類風濕關節炎遺傳易感性研究進展

吳吉榮(綜述)，陳雁飛(審校)

(蘭州大學第一醫院風濕免疫科，甘肅 蘭州 730000)

·綜述·

類風濕關節炎遺傳易感性研究進展

吳吉榮(綜述)，陳雁飛*(審校)

(蘭州大學第一醫院風濕免疫科，甘肅 蘭州 730000)

關節炎，類風濕；疾病遺傳易感性；綜述文獻

流行病學調查顯示，除感染、職業、居住條件、地域等因素外，遺傳因素可能是類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)發病的重要因素[1]。近年來，快速發展的精準醫學旨在最終實現對于疾病個體化精確治療的目的[2]。RA分子遺傳學研究也飛快發展，如人白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)類、白細胞介素(interleukin，IL)類、信號轉導和轉錄激活因4(signal transducer and activator of transcription 4,STAT4)、肽基精氨酸脫亞氨酶4(peptidyl arginine deiminase 4，PADI4)、腫瘤 壞 死 因 子(tumor necrosis factor,TNF)類、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22)、Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)類、白介素受體相關激酶1(interleukin-1 receptor associated kinase 1，IRAK-1)等，證明了基因多態性增加RA的個體易感性，易感基因的研究將會在預測RA高危人群和判斷RA易感個體方面發揮作用?，F就RA遺傳易感性研究進展綜述如下。

1 HLA類易感基因

HLA基因也稱人類主要組織相容性復合體基因。目前已正式命名的等位基因278個。根據編碼分子特性的不同，可以將整個基因群的基因分為三類：HLA-Ⅰ類、HLA-Ⅱ類、HLA-Ⅲ類基因。HLA基因與疾病的發生密切相關，最經典的例子是美國白人中90%強直性脊柱炎患者為HLA-B27，而正常人HLA-B27僅為9%[3]。HLA基因與RA發病相關。

1.1 HLA-DRB1等位基因與RA易感性 HLA-DRB1等位基因與RA發病相關。Wang等[4]研究中國西北陜西省漢族RA患者，結果表明HLA-DRB1*0405、*0403、*0406等位基因可能是RA的易感基因。也有研究認為，HLA-DRB1*04亞型的谷氨酰胺-賴氨酸或精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(QK/RRAA)序列和谷氨酰胺-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-谷氨酸(QRRAE)序列均與RA易感性有關，攜帶QK/RRAA序列和QRRAE序列的RA患者關節受累明顯，易發生關節畸形[5]。蔣真等[6]認為HLA-DRB1共享表位(SE)等位基因HLA-DRB1*1001及非等位基因HLA-DRB1*09可能是RA的易感基因，HLA-DRB1*11，HLA-DRB1*15，HLA-DRB1*07可能是保護性等位基因。Viatte等[7]研究認為HLA-DRB1單倍型與RA易感性顯著相關，并且與疾病嚴重程度、病死率及療效有關，試圖將HLA-DRB1單倍型應用于RA的慢病管理。李芬[8]認為，HLA-DRB1*04表型陽性提高了RA患者，尤其是RA女性患者的患病風險。Burmester等[9]觀察攜帶 HLA-DRB1*04等位基因的RA患者對抗IL-17A單克隆抗體的臨床療效，結果發現HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*pos11V/L等位基因攜帶者對安慰劑幾乎沒有反應，而對抗IL-17A單克隆抗體的臨床療效有待進一步研究。陸遙[10]深入研究了RA的發病機制，認為HLA-DRB1共同表位可刺激共同表位陽性的RA患者CD3+CD4+T淋巴細胞產生更多的干擾素，導致RA的發生以及疾病嚴重程度的加重。

1.2 HLA-DQ等位基因與RA易感性 HLA-DQ等位基因與RA發病相關。賈園等[11]研究發現HLA-DQB1*0401及*0501亞型、HLA-DQB1*0401/03及HLA-DQB1*0501/0301基因型可能與中國漢族RA的易感性有關,而HLA-DQB1*0602可能為抗RA基因；HLA-DQB1*03則與RA的嚴重程度相關。王華[12]認為HLA-DQB1rs2071282、rs2071283兩個單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNPs)位點與RA發病相關聯。Eleftherohorinou等[13]研究結果表明HLA-DQA1(rs9272219)基因位點多態性與歐美白種人群RA易感存在相關。Hao等[14]在中國漢族人群中驗證也得到相同結果。

1.3 HLA類基因其他區域與RA易感性 Mariaselvam等[15]認為HLA-G基因多態性并沒有增加RA的易感性，然而HLA-G基因多態性在不同性別間分布有差異，并且影響了RA患者自身抗體產生和發病年齡，從而嚴重影響RA患者的臨床表型。Chen等[16]發現HLA-B*39、HLA-B*390115等位基因攜帶者與RA的發病密切相關。

綜上所述，HLA-DRB1基因與RA易感性關聯最強，然而HLA基因對RA遺傳易感性的貢獻畢竟有限。近年來學者篩查和鑒定除HLA以外的其他RA易感基因，并有了可喜的研究成果。

2 IL類易感基因

目前已發現的IL有30余種。IL基因多態性與RA的易感性密切相關。

2.1 IL-6基因多態性與RA易感性 Zavaleta-Muiz等[17]認為IL-6基因啟動子區多態位點-174G/C(rs1800795)與RA手關節骨質破壞密切相關。Li等[18]認為IL-6rs1800795、rs1800797和rs1474347位點基因多態性與中國漢族RA的遺傳易感性密切相關。近年來研究發現，細胞因子受體在RA的發生、疾病進展和療效中發揮重要作用。Enevold等[19]認為攜帶IL-6受體 rs12083537(A)和 rs4329505(C) 等位基因的RA者對托珠單抗的療效較佳，RA患者的關節腫脹可以得到明顯緩解。因此，可以考慮將IL-6受體基因多態性應用于RA患者使用托珠單抗療效的監測。

2.2 IL-18基因多態性與RA易感性 Angelo等[20]研究表明IL-18+105A/C基因多態性與RA易感性密切相關。Wen等[21]認為IL-18-137G/C位點突變為歐洲人群RA易感的重要危險因素。然而Farias等[22]研究結果顯示IL-18-137G/C位點突變并不是RA易感的危險因素。鄭加田等[23]研究顯示IL-18-607A/C位點突變是RA易感性的危險因素。然而Ying等[24]研究認為IL-18-607A/C位點突變不是RA易感的危險因素，并且IL-18-607A/C位點突變在抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體陽性組和抗CCP抗體陰性之間差異無統計學意義，IL-18-607A/C位點突變并不會影響血清IL-18的水平。以上截然相反結果的出現可能與人種、民族及樣本量等有關。

2.3 IL-23R基因多態性與RA易感性 Zhai等[25]研究認為，IL-23R基因rs10489629 和rs7517847 SNPs是RA易感性的重要危險因素。同樣的研究在中國漢族RA人群中得到驗證，此研究還發現IL-23R基因單倍型CTAC對RA的發病可能起保護作用，單倍體型CGGT可能增加了RA的發病風險[26]。除此之外，還發現IL-1B、IL-10、IL-2、IL-17、IL-21基因多態性與RA的遺傳易感性密切相關。

總之，IL基因家族龐大，未來有待發現更多與RA易感的相關位點及明確其在RA發病中的作用機制。

3 STAT4

STAT4 定位于2q32.2～32.3，是參與引起自身免疫性疾病的重要轉錄因子。STAT4基因與RA相關性已有明確的研究，與HLA類和IL類基因相比，STAT4基因與RA易感性則比較微弱。研究認為STAT4rs7574865(T)等位基因、GT+TT和TT基因型攜帶者增加了RA遺傳易感的風險。進一步研究顯示，攜帶STAT4rs7574865(T)等位基因、GT+TT基因型的歐洲人群、亞洲人群及非洲人群均易患RA[27]。Zhao等[28]研究結果顯示，攜帶STAT4rs7574865(T)等位基因的中國北方漢族人群更加易感RA。Shen等[29]的研究顯示，中國漢族人群STAT4rs7574865GT/TT基因型攜帶者罹患RA的風險明顯增加。這與Zhao等[28]的研究不相符合，可能受地域、樣本量等的影響。謝慶云等[30]研究認為中國漢族人群STAT3rs9912773位點基因多態性可能與RA易感性相關，RA組與對照組GG基因型分布頻率分別為18.9%、10.5%，CC基因型分別為35.5%、38.2%，CG基因型分別為45.6%和51.3%，兩組間基因型頻率分布差異有統計學意義(P<0.05)。

更多STAT類基因多態性有待發現，STAT4能否成為RA的易感基因，能否準確預測RA的發生發展、疾病嚴重程度及預后，有待深入研究。

4 PADI4

PADI4定位于1p36。人們在研究RA的發病機制過程中，提出了瓜氨酸化自身免疫系統的概念，瓜氨酸化即是由PADI4催化完成，因此PADI4在RA的發病中扮演了重要角色。近年來，PADI4基因多態性的研究主要集中在2個位點，即PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)。Chang等[31]研究認為PADI4-94G/A(rs2240340)位點基因突變是中國人群RA易感的重要危險因素。Du等[32]研究結果顯示PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)位點基因多態性與RA患者抗CCP抗體陽性顯著相關。Hashemi等[33]認為PADI4-104T/C(rs1748033)位點基因多態性顯著增加了RA遺傳易感的風險，并且PADI4 -104T/C(rs1748033)T等位基因及CT+TT 基因型攜帶者更易感RA。Guzmán-Guzmn等[34]認為PADI4-89、PADI4-90和PADI4-92基因多態性與歐洲人群RA易感性顯著相關。

綜上所述，雖然PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)位點基因多態性研究結果在不同人群中驗證有較好的一致性，但是RA的發病有遺傳因素和環境因素共同參與，因此需要進一步研究明確RA的發病是基因與基因、基因與環境相互作用的結果。

5 TNF類易感基因

TNF在RA滑膜炎癥發生發展，滑膜血管翳形成中具有重要作用。

5.1 TNF-α基因多態性與RA易感性 Li等[35]認為TNF-α-308 A/G(rs1800629)位點基因多態性與中國漢族RA的遺傳易感性明顯相關。然而Lee等[36]認為TNF-α-238 A/G(rs361525)和TNF-α -308 A/G(rs1800629)位點基因多態性與非洲人群RA的遺傳易感性顯著相關，與歐洲和亞洲人群無關。說明TNF-α-308 A/G(rs1800629)位點基因多態性仍需在多民族、跨地域、大樣本人群中驗證。Stojanovi?等[37]研究TNF-α-308 A/G(rs1800629)位點基因多態性對高疾病活動度RA患者使用益賽普的療效影響，結果顯示A等位基因頻率在高疾病活動組中明顯增多，G等位基因攜帶者對益賽普的療效更好，DAS28評分明顯增高，提示預后較佳。

5.2 TNFR基因多態性與RA易感性 TNF受體(TNF receptor，TNFR)在RA的發生發展中發揮重要作用。Song等[38]認為TNFR1+38A/G和TNFRI-383A>C基因多態性與歐洲人群RA易感無關，TNFR2196 RR基因型明顯增加了歐洲人群RA的易感風險，但是沒有增加東亞人群易感風險。隨著研究的不斷深入，有學者發現腫瘤壞死因子受體相關因子1/補體5(TRAF1/C5)是RA風險等位基因。van Steenbergen等[39]認為TRAF1/C5(rs2900180)是RA疾病嚴重程度標志基因。Canh?o等[40]研究發現攜帶TRAF1/C5(rs3761847)G等位基因RA患者對TNF-α拮抗劑治療反應較差。因此，TRAF1/C5基因多態性有望成為TNF-α拮抗劑治療RA預測療效的有效遺傳標志，未來還需要進一步研究來驗證這些發現。

6 PTPN22

Hegab等[41]認為PTPN22rs2476601位點SNPs僅與抗CCP抗體陽性的RA易感性有關。然而，Ahmadloo等[42]認為PTPN22rs2476601基因位點SNPs與RA及其他自身免疫性疾病無關。因此，本項研究的結論仍需要在更大人群中得到驗證。Rincón等[43]認為PTPN221858C/T 基因多態性明顯增加了北美人群RA的遺傳易感性；CC基因型及T等位基因攜帶者罹患RA的風險明顯高于健康人群。Nabi等[44]認為PTPN22 1858C/T 基因多態性與亞洲人群RA無關。Salama等[45]研究表明PTPN22 1858C/T基因多態性與RA遺傳易感性明顯相關，T等位基因及CT+TT 基因型攜帶者更易罹患RA。

以上研究結論或略有不同或截然相反，究其原因這些研究設計很多屬于小樣本研究，缺乏敏感度和準確度高的大樣本、跨地域、多民族研究，未來有待進一步研究證明這些位點與 RA發病之間的相關性。

7 TLRs類易感基因

TLRs是一類介導固有免疫反應的跨膜受體，在免疫應答的誘導及炎性反應中發揮重要作用，是連接固有免疫反應與適應性免疫反應的橋梁，目前越來越多的研究提示TLRs在RA的發生發展中起重要作用。

7.1 TLR4基因多態性與RA易感性 Davis等[46]認為TLR-4 rs1927911位點基因SNPs不僅與RA的易感密切相關，而且攜帶本基因的RA患者疾病活動度較高，可表現為DAS28評分、SDAI及CDAI評分的明顯升高。Tizaoui等[47]研究認為TLR4 Asp299Gly位點基因突變與RA的易感密切相關，AA和GG基因型是RA的保護因素

7.2 TLR3基因多態性與RA易感性 Laska等[48]研究認為TLR3 rs3775291位點基因多態性與RA遺傳易感性密切相關，TLR3 rs3775291 A等位基因攜帶者抗CCP抗體陽性率、類風濕因子和IgM滴度均異常增高。近年來，隨著研究的不斷深入，有學者試圖發現更多的TLR，然而結果不甚樂觀。

7.3 其他TLRS類基因多態性與RA易感性 Coenen等[49]認為TLR5rs2072493和 TLR7rs3853839基因位點SNPs不僅與RA遺傳易感性無關，而且與TNF-α拮抗劑治療效果也無關。更多的TLRs有待發現，已經發現的TLRs基因位點仍需在更大樣本的人群中驗證。

8 IRAK-1

IRAK-1基因位于染色體Xq28，有14個內含子構成，編碼蛋白質含有712個氨基酸，與RA等自身免疫性疾病的易感或病情有關。Zhang等[50]認為IRAK1rs3027898 C/A SNPs與RA的發生發展密切相關。高登文等[51]研究表明，中國漢族人群中IRAK1rs3027898和rs1059703基因多態性與RA的易感性無關，但IRAK1 rs1059703基因多態性可能是RA患者疾病活動的一個遺傳危險因素。

以上2項研究結果截然相反，而研究對象均是中國人群，說明除人種外，還有地域、樣本量也是影響因素。

9 其 他

隨著GWAS、高通量測序技術的廣泛應用，還發現了許多RA的遺傳易感基因，除上述外，還有基質金屬蛋白酶3基因、人類細胞毒性T細胞抗原4基因、骨保護素基因、CD147、CD14、血管內皮生長因子基因等。許多基因研究尚處于猜測階段，有些研究結果相互矛盾甚至截然相反，因此需要擴大樣本量、跨地域、多民族研究明確這些基因與RA易感性之間的關系。

精準醫學是醫學科學發展的必然結果，得以從基因層面解釋循證醫學不能解釋的疾病易感性、發生發展及藥物臨床治療的個體差異。精準醫學不僅是理論上和數據上的概念，而是可以真正在臨床實施的研究成果。療效最大化、損害最小化、資源最優化是精準醫學的核心目的。

綜上所述，HLA類、IL類、STAT4、PADI4、TNF類、PTPN22、TLRs類、IRAK-1等基因與RA的發病密切相關，而在充分利用人類醫學科學積累的研究成果的基礎上，積極尋找新的RA的臨床分型基因標志物，加快推進RA發病機制的精準醫學研究進程，對RA的預防、早期診治提供幫助，從而為人類戰勝RA奠定基礎，顯得極為重要而又迫在眉睫。

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(本文編輯：趙麗潔)

2017-03-28；

2017-05-01

國家級“大學生創新創業行動計劃”(201710730169)；蘭州大學“大學生創新創業行動計劃”(20151073001379)

吳吉榮(1993-)，男，甘肅蘭州人，蘭州大學第一醫院醫師，醫學學士，從事風濕病診治研究。

*通訊作者。E-mail:chyanfei70@163.com

R593.22

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1007-3205(2017)09-1103-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.028