黃芪對高血壓病合并代謝綜合征患者早期心腎保護的臨床研究

李寧蔭+李秀麗+翟曉萍+王瓊英+張小衛+趙鋒+王小鋒+樊劍云+白鋒+余靜

[摘要]探討黃芪對高血壓?。‥H）合并代謝綜合征（MetS）患者的早期心腎保護作用。將226例18歲以上的EH合并MetS且無明顯靶器官受損臨床表現的患者，隨機分配至對照組、黃芪1組和黃芪2組。對照組使用常規內科藥物治療，在此基礎上黃芪1組加用黃芪浸膏膠囊10 g·d^-1，黃芪2組加用黃芪浸膏膠囊5 g·d^-1。應用彩色超聲心動儀，經M型、二維及組織多普勒測定等方法評價心臟解剖結構、收縮功能及心臟舒張功能；采用放射免疫分析法評價尿微量白蛋白（MAU），同時計算估測腎小球濾過率（eGFR），隨訪12個月。研究方案經醫院倫理委員會通過，并向中國臨床試驗注冊中心網站注冊，所有患者均行知情同意。運用SPSS軟件對數據進行統計學分析。結果顯示，3組患者的代謝指標治療前后及組間療效無明顯的差異；3組患者的收縮末期容量（ESV）及左心室收縮末期內徑（LVESd） 治療后均較治療前改善，但3組間無顯著差異；加用黃芪治療后患者的二尖瓣血流速度（Vp）得到了一定的改善（P<0.05），但3組間無顯著差異；黃芪對降低MAU有顯著作用（P<0.05），且黃芪1組較對照組和黃芪2組下降更為顯著（P<0.05）。黃芪聯合內科常規治療與單純內科常規治療相比，有改善EH合并MetS患者心臟結構及收縮舒張功能，并減少MAU水平的趨勢，且高劑量黃芪的心腎早期保護作用優于低劑量黃芪。但尚需長時間治療療效的觀察，以進一步證實黃芪對EH合并MetS患者的療效。

[關鍵詞]黃芪； 高血壓??； 代謝綜合征； 心臟舒張功能； 尿微量白蛋白

[Abstract]To explore the effect of Mongolia Astragali Radix produced in Longxi of Gansu province in protecting cardiac and nephritic functions of patients of essential hypertension（EH） with metabolic syndrome（MetS）. A total of two hundred and twenty-six EH patients with MetS aged above 18 were selected. Patients were randomly divided to control group（adopted conventional medical treatment）， Astragali Radix group 1（added Astragali Radix capsules 10 g·d^-1 besides conventional medical treatment） and Astragali Radix group 2（added Astragali Radix capsules 5 g·d^-1 besides conventional medical treatment）. Cardiac anatomy structure， cardiac systolic function and diastolic function were measured by M-mode echocardiography， two-dimensional echocardiography， Doppler echocardiographic determination and tissue Doppler imaging. The level of microalbuminuria（MAU） was evaluated by radioimmunoassay. In addition， the estimated glomerular filtration rate（eGFR） was calculated by modification of diet in renal disease （MDRD） formulas. The changes of relevant indicators for cardiac and nephritic functions before and after treatment were compared during the 12-month follow-up. The study protocol was registered at the website of Chinese clinical trial register and approved by the ethics committee of second hospital of Lanzhou university. Each patient was required to sign an informed consent. SPSS software was used for statistical analysis. According to the result， compare with before treatment， the three groups show no difference in efficacy of metablic indicators. Left ventricular end-systolic volume （ESV） and left ventricular end-systolic dimension （LVESd） of all patients were improved after treatment. However， there was no significant difference among the three groups. After the addition of Astragali Radix， the mitral flow velocity（Vp） of patients was improved to some extent（P<0.05）. However， there was no significant difference among the three groups. Astragali Radix had a significant effect in reducing the MAU（P<0.05）. Moreover， the MAU level of patients in Astragali Radix group 1 decreased more significantly than the other groups（P<0.05）. Compared with conventional therapy， Astragali Radix combined with conventional therapy could improve cardiac structure， left ventricular systolic function， left ventricular diastolic function， and reduce the MAU to a certain extent in EH patients with MetS. Moreover， the effects of high-dose Astragali Radix are better than that of the low-dose Astragali Radix. However， the effect of Astragali Radix on EH patients with MetS shall be further observed to confirm its efficacy.

[Key words]Astragali Radix； hypertension； metabolic syndrome； cardiac diastolic function； urinary microalbuminuria

doi：10.4268/cjcmm20162126

高血壓?。╡ssential hypertension， EH）是心腦血管疾病的主要危險因素^[1-3]。代謝綜合征（metabolic syndrome， MetS）可使2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）和心血管疾?。╟ardiovascular disease， CVD）的風險增加^[4-5]。EH與MetS并存將使心腦血管并發癥的發

生率進一步升高^[6]。

由于MetS是多種代謝異常狀態的集合，故其治療措施及藥物種類也因患者所患MetS組成部分的不同而有所不同。EH引起的左室肥厚和舒張功能改變，以及腎臟微量蛋白是早期靶器官損害的重要表現，早期積極治療可以逆轉，從而防止晚期心腎功能衰竭。

根據天然藥物黃芪的多種藥理作用，包括對糖、脂代謝和血壓影響的多靶點效應，以及對腎臟及心臟的綜合保護作用^[7-9]，假設在降壓、調脂和降血糖等內科常規治療的基礎上，早期加用黃芪可能對EH合并MetS患者無臨床癥狀的左室肥厚和心臟舒張功能改變，以及腎臟微量蛋白具有一定治療作用。甘肅隴西是我國種植黃芪的生產基地之一，本研究設計在內科常規治療的基礎上，采用不同劑量的用甘肅隴西種植的蒙古屬黃芪制造的黃芪浸膏膠囊，對無靶器官損害相關臨床表現的EH合并MetS的患者進行為期1年的治療，觀察黃芪的早期心腎保護作用。

1 材料與方法

1.1 對象

研究對象來自2011年9月—2014年6月在蘭州大學第二醫院心內科、內分泌代謝科、糖尿病1科及糖尿病2科的門診和住院部，以及醫院體檢中心及相關社區的EH伴MetS的患者，共談話237例，其中對照組80人，黃芪1組78人，黃芪2組79人。其中不愿參加者6例，最終完成基線檢查的患者共231例，截止目前失訪5人，實際納入226例患者，其中男性122人，女性104人，對照組76人，黃芪1組74人，黃芪2組76人。本研究于2010年10月24日通過蘭州大學第二醫院倫理委員會的審核及批準，審批號為20101024038；并于2011年11月29日在中國臨床試驗注冊中心進行注冊，注冊題目為“黃芪對代謝綜合征臟器保護的臨床研究”，注冊號為（中國）ChiCTR-TRC-11001747，已通過審核。

EH診斷符合《中國高血壓防治指南2010》的診斷標準^[10]，MetS診斷符合修訂的NCEP-ATP Ⅲ標準^[11] （2005年美國心臟協會修訂該標準）的MetS 患者；NCEP-ATP Ⅲ診斷標準除血壓外至少以下任何2項異常：①腹型肥胖，腰圍為男>102 cm，女>88 cm （亞太-中國為男>90 cm，女>80 cm）；②血甘油三酯（triglyceride， TG）≥1.69 mmol·L^-1；③高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-c）男性<1.04 mmol·L^-1（4 mg·L^-1），女性<1.30 mmol·L^-1（5 mg·L^-1）；④空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）≥6.1 mmol·L^-1（11 mg·L^-1）；⑤血壓升高≥130/85 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）。

1.1.1 納入標準 年齡18～75歲；患EH無明顯靶器官受損的臨床表現，EH的診斷標準定為收縮壓（systolic blood pressure， SBP） ≥140 mmHg和/或舒張壓（diastolic blood pressure， DBP）≥90 mmHg；符合修訂后的NCEP-ATP III 診斷標準中除血壓升高以外，至少2項異常；對黃芪不過敏；同意進行臨床試驗并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 頑固性高血壓患者；冠心病包括心絞痛及心肌梗死；有心力衰竭的癥狀或左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<45%；糖尿病并發癥功能失代償者；慢性腎功能不全2期以上^[12]；大動脈炎以及外周血管疾??；腦血管疾??；甲狀腺疾??；惡性腫瘤；妊娠、哺乳期和計劃妊娠的患者；使用抗氧化劑的患者；各種感染急性期；各種其他器質性疾病，如肝臟、呼吸系統、血液系統、風濕性疾病等；不愿意參加試驗。

1.1.3 分組及干預 符合入選的患者，簽署知情同意書。按照隨機數字表將患者分為黃芪1組、黃芪2組或對照組。黃芪1組，在內科常規治療的基礎上加用黃芪浸膏膠囊10 g·d^-1；黃芪2組，在內科常規治療的基礎上加用黃芪浸膏膠囊5 g·d^-1；對照組僅接受常規降壓、調脂等治療，隨訪12個月。

1.2 觀察指標檢測方法

血壓測量方法：按照2011年《中國血壓測量指南》要求方法進行測量。

合并MetS的EH患者基本特征及代謝指標：白細胞（white blood cell， WBC），紅細胞（red blood cell， RBC）及血小板（platelet， PLT）等血常規指標采用sp-1000i儀通過電阻抗及流式細胞法檢測；總膽固醇（total cholesterol， TC），低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL），丙氨酸氨基轉移酶（alanine amiotransferase， ALT），天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminnotransferase， AST），血尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）及血肌酐（creatinine， Cr）等生化檢測指標采用vitros5600儀，分別通過終點比色法、速率比色法及直接離子選擇電極法檢測。

心臟解剖結構及功能指標：左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic dimension， LVEDd），左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension， LVESd），每搏輸出量（stroke volume， SV），室間隔厚度（interventricular septal thickness， IVST），左房前后徑（left atrium diameter， LAD），左室后壁厚度（left ventricular diastolic posterior wall thickness， LVPWT），左室質量（left ventricular mass， LVM），左室質量指數（left ventricular mass index， LVMI），充盈波減速時間（deceleration time， DT），充盈早期峰值速度（early diastolic peak flow velocity， E），舒張晚期充盈速度（late diastolic peak flow velocity， A），舒張早期瓣環速度（early diastolic mitral annular velocity， E′），舒張晚期瓣環速度（late diastolic mitral annular velocity， A′），心房收縮期肺靜脈反向血流速度（atrial systolic pulmonary venous blood reflux speed， Ar），二尖瓣血流速度（mitral blood flow velocity，Vp）。以上各項指標為利用GE Vivid E9心血管彩超按2005年ASE測量標準^[13]及2008年ASE評價舒張功能建議^[14]執行，分別于胸骨旁左室長軸切面、心尖四腔切面，及乳頭肌水平左室短軸切面獲得；以上所有指標記錄速度為100 mm·s^-1，測定值取3個連續心動周期的平均值。LVM的估算基于Devereu公式^[15]。體表面積（body surface area， BSA）的計算按照Du Bois推薦的公式^[16]。

LVM（g）=1.04×[（LVEDd +IVST +LVPWT）3- LVEDd3]-13.6

BSA=0.007 148×體重（kg）0.425×身高（cm）0.725

LVMI=LVM/BSA

腎臟功能指標：尿微量白蛋白（microalbuminuria， MAU）采用放射免疫法測定，血清尿酸（uric acid， UA）采用過氧化物酶偶聯法檢測，估測腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）計算采用MDRD改良公式^[17]，即eGFR（mL·min^-1·1.73 m^-2）=175×（Scr）-1.234×（年齡）-0.179，若是女性，需乘以0.79。

1.3 統計學方法

首先采用意向性（intention-to-treat， ITT）分析和符合方案集（per-protocol， PP）分析樣本。ITT分析包括所有隨機化入組，至少服過1次藥物并有至少1次隨訪記錄的全部病例進行分析。對未能觀察到全部治療過程的病例資料， 用最后一次觀察數據結轉到試驗最終結果。PP分析是對符合方案集做出的分析總結，符合方案集的受試者均按照方案完成了試驗全過程，且沒有違反入組標準。樣本量估算以獨立樣本頻率檢驗樣本含量公式n=2（μa+μβ）σδ²估算，取單側a=0.05，b=0.10，查表得uα=1.96，uβ=1.28，查閱相關文獻^[18]，取最大σ值（σ=0.415）和最小δ值（δ=0.19），將數值帶入公式。

n=2×（1.96÷1.28）×0.4150.19=200

本研究所需樣本量為200例?？紤]到隨訪的過程中不依從率為10%，實際所需的樣本含量應為220人。采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。

計量資料中，數據以±s表示，非正態分布的數據先進行相應轉換，使其轉換為正態分布后再進行統計學分析，采用單因素方差分析比較計量資料。各組數據先進行同質性分析，即方差齊性檢驗，若顯著性≥0.05，表明方差齊，則組間比較采用單因素方差分析；若顯著性<0.05，表明方差不齊，采用秩和檢驗中多個樣本Kruskal-Wallis H檢驗，兩樣本成組資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料做卡方檢驗；不同時間點組間比較，采用配對t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線臨床資料

截止2014年6月15日，共納入符合標準的病人231人，失訪5人，226例完成PP分析， 其中對照組76人，黃芪1組74人，黃芪2組76人，其中男性122人，女性104人；于患者入組時，記錄所有符合納入標準的患者內科治療使用藥物的情況，對基本生理指標及安全性指標進行比較和評價（表1，2）。

2.2 代謝指標

治療12個月后，將各個觀察指標治療后與治療前的變化值，即療效，以±s形式表示，ITT 分析顯示，3組患者各項代謝指標治療前后及組間療效比較無顯著差異（表3）。

2.3 心臟解剖結構及功能

DT 3組患者治療后均較治療前升高（P<0.05），但3組間療效無差異；E/A 3組患者治療后均較治療前升高（P<0.05），但3組間療效無差異；Ar隨著病程的進展，3組合并MetS的EH患者治療后均比治療前升高（P<0.05），但3組間療效無差異；Vp治療后黃芪1組與2組比治療前升高（P<0.05），但3組間療效無差異；EDV 3組患者治療后均比治療前下降（P<0.05），但3組間療效無差異；ESV 黃芪1組治療后比治療前下降（P<0.05），但3組間療效無差異；LVEDd 3組患者治療后均比治療前升高（P<0.05），但3組間療效無差異；LVESd 加用黃芪治療前后無明顯降低，但對照組治療后反比治療前顯著增加（P<0.05）；SV 3組患者治療后均比治療前降低（P<0.05），但3組間療效無差異；IVSDT 3組患者治療后均比治療前降低（P<0.05），但3組間療效無差異；其他心臟解剖結構、左室收縮及舒張功能等各項指標并無明顯的改善（表4，5）。

2.4 腎功能

合并MetS的EH患者在使用常規內科藥物治療及加用黃芪治療12個月后，MAU水平比治療前降低（P<0.05），且黃芪1組下降程度比對照組和黃芪2組均為顯著（P<0.05）。但其他腎功能各項指標并無明顯的改善（表6）。

3 討論

本研究中，黃芪1組及黃芪2組在改善EH合并MetS患者的代謝指標方面，與對照組無明顯的差異，但是黃芪在保護EH合并MetS患者的早期腎功能損害及部分心臟結構和收縮舒張功能中表現出了顯著的療效，且隨著黃芪劑量的加大，療效更為明顯。

有研究報道^[19]，大多數MetS患者都伴隨有EH，而在和整體MetS相比時，MetS的各個獨立成分中，尤其是EH，是靶器官損害很強的預測因素^[20]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（remin-angrotensin-aldosterone system，RAAS）是MetS中激活的最重要的氧化應激系統之一^[21]。

有研究顯示，RAAS的上調和脂肪因子分泌的增加在EH合并MetS的疾病發展過程中發揮著非常重要的作用。而脂肪因子是非腎上腺源性醛固酮的主要來源，此外，越來越多的研究證實醛固酮將進一步加劇腎臟、心臟及血管系統的炎癥反應^[22]。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy， LVH）以及伴隨的心臟舒張功能改變和腎臟早期微量蛋白尿是高血壓早期心腎靶器官損害的重要特點。有研究表明，與非MetS的患者相比，MetS患者LVH的發生率顯著增高^[23]。且MetS可導致左室功能不全進一步惡化，而其中EH是導致左室功能不全的主要原因^[24]。Cuspidi等^[25]研究觀察到，與EH不合并MetS患者相比，未治療的EH合并MetS患者有較高的LVMI， LVH患病率，及尿蛋白水平。MetS所導致左室功能異常的病理生理機制目前尚不完全清楚。在飲食誘導的大鼠MetS模型中，氧化應激的增加與舒張功能不全的發展相關，同時與心肌肥厚和纖維化相關^[26]。亦有研究表明，MAU與LVH有較強的關聯^[27]。而這可能與潛在的系統疾病，如動脈粥樣硬化或其他遺傳代謝性疾病相關。Mule等^[28]報道的353名無心血管疾病及腎臟疾病的中年高血壓患者的研究結果顯示，MetS與增高的LVM、高尿蛋白排泄和高血壓性視網膜病變的高患病率均成正相關。最新的研究證實，MetS的出現使得慢性腎臟疾病的發生率升高，

而其中血壓升高發揮了很大的作用^[29]。流行病學研究顯示，MetS的每個組分都與慢性腎臟疾病及MAU的流行相關^[30]。隨著MetS組分數量的增加，MAU也呈現明顯增加的趨勢。而當比較非微量白蛋白尿患者與微量白蛋白尿患者時，MetS與MAU水平呈強相關^[31]。這種趨勢在其他研究中也同樣被觀察到^[32-34]。MAU在EH患者中很常見，并且是腎臟早期損傷的標志。研究證實，高齡，血脂異常和高BMI是MAU的其他危險因素^[35]。且EH患者的MAU明顯高于血壓正常的人群^[36]。MAU的升高和eGFR的減少也已被建議為亞臨床靶器官損害和增加心血管風險的綜合指標^[37]。臨床上，肥胖患者腎損傷的第一個跡象是蛋白尿的進展，而這將通過幾年時間加速eGFR的下降^[12]。這可能與肥胖使得MetS患者的腎血流量增加、高灌注及腎小球高濾過相關^[30]。Kim等研究表明，MetS組成中的內臟脂肪組織的最高水平與MAU的最高患病率有顯著相關^[38]。而胰島素抵抗、慢性炎癥及脂毒性等多種機制可用來解釋MetS的腎臟損害。MetS與低水平的炎癥相關，肥胖與致炎因子的增加有關，而它們則導致慢性和低水平的炎癥，同時在胰島素抵抗和血脂異常中發揮重要作用，并最終導致血管并發癥^[39]。許多脂肪細胞因子還可通過導致交感神經過度興奮及全身炎癥和氧化應激，而在腎臟損害中發揮重要作用。由于考慮到MetS是一種可變的危險因素，因而MetS的早期發現和治療是降低蛋白尿的患病率，以及在一般人群中的慢性腎臟病和終末期腎臟疾病患病率的一種有效策略^[40]。

黃芪的有效成分中約有50種左右的皂苷類，其中主要的為黃芪皂苷Ⅳ；另有5種多糖類，而這些多糖即為黃芪的重要免疫活性物質；含有大量的微量元素，如Fe，Mn，Zn，Se等；黃酮類；氨基酸類；其他類成分如黃芪皂苷類、黃芪總黃酮、黃芪多糖等^[41]。藥理研究表明黃芪有雙向調節機體免疫功能，增強心臟收縮力，擴張血管，減少血栓形成，增加腎血流量，升高血漿白蛋白，抗炎，抗菌及抗病毒等多種藥理作用。隨著醫療技術的不斷更新和進展，中西醫結合療法越來越受到人們的重視。其中黃芪對MetS的治療作用也越來越得到大家的認同。黃芪在心肌中可發揮類似非洋地黃正性肌力藥物的作用，使心肌細胞鈣離子內流增加、心肌細胞內環腺苷酸增多、肌漿網內鈣離子釋放增加等作用，使得心肌的興奮收縮耦聯增加，從而達到增加心肌收縮力，SV，LVEF及改善心臟功能等作用。同時，黃芪還通過抗脂質過氧化的過程，加強其對氧自由基的清除，并對缺氧復氧內皮細胞產生細胞保護作用，進而對早期腎臟損害及血管系統起到保護作用^[42]。本研究結果顯示，黃芪1組、黃芪2組與對照組相比，對代謝功能無明顯的影響，但在心臟結構及收縮功能方面，大劑量黃芪明顯降低了患者的ESV，并且加用黃芪可延緩患者LVESd的進一步擴大，同時在左室舒張功能方面則明顯升高了患者的Vp，而在腎臟功能早期損害方面，降低了MAU水平，且大劑量黃芪的降低療效更明顯，進一步提示，黃芪對心臟及腎臟的保護作用。但其他各項指標未觀察到顯著的改善，可能與本研究觀察治療的時間較短有關。

本臨床研究存在的局限性是：①在方法學設計上雖采取了隨機對照方案，但并未使用盲法；②12個月的隨訪時間對于觀察心臟和腎臟損害的逆轉可能較短。由于黃芪作用溫和、起效較慢，故在短時間內黃芪的療效并不十分明顯，有待長期治療的研究結果。

[致謝]蘭州大學第二醫院內分泌科任建功主任醫師、體檢中心易良才及薛莉花主任醫師在收錄患者，核醫學科陳雪紅及曹紅霞主任在MAU檢測，功能檢查科劉尚武、柏小梅及梁炎在踝臂指數測量，中心實驗室李平主任、周雅麗老師在相關血液指標檢測中提供了幫助。

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[責任編輯 曹陽陽]