貝伐單抗治療晚期非小細胞肺癌的療效與安全性臨床研究進展*

胡彬彬 陳寶清 盧鈾

·國家基金研究進展綜述·

貝伐單抗治療晚期非小細胞肺癌的療效與安全性臨床研究進展*

胡彬彬①陳寶清①盧鈾②

抗血管生成治療是腫瘤常見的治療方式之一。貝伐單抗作為抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，是目前唯一被批準用于晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一線治療的抗血管生成制劑。為了擴大貝伐單抗用于晚期NSCLC的適應證，大量研究繼續探索貝伐單抗在一線治療的聯合形式外，還致力于探索其在后線及跨線治療的療效和安全性。本文就近年來貝伐單抗用于晚期NSCLC治療的療效與安全性臨床研究進展進行綜述。

非小細胞肺癌 貝伐單抗 化學治療 靶向治療 維持治療 安全性

肺癌是目前世界上導致腫瘤相關死亡的首要原因［1］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%［2］。隨著近年來抗血管生成治療手段被驗證有效，NSCLC患者的預后有了較大的提升。貝伐單抗通過阻斷血管內皮生長因子與其受體結合，能夠促使腫瘤血管正?；?、減少新生血管的生成，從而有效地發揮抗腫瘤作用［3］。自2006年貝伐單抗被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于晚期NSCLC一線治療后，大量關于貝伐單抗的臨床研究致力于拓展其在NSCLC治療中的適應證，包括探索新型的藥物聯合形式、篩選獲益的人群以及選擇合適的治療時機等。研究結果顯示出貝伐單抗一定的優勢性，但同時存在部分爭議。本文就貝伐單抗在晚期NSCLC一線、二線及以上治療和跨線治療的療效和安全性臨床研究進展進行綜述。

1 貝伐單抗用于晚期NSCLC一線治療

2004年，Johnson等［4］開展的一項Ⅱ期臨床試驗發現高風險咯血與使用貝伐單抗的肺鱗癌患者密切相關，自此后，貝伐單抗用于NSCLC的臨床研究則一致避開納入病理組織類型為鱗癌或含鱗成分的患者。貝伐單抗聯合化療用于晚期NSCLC一線治療的療效與安全已得到不少Ⅲ期臨床試驗的證實。而探索新的聯合形式，如聯合靶向治療及維持治療的療效與安全是目前的研究熱點（表1）。

1.1 貝伐單抗聯合化療

ECOG 4599是一項878例患者的大型Ⅲ期臨床試驗。研究將未經過治療的晚期NSCLC患者隨機分配到貝伐單抗聯合紫杉醇+卡鉑組和安慰劑+紫杉醇+卡鉑組中治療。結果顯示，貝伐單抗組和單純化療組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為35%和15%，中位無進展生存時間（median pro?gression-free survival，mPFS）分別為6.2和4.5個月，中位總生存時間（median overall survival，mOS）分別為12.3和10.3個月。在安全性方面，貝伐單抗組3級以上不良反應的發生率高于單純化療組，主要為中性粒細胞減少、高血壓、動靜脈血栓、出血事件和蛋白尿［5］。借鑒ECOG 4599的試驗設計，國內開展一項Ⅲ期臨床試驗BEYOND同樣驗證出貝伐單抗聯合紫杉醇+卡鉑這一方案在提高ORR、PFS和OS的優勢性。此外，研究還針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態進行亞組分析，發現在EGFR突變陽性群中，兩組的mPFS分別為12.4和7.9個月，mOS分別為24.3和27.5個月；在EG?FR野生型群中，兩組的mPFS分別為8.3和5.6個月，mOS分別為20.3和13.8個月［6］。這一研究結果肯定了在EGFR野生型患者中化療聯用貝伐單抗的療效，而在EGFR突變陽性患者中，化療聯用貝伐單抗的遠期療效還有待進一步證實?；谏鲜鰞身椗R床研究結果，貝伐單抗聯合紫杉醇+卡鉑已被批準為包括國內患者在內的EGFR野生型晚期NSCLC患者的一線標準治療。

歐洲開展的一項Ⅲ期臨床試驗AVAIL則采用吉西他濱+順鉑這一化療方案，并且設置15mg和7.5mg兩個劑量的貝伐單抗組。結果顯示，高劑量和低劑量貝伐單抗組較單純化療組其mPFS分別延長0.4和0.6個月［7］，但未轉化為OS的獲益［8］。然而，對研究中的105例亞洲患者進一步分析得到低劑量貝伐單抗組存在OS獲益，高劑量組仍未得到體現［9］。在安全性方面，高劑量貝伐單抗組的3級以上不良反應的發生率為44%，高于低劑量組（33%）和單純化療組（33%），但均可耐受［7］。因此，在臨床上治療方案的選擇需考慮人群的不同，對于亞洲患者，采用低劑量的貝伐單抗聯合吉西他濱+順鉑或許能獲得更好的療效。

表1 貝伐單抗一線治療晚期NSCLC的臨床研究Table 1 Clinical research of bevacizumab as first-line treatment of advanced NSCLC

培美曲塞聯合鉑類是治療晚期NSCLC傳統的一線標準化療方案之一。由于在治療肺腺癌中的優勢性［10-11］，諸多研究將貝伐單抗聯合鉑類為主的化療方案與之對比［12-15］或將貝伐單抗與之聯合。Patel等［16］進行的臨床研究PointBreak，則采用貝伐單抗聯合培美曲塞+卡鉑挑戰已成為一線標準治療方案的貝伐單抗聯合紫杉醇+卡鉑，是目前唯一將貝伐單抗聯合不同化療方案在一線進行直接對比的Ⅲ期臨床試驗。研究雖未達到主要終點預設值-培美曲塞組的OS優于紫杉醇組，但是兩組的mPFS差異具有統計學意義（6.0個月vs.5.6個月）。在安全性方面，培美曲塞組常見的不良反應為貧血、血小板減少和乏力，而紫杉醇組為中性粒細胞減少、周圍神經病變和脫發。雖然貝伐單抗聯合培美曲塞+卡鉑的療效優于聯合紫杉醇+卡鉑未得到證實，但其作為晚期NSCLC一線治療方案同樣是可借鑒的。

此外，新的化療聯合形式也在不斷探索中，如貝伐單抗聯合多西他賽+鉑類［17-18］、貝伐單抗聯合長春瑞濱+鉑類［19］、貝伐單抗聯合替吉奧+鉑類［20］均觀察到一定的臨床療效。但上述研究均為小樣本單臂研究，還需開展更多的大樣本Ⅲ期臨床試驗來證實。

1.2 貝伐單抗聯合靶向治療

在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，貝伐單抗聯合絡氨酸激酶抑制劑（TKI）的研究結果是令人鼓舞的。日本開展的一項Ⅱ期隨機對照研究，將EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者隨機分配到貝伐單抗聯合厄洛替尼組和厄洛替尼單藥組。結果顯示，雙藥聯合組和單藥組的mPFS分別為16.0和9.7個月（P=0.001 5），ORR分別為69%和64%（P=0.495 1），疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為99%和88%（P=0.017 7）。進一步分析發現，19外顯子缺失的患者在兩組中的PFS有顯著性差異（18.0個月vs.10.3個月），而L858R患者的PFS差異無統計學意義。在安全性方面，雙藥組和單藥組最常見的3級以上不良反應為皮疹（25%vs.19%）、高血壓（60%vs.10%）和蛋白尿（8%vs.0）［21］。日本的另一項關于貝伐單抗聯合吉非替尼Ⅱ期單臂研究同樣得到19外顯子缺失的患者其PFS明顯優于L858R的患者（18.0個月vs.9.4個月）［22］。上述兩項研究結果顯示在EGFR突變陽性，特別是在19外顯子缺失的晚期NSCLC患者中一線運用貝伐單抗聯合TKI的初步優勢。此外，兩項正在進行的Ⅲ期臨床試驗（NCT02759614、NCT02633189）將進一步證實貝伐單抗聯合厄洛替尼的療效與安全性。而與之相反的是，在EGFR非選擇性的NSCLC患者中，用貝伐單抗聯合TKI挑戰一線標準治療的研究則均以失敗告終［23-25］。因此，對于EGFR非選擇性的NSCLC患者，化療聯合貝伐單抗目前仍是一線標準治療方案。

探索其他的靶向聯合形式也在進行中，如一項貝伐單抗聯合塔格瑞斯的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02803203）和一項貝伐單抗聯合艾樂替尼的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（cNCT02521051）已經注冊并開展。上述研究結果將繼續拓展貝伐單抗在晚期NSCLC患者一線治療的適應證。1.3 貝伐單抗維持治療

貝伐單抗維持治療的研究結果尚存在爭議。一項Ⅲ期臨床研究AVAPERL，將患者經過貝伐單抗聯合培美曲塞+順鉑治療后隨機分為貝伐單抗聯合培美曲塞組和貝伐單抗單藥組。結果顯示，雙藥聯合組提高患者的PFS（10.2個月vs.6.6個月），但未提高OS。雙藥聯合組3級以上不良反應高于單藥組（37.6%vs.21.7%），但無新的不良反應且均可耐受［26］。Zhang等［27］開展的一項小樣本研究卻得到相反的結果。將72例患者予以吉西他濱+順鉑治療隨機后分為貝伐單抗聯合培美曲塞組和培美曲塞單藥組。結果顯示雙藥聯合組明顯提高患者的OS（14.0個月vs. 11.0個月），未提高PFS。此外，部分回顧性分析或Meta分析同樣支持其存在OS獲益［28-30］。然而，Ka?rayama等［31］開展的一項Ⅱ期隨機對照研究，將一線經過貝伐單抗聯合培美曲塞+卡鉑誘導治療的患者采用與Zhang等［27］相同的維持分組方式進行分組，結果卻顯示兩組的PFS、OS差異均無統計學意義。

正在開展的Ⅲ期臨床試驗ECOG 5508（NCT011 07626）或許將解決這一疑問。研究在維持階段將患者分為貝伐單抗組、培美曲塞組和貝伐單抗聯合培美曲塞組3種形式進行對比，而誘導階段采用一線標準治療方案貝伐單抗聯合紫杉醇+卡鉑?？傊?，貝伐單抗用于維持治療顯示出的部分優勢，提示醫生在臨床工作中需結合患者的誘導方案，選擇合適的維持形式延長患者PFS或OS。

2 貝伐單抗用于晚期NSCLC二線及以上治療

培美曲塞、多西他賽和厄洛替尼等作為晚期NSCLC的二線標準治療，其療效存在局限性［32-34］。貝伐單抗的聯用是否能提升療效，已有不少研究進行過探討（表2）。但目前大多為Ⅱ期或回顧性研究，缺乏Ⅲ期臨床研究進一步證實。

2.1 貝伐單抗聯合化療

Adjei等［35］開展的一項將貝伐單抗聯合培美曲塞作為晚期NSCLC患者二線治療的單臂研究中，得到mPFS為4.0個月，mOS為8.6個月，DCR為50%?；颊呶闯霈F新的不良反應，安全性可耐受。Ding等［36］也得到較為相似的結果。國內的一項貝伐單抗聯合多西他賽對比多西他賽單藥的二線回顧性對照顯示，雙藥聯合組的PFS、OS、ORR、DCR分別為6.3個月、10.6個月、54%、86%，單藥組則分別為3.5個月、8.2個月、32%、61%，差異均具有統計學意義［37］。Nishino等［38］進行的一項Ⅱ期隨機對照研究，將經過化療聯合或不聯合貝伐單抗一線治療失敗的患者隨機分配至貝伐單抗聯合多西他賽組和貝伐單抗聯合替吉奧組，雖然多西他賽組未提高患者的PFS、OS，但亞組分析發現，一線未使用貝伐單抗的患者其PFS明顯高于使用過貝伐單抗的患者（7.2個月vs.2.9個月），OS、ORR、DCR同樣如此。兩組不良反應均可耐受。上述研究表明，在晚期NSCLC患者的二線治療中，貝伐單抗聯合培美曲塞或多西他賽是安全并有效的，特別是在一線未使用過貝伐單抗的患者中。

貝伐單抗聯合其他化療方案也有研究報道。如在二線治療中采用貝伐單抗聯合紫杉醇+卡鉑，貝伐單抗聯合拓撲替康［39-40］，黃誠等［41］觀察貝伐單抗聯合多種化療方案用于三線及以上治療的情況，Habib等［42］則觀察貝伐單抗聯合周給紫杉醇方案在四線及以上治療的情況。上述方案均顯示出一定療效和安全性，值得繼續深入研究。

2.2 貝伐單抗聯合靶向治療

Herbst等［43］開展的一項Ⅱ期隨機對照研究，將經過一線含鉑化療方案失敗后的患者隨機分配至貝伐單抗聯合化療（多西他賽、培美曲塞）組、貝伐單抗聯合厄洛替尼組和單純化療組。結果顯示，3組的mPFS分別為4.8、4.4和3.0個月，mOS分別為12.6、13.7和8.6個月，但差異均無統計學意義。在該研究的安全性方面，相對于厄洛替尼組，化療組（貝伐單抗聯合化療及單純化療）治療中斷和3級以上不良反應的發生率明顯更高。為進一步驗證貝伐單抗聯合厄洛替尼的療效與安全，研究小組隨后進行一項Ⅲ期臨床試驗BeTa，在二線治療中采用貝伐單抗聯合厄洛替尼挑戰厄洛替尼單藥。結果顯示，兩組的OS仍無差異。雖然聯合治療組的PFS有延長傾向性（3.4個月vs.1.7個月），但鑒于對Ⅰ類錯誤率的控制，研究組未繼續對PFS進行統計學意義的驗證［44］。Zhang等［45］則對Herbst等［43-44］的兩項研究進行Meta分析，得出貝伐單抗聯合厄洛替尼相較厄洛替尼單藥延長患者的PFS。綜合上述研究結果，在現階段不推薦晚期NSCLC患者二線治療中使用貝伐單抗聯合厄洛替尼。

表2 貝伐單抗后線治療晚期NSCLC的臨床研究Table 2 Clinical research of bevacizumab as second-or higher-line treatment of advanced NSCLC

3 貝伐單抗用于晚期NSCLC跨線治療

近年來，有關貝伐單抗治療晚期NSCLC的另一項研究熱點為貝伐單抗用于跨線治療是否有效。日本的一項Ⅱ期多中心隨機對照研究，將經過一線貝伐單抗聯合含鉑化療方案失敗的患者隨機分配至貝伐單抗聯合多西他賽和多西他賽單藥組。結果顯示，貝伐單抗的繼續使用有提高患者的PFS（4.4個月vs.3.4個月）和OS（13.1個月vs.11.0個月）的傾向性，且主要終點PFS的統計學P值達到研究預設值（P＜0.2）［46］。為進一步驗證其可行性，一項大型Ⅲ期臨床研究AvaALL（MO22097；https://clinical trails.gov：NCT01351415）正在開展。研究擬納入經過一線貝伐單抗聯合含鉑化療方案誘導治療和貝伐單抗維持治療失敗的患者，隨機分配至貝伐單抗聯合治療（培美曲塞、多西他賽或厄洛替尼）組和單純治療組，同時會對亞洲和非亞洲患者進行亞組分析。該項研究結果將對貝伐單抗能否作為跨線治療給予直接的答案。

4 小結與展望

貝伐單抗的批準上市是在晚期NSCLC抗血管生成治療的重大進步。由于其改善腫瘤微血管環境、增強藥物通過率的優勢，大量研究試圖拓展其在NSCLC中的治療適應證，在探索的過程中存在著肯定與爭議。貝伐單抗聯合化療或靶向治療用于晚期NSCLC一線治療的療效與安全得到大部分研究的證實。聯合TKI的前期研究和正在開展的Ⅲ期臨床試驗可能為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的一線治療療效帶來新的突破。不足之處在于貝伐單抗的劑量尚無標準及不同的聯合方案之間缺乏直接對比。此外，在拓展治療時機點的探索中，大量關于貝伐單抗用于維持治療及后線治療的療效研究結果并不明確，尤其OS獲益存在不確定性。未來關于貝伐單抗用于晚期NSCLC的研究或許會進一步優化劑量和聯合方案，以及在后線治療中開展大樣本多中心隨機對照試驗，包括對跨線治療療效與安全性的深入探索?？梢灶A見，隨著貝伐單抗適應證的不斷擴大與完善，晚期NSCLC患者將有越來越多的治療選擇。而對于臨床醫生，針對不同的患者群體，把握合適的介入時機并選擇適宜的聯合方案才能進一步提高患者的整體療效。

[1]Fitzmaurice C,Dicker D,Pain A,et al.The global burden of cancer 2013[J].JAMA Oncol,2015,1(4):505-527.

[2]Visbal AL,Leighl NB,Feld R,et al.Adjuvant Chemotherapy for Early-Stage Non-small Cell Lung Cancer[J].Chest,2005,128(4):2933-2943.

[3]Bertolini F,Shaked Y,Mancuso P,et al.Tumor angiogenesis[J].N Engl J Med,2008,2008(359):763-764.

[4]Johnson DH,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.Randomized phaseⅡ trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(11):2184-2191.

[5]Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med, 2006,355(24):2542-2550.

[6]Zhou C,Wu YL,Chen G,et al.BEYOND:a randomized,doubleblind,placebo-controlled,multicenter,phaseⅢstudy of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2015,33(19):2197-2204.

[7]Reck M,Von PJ,Zatloukal P,et al.PhaseⅢtrial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil[J].J Clin Oncol,2009,27(8):1227-1234.

[8]Reck M,Von PJ,Zatloukal P,et al.Overall survival with cisplatingemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:results from a randomised phaseⅢ trial(AVAiL)[J].Ann Oncol,2010,21(9):1804-1809.

[9]Mok TS,Hsia TC,Tsai CM,et al.Efficacy of bevacizumab with cisplatin and gemcitabine in Asian patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer who have not received prior chemotherapy:A substudy of the Avastin in Lung trial[J].Asia-Pac J Clin Onco,2011,7(3):4-12.

[10]Scagliotti GV,Parikh P,Von PJ,et al.PhaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer [J].J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551.

[11]Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:a review of two PhaseⅢstudies[J].Oncologist,2009,14(3):253-263.

[12]Zinner RG,Obasaju CK,Spigel DR,et al.PRONOUNCE:randomized, open-label,phaseⅢ study of first-line pemetrexed+carboplatin followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel+carboplatin+bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2015,10(1):134-142.

[13]Nuijten M,Heigener DF,Bischoff HG,et al.Effectiveness of bevacizumab-and pemetrexed-cisplatin treatment for patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer, 2010,69:S4-10.

[14]Galetta D,Cinieri S,Pisconti S,et al.Cisplatin/pemetrexed followed by maintenance pemetrexed versus carboplatin/paclitaxel/bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in advanced nonsquamous lung cancer:the GOIM(gruppo oncologico italia meridionale)ERACLE phaseⅢ randomized trial[J].Clin Lung Cancer, 2015,16(4):262-273.

[15]Chang GC,Ahn MJ,Wright E,et al.Comparative effectiveness of bevacizumab plus cisplatin-based chemotherapy versus pemetrexed plus cisplatin treatment in East Asian non-squamous non-small cell lung cancer patients applying real-life outcomes[J].Asia-Pac J Clin Onco,2011,2:34-40.

[16]Patel JD,Socinski MA,Garon EB,et al.PointBreak:a randomized phaseⅢstudy of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stageⅢB orⅣnonsquamous non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(34):4349-4357.

[17]Kentepozidis N,Kotsakis A,Soultati A,et al.Docetaxel plus cisplatin and bevacizumab for untreated patients with advanced/metastatic non-squamous non-small cell lung cancer:a multicenter phaseⅡstudy of the hellenic oncology research group[J].Cancer Chemoth Pharm,2013,71(3):605-612.

[18]Takiguchi Y,Iwasawa S,Minato K,et al.PhaseⅡstudy of carboplatin,docetaxel and bevacizumab for chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer[J].Int J Clin Oncol,2015,20(4):659-667.

[19]Leon L,Vázquez S,Gracia JM,et al.First-line bevacizumab,cisplatin and vinorelbine plus maintenance bevacizumab in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer chemo-na?ve patients[J].Expert Opin Pharmaco,2012,13(10):1389-1396.

[20]Kaira K,Tomizawa Y,Yoshino R,et al.PhaseⅡstudy of oral S-1 plus cisplatin with bevacizumab for advanced non-squamous non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2013,82(1):103-108.

[21]Seto T,Kato T,Nishio M,et al.Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous nonsmall cell lung cancer harbouring EGFR mutations(JO25567):an open-label,randomised,multicentre,phaseⅡstudy[J].Lancet Oncol,2014,15(11):1236-1244.

[22]Ichihara E,Hotta K,Nogami N,et al.PhaseⅡtrial of gefitinib in combination with bevacizumab as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with activating EGFR gene mutations: the okayama lung cancer study group trial 1 001[J].J Thorac Oncol, 2015,10(3):486-491.

[23]Thomas M,Fischer J,Andreas S,et al.Erlotinib and bevacizumab versus cisplatin,gemcitabine and bevacizumab in unselected nonsquamous non-small cell lung cancer[J].Eur Respir J,2015,46(1): 219-229.

[24]Ciuleanu T,Tsai CM,Tsao CJ,et al.A phaseⅡstudy of erlotinib in combination with bevacizumab versus chemotherapy plus bevacizumab in the first-line treatment of advanced non-squamous nonsmall cell lung cancer[J].Lung Cancer,2013,82(2):276-281.

[25]Cohen EW,Subramanian J,Gao F,et al.Targeted and cytotoxic therapy in coordinated sequence(TACTICS):erlotinib,bevacizumab,and standard chemotherapy for non-small cell lung cancer,A PhaseⅡtrial [J].Clin Lung Cancer,2012,13(2):123-128.

[26]Barlesi F,Scherpereel A,Gorbunova V,et al.Maintenance bevacizumab-pemetrexed after first-line cisplatin-pemetrexed-bevacizumab for advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer:updated survival analysis of the AVAPERL(MO22089)randomized phaseⅢtrial[J].Ann Oncol,2014,25(5):1044-1052.

[27]Zhang YM,Li YQ,Liu ZH,et al.Clinical efficacy of bevacizumab concomitant with pemetrexed in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,15(8):3447-3450.

[28]Dranitsaris G,Beegle N,Ravelo A,et al.Evaluating the impact of bevacizumab maintenance therapy on overall survival in advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J].Clin Lung Cancer,2013,14(2):120-127.

[29]Soria JC,Mauguen A,Reck M,et al.Systematic review and metaanalysis of randomised,phaseⅡ/Ⅲtrials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Ann Oncol,2013,24 (1):20-30.

[30]Kosty MP,Wozniak AJ,Jahanzeb M,et al.Effectiveness and safety of post-induction phase bevacizumab treatment for patients with non-small cell lung cancer:results from the ARIES observational cohort study[J].Target Oncol,2015,10(4):509-516.

[31]Karayama M,Inui N,Fujisawa T,et al.Maintenance therapy with pemetrexed and bevacizumab versus pemetrexed monotherapy after induction therapy with carboplatin,pemetrexed,and bevacizumab in patients with advanced non-squamous non small cell lung cancer[J].Eur J Cancer,2016,58:30-37.

[32]Shepherd FA,Dancey J,Ramlau R,et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy[J].J Clin Oncol,2000,18(10):2095-2103.

[33]Shepherd FA,Rodrigues Pereira J,Ciuleanu T,et al.Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer[J].N Engl J Med,2005,353 (2):123-132.

[34]Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol, 2004,22(9):1589-1597.

[35]Adjei AA,Mandrekar SJ,Dy GK,et al.PhaseⅡtrial of pemetrexed plus bevacizumab for second-line therapy of patients with advanced non-small cell lung cancer:NCCTG and SWOG study N0426 [J].J Clin Oncol,2010,28(4):614-619.

[36]Ding L,Liu K,Jiang Z,et al.The efficacy and safety of pemetrexed plus bevacizumab in previously treated patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer(ns-NSCLC)[J].Tumor Biol,2015,36(4):2491-2499.

[37]Tian H,Jin E.The efficacy and safety of docetaxel plus bevacizumab versus docetaxel aloneas second-linetreatment for non-small cell lung cancer[J].China Prac Med,2015,10(35):120-121.[田 宏,金 鍔.多西他賽聯合貝伐珠單抗對比多西他賽單藥二線治療NSCLC的療效和安全性[J].中國實用醫藥,2015,10(35):120-121.]

[38]Nishino K,Imamura F,Kumagai T,et al.A randomized phaseⅡstudy of bevacizumab in combination with docetaxel or S-1 in patients with non-squamous non-small cell lung cancer previously treated with platinum based chemotherapy(HANSHIN oncology group 0110)[J].Lung Cancer,2015,89(2):146-153.

[39]Hattori Y,Satouchi M,Shimada T,et al.A phaseⅡstudy of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with non-squamous non-small cell lung cancer harboring mutations of epidermal growth factor receptor(EGFR)after failing firstline EGFR-tyrosine kinase inhibitors(HANSHIN oncology group 0109)[J].Lung Cancer,2015,87(2):136-140.

[40]Powell SF,Beitinjaneh A,Tessema M,et al.PhaseⅡstudy of topotecan and bevacizumab in advanced,refractory non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2013,14(5):495-501.

[41]Huang C,Zhang J,Ke MY,et al.Clinical observation of combined bevacizumab with chemotherapy in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients[J].China Oncol,2012,22(1):47-51. [黃 誠,張 晶,柯明耀,等.貝伐單抗聯合化療治療晚期多程治療失敗后的非小細胞肺癌臨床觀察[J].中國癌癥雜志,2012,22(1): 47-51.]

[42]Habib S,Delourme J,Dhalluin X,et al.Bevacizumab and weekly paclitaxel for non-squamous non small cell lung cancer patients:a retrospective study[J].Lung Cancer,2013,80(2):197-202.

[43]Herbst RS,O'Neill VJ,Fehrenbacher L,et al.PhaseⅡstudy of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol, 2007,25(30):4743-4750.

[44]Herbst RS,Ansari R,Bustin F,et al.Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy(BeTa):a double-blind,placebo-controlled,phaseⅢtrial[J].Lancet,2011,377 (9780):1846-1854.

[45]Zhang S,Mao X,Wang H,et al.Efficacy and safety of bevacizumab plus erlotinib versus bevacizumab or erlotinib alone in the treatment of non-small cell lung cancer:a systematic review and metaanalysis[J].BMJ Open,2016,6(6):e011714.

[46]Takeda M,Yamanaka T,Seto T,et al.Bevacizumab beyond disease progression after first‐line treatment with bevacizumab plus chemotherapy in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (west Japan oncology group 5910L):An open‐label,randomized, phaseⅡtrial[J].Cancer,2016,122(7):1050-1059.

（2016-10-13收稿）

（2017-01-03修回）

（編輯：楊紅欣 校對：孫喜佳）

Clinical research progress on the efficacy and safety of bevacizumab in treating advanced non-small cell lung cancer

Binbin HU1,Baoqing CHEN1,You LU2
Correspondence to:You LU;E-mail:radyoulu@hotmail.com

1West China School of Medicine,Sichuan University,Chengdu 610041,China;2Department of Thoracic Oncology,West China Hospital, Sichuan University,Chengdu 610041,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81472196)

Antiangiogenesis therapy is one of the most common anticancer therapies.Bevacizumab is a monoclonal antibody that blocks the binding of the vascular endothelial growth factor to its high-affinity receptors.It is the only antiangiogenic agent approved for the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Many recent studies have attempted to determine the suitable partners of bevacizumab in first-line treatment of NSCLC and evaluate its efficacy and safety as a second-line or beyond and continuous treatment of beyond disease progression in patients with advanced NSCLC.This review summarizes current clinical research about the efficacy and safety of bevacizumab in the treatment of advanced NSCLC.

non-small cell lung cancer,bevacizumab,chemotherapy,target therapy,maintenance therapy,safety

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.03.191

①四川大學華西臨床醫學院（成都市610041）；②四川大學華西醫院胸部腫瘤科

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81472196）資助

盧鈾 radyoulu@hotmail.com

胡彬彬 專業方向為肺癌的化療與抗血管生成治療。

E-mail：dr.binbin.hu@outlook.com