道間隙的腺癌。曾稱為交界惡性黏液性囊性腫瘤及黏液性囊腺癌。鏡下大量的細胞外黏液形成黏液池，使肺泡腔擴大，肺泡壁破壞，呈明顯浸潤性生長突入肺泡間隙，沉積的黏液致肺實質擴大并分割，產生富含基質的黏液池，而灶性或高柱狀伴杯狀細胞特征的腫瘤成分呈附壁樣生長，腫瘤腺體可漂浮在黏液性物質當中，典型者黏液性腫瘤細胞不完全沿肺泡，且分化極好，上皮呈假復層排列，核輕度非典型，核分裂較少，壞死罕見，小標本或術中冰凍時給診斷帶來挑戰。與浸潤性黏液腺癌不同之處在于前者的黏液池替代其下的肺泡結構，散在黏液性腫瘤細胞簇填充氣體間隙。腫瘤細胞除了表達MUC-2、CDX2及CK20，可局灶或弱表達TTF-1、CK7和Napsin A，結合臨床病史有助于與轉移性黏液腺癌區別。

10.5 腸型腺癌(enteric adenocarcinoma) 由具有結直腸腺癌某些形態學和免疫表型特點的成分所組成，且腸分化成分占腫瘤的50%以上，幾乎全部位于外周肺。腫瘤組織均可顯示腺泡和(或)篩狀及乳頭管狀(腺樣)結構，嗜酸性細胞呈高柱狀或立方狀，具有刷狀緣，假復層核呈空泡狀，中央可見地圖樣或點狀壞死，偶見中央瘢痕及胸膜凹陷。至少可表達一種結直腸癌的標記物如CDX2、CK20或MUC2，半數病例可表達肺腺癌標記物CK7和TTF-1，結合臨床病史，以資與轉移性結直腸癌鑒別。轉移癌邊界清楚，無纖維化特征，脈管內瘤栓多見。對于形態學與結直腸腺癌相似，但免疫組織化學不表達腸型分化標記的原發性肺腺癌，新分類推薦使用“肺腺癌伴腸形態學特征”，而非“肺腺癌伴腸型分化”。新版刪除了印戒細胞癌及透明細胞癌，認為二者為細胞學特征而非組織學亞型，即可發生于肺腺癌實體成分內，也可見于其他類型如腺泡、乳頭及微乳頭腺癌，不應當納入“為主”亞型或按百分比綜合歸為組織學亞型，盡管很小，也應在診斷后按其細胞學特征提及，如腺泡型腺癌伴印戒細胞特征(with signet ring features)或伴透明細胞特征(with clear cell features)。從表8可以看出，約35%～45%的亞洲人呈現KRAS基因突變，多見于腸性腺癌及其變異型，最近《Nature》專門撰文闡述了由其驅動的肺癌基因突變及化學模式[58]。

10.6 微浸潤性腺癌(MIA) 被定義為孤立性，以附壁樣生長方式為主且浸潤灶小于或等于0.5 cm的小腺癌(≤3.0 cm)，通常為非黏液性，黏液性罕見。新版引用了主編Travis等[3]的MIA診斷標準：以附壁型生長方式為主直徑小于或等于3.0 cm的孤立性腺癌，任何一個病灶浸潤成分最大徑小于或等于0.5 cm。浸潤性成分的測量不光為附壁型，還要任何一種組織學亞型如腺泡、乳頭、微乳頭、實體性、胎兒型或浸潤性黏液腺癌；腫瘤細胞浸潤間質肌纖維母細胞，尚需除外腫瘤浸潤淋巴管、血管、氣體間隙或胸膜，無氣道擴散及腫瘤壞死。MIA常見細胞學類型為非黏液性(起源于Ⅱ型肺泡上皮或Clara細胞，ICD-O編碼為8250/2，為交界性)，罕見黏液性(癌細胞高柱狀，細胞核位于基底部，胞質富含黏液，有時可類似杯狀細胞。其ICD-O編碼為8257/3，屬于惡性)。浸潤性結構是指腺泡型、乳頭型、實體型和微乳頭型腺癌成分，如存在血管淋巴浸潤性黏液腺癌與非黏液性原位腺癌(AIS)/MIA/LPA的鑒別診斷，所給數據為報告呈陽性的部分病例，引自Travis等[2]的文獻。

表11 浸潤性黏液腺癌與非黏液性原位腺癌(AIS)/MIA/LPA的鑒別診斷[3]

管、胸膜、肺泡內腫瘤細胞，壞死和氣道播散等，則不能診斷MIA，而應診斷為附壁型腺癌。新分類建議出現多個浸潤灶，以其中最大者直徑為診斷標準。影像學上，MIA表現不一，非黏液性通常表現為以GGN成分為主的部分實性結節，實性成分位于病變中央，小于或等于0.5 cm。黏液性MIA罕見，表現為實性或部分實性結節[58]。當MIA出現淋巴管/血管或胸膜侵犯，腫瘤出現壞死，浸潤成分最大徑大于5.0 mm或出現STAS，應診斷為附壁型腺癌。

10.7 原位腺癌(AIS) AIS被定義為純粹附壁型直徑小于或等于3 cm的局限性腺癌，腫瘤細胞沿固有的肺泡結構生長，無間質、血管及胸膜侵犯，缺乏腺泡、乳頭、實體型及微乳頭生長方式及肺泡內腫瘤細胞(intra-alveolar tumour cells)。AIS大多數為黏液性，非黏液性罕見。舊版稱為細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)，新版摒棄，原因是舊稱BAC包括部分AIS、MIA、LAC和IMA，這些從侵襲前病變、低度到高度惡性腫瘤都歸為BAC，顯得混亂。事實上大多數腺癌同一腫瘤的不同區域可觀察到AAH-AIS-MIA到浸潤性腺癌的譜系性病變，其中相當一部分具有附壁性生長方式(lepidic patten)，而惡性程度迥然不同。AIS需要與另一個侵襲前病變AAH相鑒別，AAH常小于或等于0.5 cm，局部中央腺泡性肺泡壁增厚，立方狀肺泡上皮數量增加，相鄰細胞間有裂隙，呈不連續排列，而AIS的瘤細胞在肺泡壁上呈連續排列，AIS通常體積更大(>0.5 cm)，腫瘤細胞更豐富、擁擠且異型性更大，腫瘤性肺泡形態與周圍正常肺泡轉換更加突然，而在AAH二者可見漸進改變的過程。盡管AIS屬于侵襲前病變，但早年認為BAC沿肺泡壁生長蔓延，尤其多灶性者面積之廣，超出任何一個其他部位的高級別上皮內瘤變，對換氣功能危害極大，預后不佳，但自從更名為AIS，許多文獻都認為經手術切除被證實有100%無病生存(DFS)和無復發生存(RFS)，這種差異顯然有待循證醫學或大宗病例進一步驗證。AIS通常小于2.0 cm，但偶爾還是可達3.0 cm。2015版還提出對于大于3.0 cm的腫瘤，如形態完全符合原位腺癌的診斷標準，可做出“附壁生長為主的腺癌，傾向(或疑為)原位腺癌”的診斷。為了與MIA相區分，如果結果顯示浸潤灶大于5.0 mm，應該診斷為“貼壁為主型腺癌”。如果大于3.0 cm的腫瘤經完整組織學采樣并無浸潤成分或浸潤成分小于或等于0.5 cm，應歸為“貼壁型腺癌，可疑AIS或MIA”。AIS/MIA的診斷必須基于完全切除的手術標本，而小活檢標本不可診斷。影像學上，AAH通常為小于或等于0.5 cm的GGN，而AIS在HRCT上比AAH的密度稍高，有時病變表現為部分實性結節，偶為實性結節。在診斷“AIS”時最好附上2004年WHO分類中“原來的BAC”做輔助說明或過渡。但當“AIS”的肺泡結構消失和(或)出現肌纖維母細胞性基質，就應診斷為腺泡型腺癌。AIS的ICD-O編碼為8140/2，根據定義不會出現CTCs/DTCs。新版摘掉了其作為癌的帽子，在我國，意味著一些不能享受癌癥患者的待遇，如納入大病醫療報銷等，故診斷務必慎重，而是否進一步放化療，也是研究的課題。

10.8 肺神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumours,NET) 新版單設“肺神經內分泌腫瘤”一章，集中了形態有異而共同表達神經內分泌標志物的一組腫瘤。其實早在1981年WHO第2版分類就曾將類癌、小細胞肺癌(SCLC)和大細胞神經內分泌癌(LCNEC)單獨分組。新版并非單純復古，而是更有條理，從侵襲前病變到癌，從低級別到高級別，從單純神經內分泌癌到復合性癌，不一而足。新版分類再次說明認識的反復性和無限性，追求真理的過程，就是一個從實踐到認識，從認識到實踐波浪式前進或螺旋式上升的過程。與胃腸道和胰腺神經內分泌腫瘤的統一分類不同的是，盡管這些腫瘤歸為一類，但重復性差，其臨床特點、流行病學、病理特征和基因學上均有差異[59]，但可借用其分級，如，NET,G2。神經內分泌腫瘤的診斷標準如下[2]。典型類癌：具有類癌的形態特點，直徑大于或等于0.5 cm，有絲分裂小于2/2 mm2，缺乏壞死。不典型類癌：具有類癌的形態特點，核分裂2～10/2 mm2，或出現壞死(常強調)或二者均出現。大細胞神經內分泌癌：(1)具有神經內分泌腫瘤的形態特征(器官樣、巢狀、柵欄樣、呈現菊形團或呈小梁狀排列)；(2)核分裂比率高，常大于10/2 mm2(中位數達70/2 mm2)；(3)壞死(常較大區域出現)；(4)具有非小細胞癌的細胞學特點，如細胞增大，核質比降低，核空泡狀，染色質粗細不等和(或)常伴核仁。有時染色質纖細并缺乏核仁，但由于體積碩大、胞質豐富而貌似非小細胞癌；(5)免疫組織化學染色1個或多個神經內分泌標記物[而非神經元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)呈陽性]和(或)經電鏡觀察具有神經內分泌顆粒。小細胞癌：細胞較小(通常小于3個成熟淋巴細胞的直徑)。(1) 胞質稀少；(2)胞核染色質呈細顆粒狀，缺乏或隱約可見核仁；(3)核分裂比率高，常大于10/2 mm2(中位數達8/2 mm2)；(4) 壞死頻繁，常出現大片壞死。

表12列舉了基于臨床病理特征神經內分泌腫瘤的鑒別診斷要點。診斷NET應注意：(1)由于細胞分化差，形態幼稚，胞質稀少，裸核狀，容易出現“人工擠壓(crush artefact)”或染色質條紋現象(即azzopardi effect效應，血管壁變性呈強嗜堿性)，導致標本模糊、藍染，造成診斷困難，但恰好這種“藍湖”和(或)“爛糊”形態，具有診斷提示作用，高級別如小細胞癌比低級別如類癌更容易出現。此時，應巧用Ki-67，盡管無法用來鑒別典型類癌與不典型類癌，但在活檢小標本中可防止過度診斷，Ki-67<20%時，強烈支持非高級別，而大于50%時，幾乎全部為高級別NET。有絲分裂應在活性最高的2 mm2區域，也就是熱點(hot spot)進行計數，而非舊版要求的10個高倍鏡視野。(2)病理報告中應記錄典型和不典型類癌的有絲分裂率(n/2 mm2)和壞死狀態，后者Ki-67約5%～20%，常為灶性壞死，若大面積壞死也不支持，很可能是小細胞癌。(3)精準醫學講究證據，借助于Syn、CgA、CD56等，選用2種或以上神經內分泌標記物，均呈陽性方可支持診斷。其中Syn較可靠，CgA常在核旁顆粒狀表達，低倍鏡下易被忽略，但特異性較好，而CD56敏感性較好。如果僅表達CD56或NSE，診斷NET要謹慎。(5)小細胞癌不僅細胞較小，裸核，而且染色質細膩，細顆?；蚪符}樣；而大細胞神經內分泌癌的細胞不僅較大，還可出現不同程度的胞質或核仁。對于不大不小或中等大小的細胞，呈卵圓形、梭形或燕麥樣，核仁不明顯，不妨歸入小細胞癌。(6)不像胃腸道那樣呈惰性(indolent)，肺類癌具有侵襲性，可發生轉移。(7)彌漫性特發性肺神經內分泌細胞增生(DIPNECH)局限于基膜內，一般直徑小于2 mm，單個或簇狀(cluster)的肺神經內分泌細胞(pulmonary neuroendocrine cells,PNCs)增生，可局部浸潤，形成直徑2～5 mm“小瘤(tumourlet)”，也可發展為類癌，診斷類癌需直徑大于或等于5 mm，若腫瘤小于5 mm，則歸入微瘤型類癌(carcinoid tumourlet)。(8)應注意與轉移性腫瘤(尤其是胃腸道來源)鑒別。(9)10%～20%的NSCC可伴神經內分泌分化，由于不影響患者的預后和治療，因此新版并沒有采納，不推薦使用諸如“腺癌伴神經內分泌分化”這樣的診斷術語。

我想，媽是不是也有過這樣難受的時候？她是不是也眨過眼睛？是不是沒人看見她，直到她再也不能睜開眼睛！媽啊，媽—

10.9 NUT癌(NUT carcinoma) 在舊版胸腺瘤分類中被稱之為“伴t(15;19)易位的癌”，新版呈開放模式，現設“其他未分類的癌”，項下列舉原歸于大細胞癌的淋巴上皮瘤樣癌及新增NUT癌。后者被定義為一種呈現UNT基因重排(睪丸核蛋白UNTM1)分化差的侵襲性癌，至今報道不足100例。腫塊較大，向肺門結構或胸膜及胸壁擴展。切面灰白色、魚肉狀，可見地圖樣壞死。鏡下由片層或實性排列，形態單一，小到中等大小的未分化細胞構成，核輪廓不規則，染色質粗顆粒狀，常見并且特征性地表現為“突然灶性角化(abrupt foci of keratinization)”現象。診斷NUT癌需要免疫組織化學證實NUT蛋白表達或有NUT重排，70%的NUT癌以NUT基因染色體易位及融合到BRD4形成t(15;19)(q13;p13.1)，約6%與BRD3融合形成t(15;19)(15q14;9q34.2)為特征。NUT癌為侵襲性極強的腫瘤，中位存活期僅7個月。

10.10 硬化性肺細胞瘤(sclerosing pneumocytoma,SP) 由舊版“肺硬化性血管瘤(sclerosing hemangioma of the lung,SHL)”演變而來，可謂實至名歸。命名堪稱中西合璧，歸功于包括中國學者在內許多專家的不懈努力。SHL因組織結構類似皮膚的硬化性血管瘤于1956年由Liebow和Hubbell首次報道并命名。隨后人們對其血管來源提出了質疑，稱之為“所謂的肺硬化性血管瘤”(so-called sclerosing hemangioma of lung)。早年我國著名呼吸病理學家李維華教授就曾提出過“肺細胞瘤(pneumocytoma)”的概念。舊版將SHL排在“混雜性腫瘤”中，而新版把SP歸入“肺腺瘤”，定義為“一種肺細胞起源腫瘤，由類似Ⅱ型肺泡上皮及圓形細胞2種表面細胞構成，輕微顯示其形態差異，組織學所見包括實性、乳頭狀、硬化及出血不同復合區域”，簡明扼要地概括了SP的形態特征：“2種細胞，4種結構(two cell types,four patterns)”。2種細胞中一種是被覆在乳頭及腔隙表面增生的肺泡上皮，大部分為立方形或扁平，少部分呈卵圓形或柱狀，可有異型性；另一種是位于上皮下間質中明顯增生的單核樣細胞，成分較單一，大小形態較一致，呈卵圓形或多角形，胞質淡染或透明，胞核呈卵圓形并可見小核仁，無核分裂及壞死，但可出現奇異性核。2種細胞均被認為是腫瘤性的，可能起源于呼吸道多潛能原始上皮細胞，具有Ⅱ型肺泡上皮的分化特征，在冰凍切片、小活檢和細胞學上易被誤診為癌，但泡沫樣組織細胞灶性聚集及肥大細胞散在分布對SP的診斷及鑒別診斷有重要提示意義。4種結構為實性、乳頭狀、硬化區和出血區4種原發生長模式，成分復雜，大多數腫瘤至少可見其中3種。臨床上SP呈良性進程，女性患者約占80%。診斷須在切除標本而非小活檢甚至細胞學檢查做出。在沒有免疫組織化學標記的情況下，部分病例易誤診為實性腺癌或類癌。除非合并其他癌，有些所謂的轉移性病例，很可能將乳頭狀腺癌或瘢痕癌誤診為SP。

表12 基于臨床病理特征神經內分泌腫瘤的鑒別診斷[1]

a:大多數類癌患者從不吸煙或僅輕度吸煙，與典型類癌患者相比，不典型類癌多與目前或以前吸煙有關。

10.11 肺錯構瘤(pulmonary hamartoma) 由至少兩種數目不等的間質成分如軟骨、脂肪、結締組織和平滑肌，加上夾帶的呼吸道上皮細胞組成。位于支氣管內者可以主要由脂肪成分組成。若單純由軟骨組織構成，則為軟骨瘤，二者易混淆，故充分取材很關鍵。舊版僅稱為錯構瘤(hamartoma)，作為肺部最常見的良性腫瘤，約8%的肺錯構瘤在胸片上顯示為“所謂的錢幣樣病變(so-called coin lesions)”伴爆米花樣鈣化，手術切除即可治愈。

10.12 PEComa樣腫瘤(PEComatous tumour) PEC即血管周上皮樣細胞(perivascular epithelioid cells)縮寫。血管周上皮樣細胞腫瘤在肺內包括：(1)彌漫性囊性增生，稱為淋巴管肌瘤病(LAM)；(2)較少的、良性局限性腫塊，稱為透明細胞瘤或PEComa；(3)彌漫性增生，同時兼有LAM和透明細胞瘤兩種類型。新版將這些病變統一命名并分為LAM、良性PEComa(透明細胞瘤)及惡性PEComa，均可不同程度表達HMB-45、MelanA及小眼轉錄因子(MITF)。肺LAM由肥胖的伴典型嗜酸性胞質的梭形肌樣細胞(spindle-shaped myoid cells)組成，常位于囊壁，形成斑片或結節狀，可侵犯血管或淋巴管引起繼發性肺出血。LAM與Ⅱ型肺細胞結節性增生相關，特別見于伴有結節性硬化癥的患者。而透明細胞瘤舊稱糖瘤，由圓形、橢圓形細胞組成，邊界清晰，具有豐富的透明或嗜酸性胞質。核大小輕微異常，核仁明顯，但一般無核分裂，壞死罕見，如果出現壞死則應考慮為惡性，惡性PEComa有絲分裂活躍，浸潤明顯，具有特征性的薄壁竇狀血管。

10.13 上皮樣血管內皮瘤(epithelioid haemangioendothelioma,EHE) 舊版屬于歸于交界性，ICD-O編碼為3133/1，而新版重新歸定義為惡性，并強調WWTR1和CAMTA1融合基因檢測有助于診斷。EHE是一類中低惡性的血管源性腫瘤，由位于黏液玻璃樣變性基質中的實性巢狀和短梭形上皮樣內皮細胞組成?；颊吣挲g7～81歲(中位38歲)，女性約占60%～80%。大體多結節狀，邊界清楚，切面灰白，呈軟骨樣。鏡下與動靜脈或淋巴管關系密切，形成圓形到卵圓形結節，腫瘤中央區為富含纖維的少細胞性或硬化區，嗜酸或硬化伴灶性壞死；外周富于細胞，由索狀或實性圓形至輕度梭形內皮細胞構成，胞質內空腔形如印戒，內含有紅細胞。一般腫瘤細胞形態溫和，低級別者無或罕見核分裂，間質軟骨樣、玻璃樣或黏液樣變性，可呈現鈣化或骨化。常見肺泡內生長方式。中度惡性者表現為壞死、核分裂增多(平均2/2 mm2)及更大的非典型核，需要與上皮樣血管肉瘤鑒別，后者的細胞異型性更大，核分裂更多，管腔不規則，缺乏血管定向生長方式，無典型的細胞內空泡及黏液樣間質。腫瘤細胞除了表達CD31、CD34、Fli-1及FⅧa外，25%～30%的病例局灶性表達CK，多達50%的病例表達CK7，故名上皮樣。重復發生t(1;3)(p36.3;q25)染色體易位是EHE的特征，由WWTR1和CAMTA1基因融合所致。作為一種存在轉移風險的低度到中度惡性腫瘤，已由中間型/交界性歸入惡性[60]，其5年生存率約60%。相對于低級別，中度惡性的預后較差，5年生存率可降至20%。廣泛的肺內和胸膜轉移、體質量減少和血性胸腔積液表明患者預后較差。

10.14 肺動脈內膜肉瘤(pulmonary artery intimal sarcoma) 新版取消了肺靜脈肉瘤、肺動脈肉瘤的名稱。新增的肺動脈內膜肉瘤據推測起源于彈力性肺動脈內膜，可完全為內膜起源的未分化多形性肉瘤，也可顯示骨肉瘤、軟骨肉瘤等異源性成分?；颊咂骄挲g56歲。大體表現為息肉狀生長方式，類似黏液狀或膠樣血凝塊填充于血管腔內，臨床易誤診為急慢性肺栓塞。組織異質性明顯，最常呈現為多形性未分化肉瘤，其次為低級別梭形細胞肉瘤伴黏液背景或黏液樣纖維肉瘤，約1/6顯示骨肉瘤或軟骨肉瘤分化，與之鑒別診斷很重要。

10.15 肺黏液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1易位(pulmonary myxoid sarcoma with EWSR1-CREB1 translocation) 肺黏液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1易位也譯為“EWSR1-CREB1易位的肺黏液樣肉瘤”，從名稱可以看出，診斷需要3個要素：(1)發病于氣道(airway)；(2)由中等非典型的圓形或梭形肉瘤細胞構成，且富于黏液樣基質；(3)具有獨特的EWSR1-CREB1基因易位。非常罕見，證實并報道的病例不足15例，多位于年輕女性的支氣管，呈結界狀，直徑常小于4 cm，邊界清楚，切面蒼白或呈果膠樣。低倍鏡下呈分葉狀結構，可存在纖維性假包膜。典型者腫瘤由梭形、星形到多邊形細胞組成，伴纖細花邊樣條索構成的網狀黏液樣基質，輕度嗜酸，少數可見實性區域。盡管罕見病例存在局灶性明顯異型性和多核化，但肺黏液樣肉瘤細胞一般呈輕到中度異型性。有絲分裂或多或少，約有50%的腫瘤可見壞死，且傾向于局灶性。大多數病例伴有以淋巴細胞和漿細胞為主的慢性炎癥浸潤。所有腫瘤都表達vimentin，60%EMA呈弱或局灶性陽性。由FISH檢測可發現EWSR1重組，逆轉錄PCR(RT-PCR)可發現EWSR1-CREB1融合，已被直接測序所證實。盡管這種易位也發生于其他腫瘤如血管瘤樣纖維細胞瘤和透明細胞肉瘤，但缺乏黏液樣背景。按“多見的多診斷，少見的少診斷，未見的不診斷”原則，若無基因檢測，病理診斷要慎重。腫瘤局限于肺，大多數預后較好。罕見病例發生轉移則預后不佳，侵襲性行為并非與其組織學特征，而與壞死與多形性有關。

10.16 肌上皮腫瘤(Myoepithelial tumours) 分為肌上皮瘤(myoepithelioma)及肌上皮癌(myoepithelial carcinoma)，新版歸于“唾液腺腫瘤”項下，相關章節由Travis及Fletcher兩位軟組織病理大師親自執筆撰寫[1,60]。肺的肌上皮腫瘤罕見，文獻僅報道15例，主要或明顯呈肌上皮分化，成人多見。良性者多發生于女性，大小1.5～15.0 cm，惡性者更大，且可見局灶性浸潤性生長、壞死和(或)出血。鏡下，腫瘤呈小梁狀或網狀排列，黏液性基質豐富，細胞呈上皮樣或紡錘形，胞質透明或嗜酸，核大小一致，有時呈砂粒體樣外觀，胞質內可見玻璃樣砂粒體，惡性者核分裂多見，呈現出血、壞死及核的非典型。腫瘤細胞可表達CK、S-100及Calponin，大多數可表達GFAP、SMA、p63，而desmim及CD34陰性。越來越多的證據表明EWSR1基因重排是肌上皮腫瘤重要的標志物，而上皮肌上皮癌具有顯著多形性，缺乏EWSR1基因重排。肌上皮瘤不同于混合瘤之處在于后者尚顯示導管分化。與上皮肌上皮癌鑒別點在于后者由兩種細胞構成管狀結構，內側的上皮細胞表達CK，有時表達TTF-1，但不表達S-100蛋白，而周邊的肌上皮不僅弱表達CK、vimentin、CD117及GFAP，還表達S-100及SMA。

10.17 黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤(MALT淋巴瘤)[extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue(MALT lymphoma)] 舊版稱為MALT型邊緣區B細胞淋巴瘤 [marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue(MALT type)]，占所有肺部淋巴瘤的70%～90%，因其生物性行為惰性(indolent)，曾稱為假性淋巴瘤，現已明了為真性腫瘤。鏡下由4種基本細胞構成：小B(small B)細胞及單核細胞樣(monocytoid)B細胞為主，散在免疫母(immunoblast)和中心母樣(centroblast-like)細胞，有時向漿細胞分化(plasma cell diffrentiation)。腫瘤性B細胞主要圍繞反應性濾泡的邊緣區(marginal zone)浸潤，故名，可向濾泡中央區擴展，甚至濾泡完全被腫瘤細胞占據，導致濾泡克隆化(follicular colonization)。常浸潤支氣管黏膜上皮，形成淋巴上皮病變(lymphoepithelial lesion)。Ki-67常小于20%，屬于低級別淋巴瘤，5年生存率約84%～94%，10年生存率達70%。

10.18 血管內大B細胞淋巴瘤(intravascular large B-cell lymphoma) 是一種非常罕見的侵襲性結外彌漫大B細胞淋巴瘤亞型，以淋巴細胞出現于小血管，特別是毛細血管內為特征。幾乎只發生于成人的小動脈、小靜脈或毛細血管腔內，有時可見纖維性血栓。細胞具有大的泡狀核，核仁明顯，核分裂多見，罕見情況下可出現間變。常表達CD20及CD79，CD5常見陽性，盡管有使用利妥昔單抗(rituximab)成功治愈的報道，但患者預后差。

10.19 Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease,ECD) 是一種罕見的黃色肉芽腫性組織細胞增生性病變，以載脂組織細胞浸潤骨骼和內臟為特征，肺內引起沿淋巴管周圍分布的間質纖維化，又稱脂質肉芽腫病，但54%的患者檢測到BRAF(V600E)突變，可能為真性腫瘤[1,58]。男性略多。發病高峰期50～70歲，中位年齡為53歲。約20%的患者發生胸腔積液，一般有輕度的骨痛、發熱、體質量減輕及肌無力。從結構上看，組織細胞的浸潤和纖維化主要沿肺內淋巴(臟層胸膜，支氣管血管束和肺葉間隔)分布。組織細胞通常為泡沫狀，Touton巨細胞常見。病變含有不同密度的纖維、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞。免疫組織化學證實存在單核/巨噬細胞系，載脂泡沫細胞和巨細胞表達FⅧa、溶菌酶、MAC387、CD68(KP1)、CD4、α-1抗糜蛋白酶、α-1抗胰蛋白酶，不同程度表達S-100，但不表達CD1α。盡管ECD的ICD-O編碼為1，屬于交界性病變，但20%～30%的ECD累及肺，顯示預后不佳，大部分患者在3年內死亡，但B-raf抑制劑維羅非尼(vemurafenib)靶向治療有效[61]。

10.20 腦膜瘤，非特殊類型(meningiomas，NOS) 證實肺腦膜瘤與顱內連于硬腦膜表面蛛網膜細胞(arachnoidal cell)發生的腫瘤相對應，原發于肺而無中樞神經系統(CNS)累及。女性略多，發病中位年齡57歲?？赡芷鹪从诜味酀撃芗毎?pluripotent cell)、異位胚胎殘余(heterotopic embryonic rests)或腦膜上皮樣結節(meningothelioid nodules)，雖然孤立性腦膜上皮樣結節缺乏突變損傷，但多發性者因基因轉變，促進其發生腫瘤性增生。大多數邊界清楚，質硬，切面灰白色到黃褐色，直徑4～60 mm(中位數18 mm)。鏡下各種組織學亞型均可發生，以過渡性及砂粒體型多見。腫瘤細胞表達vimentin、EMA、PR，偶爾灶性表達S-100。與CNS同名腫瘤一樣，新版在147頁引用并列舉了各型腦膜瘤的WHO分級及ICD-O編碼，呈“933模式”，即9種良性 [WHO分級Ⅰ級，分別為腦膜上皮型、纖維型(纖維母細胞型)、過渡型(混合型)、砂粒體型、血管瘤樣型、微囊型、分泌型、富于淋巴漿細胞型、化生型]，3種中間型/交界性 [WHO分級Ⅱ級，分別為脊索樣、透明細胞型、非典型]及3種惡性 [乳頭狀、橫紋肌樣、間變型，為WHO分級 Ⅲ級]。

11 一些易混淆疾病的診斷問題

肺癌應施以手術為主的綜合性治療，而有的腫瘤科或放療科要求僅將肺癌分為小細胞癌與非小細胞癌(NSCC)，這種模糊的做法已經過時且不規范。

舊版將分化差、異質性明顯的一組非小細胞癌包括多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤、肺母細胞瘤置于同一章節敘述，統稱肉瘤樣癌，而新版基于發病人群、發生部位、組織形態及分子遺傳學差異，將前3者歸于一個章節，后2個獨立成章，建議使用具體的術語來描述而非統稱避免與真正的肉瘤相混淆。癌肉瘤須列出切片中出現的所有上皮性和肉瘤成分；多形性癌診斷仍要求腫瘤性梭形細胞和(或)巨細胞至少占10%，若含有腺癌成分，應檢測EGFR突變和(或)ALK重排；胎兒型腺癌常伴β-catenin基因突變，被視為腺癌的一種變異型，而非肺母細胞瘤的一種上皮性亞型。有時很難通過小活檢標本明確診斷，如果形態學表現為腺癌伴有多形性特征，應該在診斷中加以注明，如“NSCLC，傾向于腺癌伴巨細胞和(或)梭性細胞特征”。肉瘤樣癌不足肺癌的1%，易轉移，預后不佳[62]，但最近研究發現Met抑制劑治療有效[63]。

腺鱗癌僅限于手術切除標本，不管以何種組織結構為主，鱗狀細胞癌和腺癌成分須各占10%以上，兩種成分可在不同區域單獨存在，也可混合或交錯排列。診斷時注意與陷入鱗狀細胞癌中的良性腺體及腺癌中的鱗化上皮(腺棘皮癌,adenoacanthoma)鑒別。

大細胞癌在新版中被定義為一種未分化的非小細胞肺癌，在細胞學和組織結構及免疫表型等方面缺少小細胞癌、腺癌及鱗狀細胞癌的特征，診斷只有在手術切除標本才能做出。免疫組織化學和黏液染色必要的。腫瘤細胞表達CK，但不表達mucin。新、舊版均作為一個排除性診斷或垃圾桶使用，細胞大小并不是作為其必然診斷指標。自2011年IASLC/ATS/ERS國際多學科分類以來，大細胞癌的成員及診斷數量顯著減少，有逐漸淡出之勢。

原發于肺的惡性腫瘤容易與胸腺、胸膜及心臟(心包)的相互蔓延、累及或轉移。同一組織學類型的腫瘤，定位于不同器官，具有迥異的臨床病理分期，需借助仔細而全面的病理檢查包括大體所見、免疫表型甚至分子生物學等手段，確定原發灶。

12 存在的問題

MIA的小于或等于0.5 cm診斷標準基于有限的數據，需進一步的確認。新分類認為，大多數AIS為非黏液性，黏液性AIS少見，而非黏液與黏液混合性則更是難以見到。如李娜等[5]報道的2 000余例手術切除的肺癌標本中，未發現1例混合性AIS，更未見到混合性MIA，如此之少的腺癌種類是否值得被列為一種類型，值得商榷。

新版將鱗狀細胞癌分為角化型、非角化型及基底細胞樣3種，認為小細胞性、乳頭狀及透明細胞鱗狀細胞癌只是形態模式(pattern)，而非獨立病種(entity)，故而刪除。對于非角化型鱗狀細胞癌，除了標記p40和(或)p63及CK5/6外，尚需觀察TTF-1、Napsin A或CK7等表達情況，如果一個分化差的腫瘤同時表達上述腺鱗標記物，寧可診斷為(實性)腺癌?；准毎麡喻[狀細胞癌缺乏角化珠、細胞內角化和(或)細胞間橋等鱗狀分化形態，但呈現鱗狀細胞癌的表型，異型增生的梭形小細胞具有小葉狀結構、柵欄狀排列及粉刺樣壞死，而不表達神經內分泌標記物，根據定義，基底細胞樣區域需大于50%，而不論是否存在角化，故診斷不可貿然在穿刺活檢標本上做出。但新、舊版均認為只要見到角化珠形成，腫瘤即被分類為角化型鱗狀細胞癌，問題在于，為何不用5%或10%進行量化，任意比例是否得到循證醫學的支持。周圍型鱗狀細胞癌的癌細胞在肺泡腔內生長，四周圍著一圈肺泡上皮，癌組織在肺實質內浸潤性生長而不損害氣道，具有獨特的生長方式[64]，不妨作為一種亞型獨立出來。

13 小 結

肺癌是當今全球病死率最高的惡性腫瘤，盡管取得一定進展，但生存率并未顯著提高，故早期發現、精確診治非常重要。新版繼往開來，免疫組織化學技術(immunohistochemistry)、遺傳學特征(genetic profile)、影像學所見(image finding)，甚至一些分子檢測(molecular detection)[65-66]，終貫穿整個分類，體現了精準醫學之精確(the right treatment)、準時(at the right time)、共享(give all of us access)及個體化(personalized information)特點[7,67]，作為全球通用標準，既具專業化及標準化特點，又要求同存異(common but differentiated)，正是基于此，通過WHO新舊版對照及解讀，相當于同行評議(peer review)，加強學習與交流，早日用于臨床實踐。

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方三高(1969-)，副主任醫師、副教授，碩士，科技部專家庫專家成員，華夏病理網“骨組織病理”欄目版主，中國病理學論壇“研究生欄目”及“英語欄目”版主，主要從事腫瘤病理的研究，擅長骨與關節疾病、消化系統腫瘤及女性生殖系統腫瘤病理。

?南解讀·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.002

R734.2

A

1671-8348(2017)01-0004-020

2016-08-22

2016-11-17)