雷替曲塞在晚期結直腸癌中的應用進展

吳振海 曲秀娟

結直腸癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一［1］。手術切除、化學治療、放射治療和靶向精準治療是目前針對惡性腫瘤的主要治療手段。盡管靶向治療顯著延長晚期結直腸癌患者的生存，但其應用也相對有限。因此，化學治療在晚期結直腸癌治療中的地位仍然不可撼動。

目前，可應用于晚期結直腸癌的藥物主要包括氟尿嘧啶類藥物、奧沙利鉑和伊立替康。但是，臨床實踐中，越來越多的患者出現人還在，卻無藥可醫的情況。不僅如此，雖然以氟尿嘧啶藥物為基礎的化療方案作為基石給患者帶來很大獲益，但是其心臟毒性卻大大限制了患者應用此類藥物。這些問題的存在，使得晚期結直腸癌的化學治療陷入瓶頸期，亟需研發新的化學藥物。近年來，雷替曲塞的投入使用在一定程度上打破了這種僵局，為晚期結直腸癌患者提供了更多的治療機會。本文將就雷替曲塞的作用機制及其在晚期結直腸癌中的應用進展加以綜述。

一、雷替曲塞作用機制及毒副反應

胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS），是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸合成途徑中的關鍵酶，而后者是腫瘤細胞DNA合成中所必須的核苷酸，因此抑制TS可導致DNA斷裂以及細胞死亡［2］。傳統的氟尿嘧啶以及新型的雷替曲塞均以此為作用靶點發揮抗腫瘤活性。氟尿嘧啶類藥物主要通過與dUMP競爭TS上嘧啶結合位點來發揮間接的TS抑制作用，但這種抑制作用并非特異性，可同時表現為對RNA和DNA的抑制作用，前者更多的體現在毒副作用上，研究表明只有在氟尿嘧啶持續注射時才主要體現為抑制DNA合成作用，并且在dUMP濃聚的情況下，這種TS抑制作用逐漸被減弱。與之不同，雷替曲塞作為抗代謝類喹啉葉酸鹽類似物，是特異性的TS抑制劑，其能與TS上葉酸結合位點特異性結合，被細胞內葉酰聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthase，FPGs）快速分解轉化成為一大類多聚谷氨酸類化合物，增強抑制作用并延長其在細胞內部的潴留時間，從而發揮直接而持久的TS抑制作用［3］。藥代動力學研究表明，注射雷替曲塞后，藥物濃度與時間呈三室模型，其終末半衰期可長達10天之久，主要經由腎臟排泄。不僅如此，雖然同樣作為TS抑制劑，由于結合位點不同，作用機制不同，雷替曲塞與氟尿嘧啶不存在交叉耐藥現象［4］。

毒副反應方面，據文獻報道，氟尿嘧啶類藥物化療相關心臟毒性的總體發病率大約在0.55～19%，而未有文獻報道［5］雷替曲塞確切相關心臟毒性，Ransom D等［6］的一項研究也側面證實了這一點：在因心臟毒性而無法繼續接受氟尿嘧啶或卡培他濱治療的患者中，改為給予雷替曲塞繼續治療后，未發現心臟相關毒性增加，且耐受良好。另有研究表明［7］，化療相關毒副反應中，雷替曲塞主要表現為更高的肝功能異常、貧血、乏力以及惡心嘔吐發生率，而氟尿嘧啶主要表現為更高的口腔黏膜炎以及脫發發生率。

二、抗腫瘤譜

既往研究證實，雷替曲塞單藥即已表現出廣泛抗腫瘤活性［8］。體外研究證實，雷替曲塞對胃癌、腸癌和肝癌等都具有抗腫瘤作用。一項關于人胃癌細胞SGC7901凋亡機制的研究表明，雷替曲塞可通過細胞凋亡以及細胞周期停滯（G0/G1期）來發揮其對腫瘤細胞的生長抑制作用，而對SGC7901細胞的誘導凋亡作用主要通過依賴細胞凋亡蛋白酶-3的線粒體信號通路以及上調TS蛋白和mRNA的表達來實現［9］。Zhao等［10］的一項關于雷替曲塞抑制人肝癌細胞株HepG2增殖機制的研究顯示出相同的作用特點。程燕等［11］也證實了雷替曲塞在胃癌中的臨床抗腫瘤活性。同時，臨床研究結果還顯示雷替曲塞在不可切除肝細胞癌、頭頸部癌、惡性間皮瘤和結直腸癌中均有一定療效［12-15］。

三、雷替曲塞在結直腸癌中的應用

（一）雷替曲塞單藥

1.一線治療

兩項III期隨機對照臨床研究和兩項II期研究，共577例晚期結直腸癌患者接受一線單藥雷替曲塞治療，結果顯示ORR為19～24.1%，主要毒副反應為肝功能異常和白細胞減少，均可耐受［16-19］。這個結果也被覃金蓮等［15］的關于雷替曲塞對比氟尿嘧啶一線治療晚期結直腸癌安全性和療效的Meta分析所證實，該研究共納入8項試驗，結果顯示雷替曲塞與氟尿嘧啶相比，在客觀反應率（objective response rate，ORR）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）均差異無明顯統計學意義，再次提示在結直腸癌晚期一線治療中，雷替曲塞具有和氟尿嘧啶相似的療效。

2.二線及以上治療

關于雷替曲塞單藥二、三線治療晚期腸癌的數據均來源于小樣本的II期研究。一項II期單臂臨床研究中，43例晚期結直腸癌患者在接受單藥雷替曲塞治療后，ORR為16%（95%CI：7～31%），中位OS為11.6個月（95%CI：9.4～14.7個月）［20］。余嘉文［21］的一項雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌療效觀察中，也取得了類似的研究結果。該研究共納入28例患者，在接受雷替曲塞治療后，總有效率為28.6%，中位PFS為6.5個月，一年生存率為42.9%。此外，臨床療效觀察結果表明，雷替曲塞在三線治療中疾病控制率較高，ORR為3～5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為43～60%，中位PFS為1.43月，總生存時間為1.32～7.60個月［22-23］。上述研究數據初步證實了雷替曲塞在晚期結直腸癌二、三線治療中的療效。

（二）雷替曲塞聯合伊立替康

結腸癌細胞體外實驗中顯示，伊立替康和雷替曲塞呈現出細胞毒作用機制的協同效應［24］，因此奠定了雷替曲塞和伊立替康聯合用藥的理論基礎。小樣本的II期臨床數據證實，雷替曲塞和伊立替康聯合治療晚期結直腸癌，具有一定的療效。

1.一線治療

三項II期單臂臨床研究，共201例晚期結直腸癌患者接受一線伊立替康聯合雷替曲塞治療。結果顯示ORR為27～34%，中位疾病進展時間（time to progression，TTP） 為 5～11.1月， 中 位OS為12.2～15.6月。主要的III～IV度毒副反應為腹瀉、惡心嘔吐、轉氨酶升高、中性粒細胞減少、乏力及貧血，其中5例患者因治療相關毒副反應死亡?，F有數據表明該方案對晚期結直腸癌治療是有效的，但應針對毒副反應選擇合適的治療人群［25-27］。

2.二線及以上治療

兩項II期單臂臨床研究中，共75例晚期結直腸癌患者接受二線伊立替康聯合雷替曲塞治療后，結果顯示ORR為13～15.4%（95%CI：6.1～27.2%），中位TTP為4.3～4.6個月，中位OS為8.3～11.9個月［28-29］，三線的數據也顯示ORR為7.14%，DCR為28.57%，中位TTP為81.2天［30］。

而對照研究顯示，雷替曲塞聯合伊立替康與FOLFIRI方案療效相當。謝達成等［31］一項雷替曲塞聯合伊立替康對比FOLFIRI二線治療晚期結直腸癌的療效觀測中，共入組50例患者，其中治療組25例接受雷替曲塞聯合伊立替康治療（伊立替康：180 mg/m2d1靜脈滴注，雷替曲塞：2.5 mg/m2d1靜脈滴注，每3周），對照組25例接受FOLFIRI治療（伊立替康：180 mg/m2d1靜脈滴注，亞葉酸鈣：400 mg/m2d1靜脈滴注，氟尿嘧啶：400 mg/m2d1，2 400 mg/m246～48 h靜脈滴注，每3周）。療效評價顯示ORR為治療組20%，對照組8%，差異無統計學意義；DCR為治療組92%，對照組84%，差異無統計學意義。不良反應顯示治療組中主要為I、II度的轉氨酶升高，而對照組中主要為I、II度的中性粒細胞減少和口腔黏膜炎。相比于單藥伊立替康，聯合治療的療效有所提高，但毒性作用未見明顯增加。

（三）雷替曲塞聯合奧沙利鉑

1.一線治療

兩項II期隨機對照臨床研究中，共140例晚期結直腸癌患者接受一線奧沙利鉑聯合雷替曲塞治療，結果顯示，ORR為45.6～46%，中位TTP為7.7～8.2 月［32-33］。董保國等［34］的一項雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療術后復發結直腸癌的療效觀測中，共入組76例患者，其中治療組38人靜脈滴注雷替曲塞4 mg/m2d1，奧沙利鉑140 mg/m2d1，每3周；另外38人對照組靜脈滴注奧沙利鉑140 mg/m2d1，氟尿嘧啶380 mg/m2用時8小時，每3周。上述數據顯示，雷替曲塞有望替代氟尿嘧啶類藥物，與奧沙利鉑聯合，并獲得抗腫瘤效果。

2.二線及以上治療

現有的小樣本數據證實，雷替曲塞聯合奧沙利鉑在二線治療中也具有高疾病控制率及毒副反應較輕的特點。宋文燦等［35］的一項評價雷替曲塞聯合奧沙利鉑二線治療晚期結直腸癌的療效和安全性研究中，共入組35例患者，接受雷替曲塞3mg/m2d1，奧沙利鉑130 mg/m2d1 靜脈滴注，每3周方案化療。結果顯示ORR為28.6%，DCR為71.4%；不良反應主要為轉氨酶升高（48.6%），末梢神經感覺異常（45.7%），耐受性較好。關于雷替曲塞聯合奧沙利鉑對比FOLFIRI方案二線治療晚期結直腸癌結果顯示，試驗組與對照組對比，ORR分別為18.18%和14.29%（P＞0.05）；DCR分別為63.64%和57.14%（P＞0.05）；中位TTP分別為6.8月和5.5月（P＞0.05）；中位OS分別為11.5月和10.2月（P＞0.05）；1年生存率分別為54.55%和42.86%（P＞0.05）。最常見毒副反應為骨髓抑制，試驗組中轉氨酶升高發生率較高為47.83%（P＜0.05），而對照組中嘔吐發生率較高為59.09%（P＜0.05）［36］。雷替曲塞聯合奧沙利鉑和FOLFIRI方案在二線治療晚期結直腸癌中的作用相當。

（四）雷替曲塞聯合貝伐珠單抗

對于既往接受過氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑治療后耐藥進展的晚期結直腸癌患者，目前并無標準化療方案。Cheng等［37］的一項關于雷替曲塞聯合貝伐珠單抗在多線耐藥的晚期結直腸癌患者中療效與安全性的觀察研究中，3例患者均為KRAS突變，在接受雷替曲塞聯合貝伐珠單抗治療后，均達到疾病穩定（stable disease，SD），PFS分別為3.0個月、3.2個月，第3例患者超過5個月未進展，治療過程中未觀測到嚴重不良反應事件。

另外，楊建偉等［38］的一項雷替曲塞/貝伐珠單抗聯合伊立替康或奧沙利鉑二線治療晚期結直腸癌的研究中，共15例患者入組，其中2例接受雷替曲塞聯合貝伐珠單抗，9例接受伊立替康、雷替曲塞聯合貝伐珠單抗，4例接受奧沙利鉑、雷替曲塞聯合貝伐珠單抗。具體用藥分別為：貝伐珠單抗：5 mg/kg d1靜脈滴注，雷替曲塞：2.0 mg/m2d2靜脈滴注，伊立替康：180 mg/m2d2靜脈滴注，奧沙利鉑：85 mg/m2d2靜脈滴注，每2周。結果顯示2例PR，10例SD，3例疾病進展（progression disease，PD），ORR為 13.3%，DCR為 80.0%，中位PFS為5.1月（95%CI：3.404～6.813個月），中位OS為11.5個月（95%CI：8.985～13.930月）。最常見的III、IV度不良反應主要為厭食、惡心/嘔吐、乏力、血小板減少。上述結果提示含雷替曲塞方案聯合貝伐珠單抗是可行的，但還需要前瞻性研究驗證。

綜上，盡管目前關于雷替曲塞單藥或聯合用藥的臨床依據較少，證據級別低，但是小樣本數據仍顯示出了雷替曲塞單藥、或聯合伊立替康或奧沙利鉑在晚期結直腸癌治療中的非常好的應用前景。而雷替曲塞聯合貝伐珠單抗的研究也初見成效，但遺憾的是無更多的臨床數據支持其確切有效性。因此，有必要進行前瞻性的、隨機對照研究，比較以雷替曲塞為基礎的化療方案與經典的以氟尿嘧啶為基礎的聯合化療在晚期結直腸癌治療之間的療效，以及進一步探索雷替曲塞與貝伐珠單抗等靶向藥物聯合的治療效果。關于雷替曲塞不同用藥方案的探索，為將來的晚期結直腸癌治療提供更多有效的選擇。

[ 1 ] Hermann B, Matthias K, Christian Peter P. Colorectal cancer [J].Lancet, 2014, 383(9927): 1490-1502.

[ 2 ] Barni S, Ghidini A, Coinu A, et al. A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer [J]. Anti-cancer drugs, 2014, 25(10): 1122-1128.

[ 3 ] Antonio A, Elena DG, Lucrezia S, et al. Targeting thymidylate synthase in colorectal cancer: critical re-evaluation and emerging therapeutic role of raltitrexed [J]. Expert Opin Drug Saf，2014,13(1): 113-129.

[ 4 ] 王佳蕾, 李進, 秦叔逵, 等. 雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑治療局部晚期或復發轉移性結直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗 [J]. 臨床腫瘤學雜志, 2012, 17(1): 6-11.

[ 5 ] Kelly C, Bhuva N, Harrison M, et al. Use of raltitrexed as an alternative to 5-fluorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history [J]. European Journal of Cancer, 2013, 49(10):2303-2310.

[ 6 ] Ransom D, Wilson K, Fournier M, et al. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study: an audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines [J].Annals of Oncology, 2014, 25(1): 117-121.

[ 7 ] Liu Y, Wu W, Hong W, et al. Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer [J]. Gastroentérologie Clinique Et Biologique, 2013, 38(2): 219-225.

[ 8 ] 陳建林, 宋衛峰, 陳棟暉. 雷替曲塞治療晚期結直腸癌臨床療效的Meta分析 [J]. 中國新藥與臨床雜志, 2010, 29(11): 853-857.

[ 9 ] Xue S, Chen Y X, Qin S K, et al. Raltitrexed induces mitochondrialmediated apoptosis in SGC7901 human gastric cancer cells [J]. Molecular medicine reports, 2014, 10(4): 1927-1934.

[ 10 ] Zhao H, Zhang Y, Sun J, et al. Raltitrexed Inhibits HepG2 Cell Proliferation via G0/G1 Cell Cycle Arrest [J]. Oncology Research Featuring Preclinical & Clinical Cancer Therapeutics, 2016, 23(5):237-248.

[ 11 ] 程燕, 周恒根, 劉蘭芳, 等. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效觀察 [J]. 中國現代藥物應用, 2015, 9(5): 16-18.

[ 12 ] Zhao C, Fan L, Qi F, et al. Raltitrexed plus oxaliplatin-based transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Anti-cancer drugs, 2016, 27(7):689-694.

[ 13 ] Li XY, Liu L, Xie XM, et al. The role of raltitrexed/cisplatin with concurrent radiation therapy in treating advanced cervical cancer [J].European Review for Medical & Pharmacological Sciences, 2014,18(22): 3491-3496.

[ 14 ] 張淼慈, 哈敏文. 培美曲塞或雷替曲塞聯合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤的療效與安全性觀察 [J]. 解放軍醫學院學報, 2014,35(10): 1004-1007.

[ 15 ] 覃金蓮, 陸永奎, 劉莎, 等. 雷替曲塞對比5-氟尿嘧啶一線治療晚期結直腸癌療效和不良反應的Meta分析 [J]. 中國現代醫學雜志, 2013, 23(14): 84-90.

[ 16 ] Scheithauer W, Kornek G V, Raderer M, et al. Randomized multicenter phase II trial of oxaliplatin plus irinotecan versus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer [J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2002, 20(1): 165-172.

[ 17 ] Nishisho I, Kikkawa N, Ebata T, et al. A late phase II study of raltitrexed (ZD 1694) in chemotherapy-naive patients with advanced colorectal cancer [J]. Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy,2000, 27(1): 81-91.

[ 18 ] Cunningham D, Zalcberg J R, Rath U, et al.‘Tomudex’ (ZD1694):results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia. The′Tomudex′ Colorectal Cancer Study Group [J]. European Journal of Cancer, 1995, 31A(12): 1945-1954.

[ 19 ] Cocconi G, Cunningham D, Van CE, et al. Open, randomized,multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Cancer Study Group [J]. Journal of Clinical Oncology,1998, 16(9): 2943-2952.

[ 20 ] Sato A, Kurihara M, Horikoshi N, et al. Phase II study of raltitrexed(Tomudex) in chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Cooperative Study Group [J]. Anticancer drugs, 1999, 10(8): 741-748.

[ 21 ] 余嘉文. 雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌療效觀察 [J]. 中國現代藥物應用, 2012, 6(4): 18-19.

[ 22 ] 紀丕軍, 白威, 楊遷妮. 雷替曲塞單藥方案三線治療晚期結直腸癌的療效觀察 [J]. 山西醫藥雜志, 2016, 45(13): 1567-1569.

[ 23 ] 封革, 胡萍, 高金鋒, 等. 雷替曲塞在晚期結直腸癌三線治療的臨床觀察 [J]. 醫學信息, 2016, 29(18): 69-70.

[ 24 ] 成科, 劉繼彥. 雷替曲塞在晚期結直腸癌治療中的應用 [J]. 華西醫學, 2010， 25(11): 1996-2000.

[ 25 ] Chiara S, Nobile MT, Tomasello L, et al. Phase II trial of irinotecan and raltitrexed in chemotherapy-naive advanced colorectal cancer [J].Anticancer research, 2005, 25(2B): 1391-1396.

[ 26 ] Aparicio J, Vicent J M, Maestu I, et al. First-line treatment with irinotecan and raltitrexed in metastatic colorectal cancer. Mature results of a multicenter phase II study [J]. Oncology, 2005, 68(1):58-63.

[ 27 ] Feliu J, Salud A, Escudero P, et al. Irinotecan plus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer: a phase II study [J].Br J Cancer, 2004, 90(8): 1502-1507.

[ 28 ] Aparicio J, Vicent J M, Maestu I, et al. Multicenter phase II trial evaluating a three-weekly schedule of irinotecan plus raltitrexed in patients with 5-fluorouracil-refractory advanced colorectal cancer [J].Annals of Oncology, 2003, 14(7): 1121-1125.

[ 29 ] Vandendriessche B, Geurs F, Hilderson I. Raltitrexed + irinotecan as second-line chemotherapy in elderly patients with advanced colorectal cancer [J]. Modern Chemotherapy, 2012, 1(2): 5-10.

[ 30 ] 劉連科, 邵明雯, 孫婧, 等. 雷替曲塞聯合伊立替康三線治療晚期結直腸癌療效及安全性分析 [J]. 實用臨床醫藥雜志, 2013,17(24): 111-112.

[ 31 ] 謝達成, 李寧, 王靜玨, 等. 雷替曲塞聯合伊立替康2周方案對比FOLFIRI方案二線治療晚期結直腸癌的療效觀察 [J]. 臨床腫瘤學雜志, 2013, 18(2): 140-143.

[ 32 ] Gravalos C, Salut A, García-Girón C, et al. A randomized phase II study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin(FOLFOX4) versus oxaliplatin plus raltitrexed (TOMOX) as firstline chemotherapy for advanced colorectal cancer [J]. Clinical and Translational Oncology, 2012, 14(8): 606-612.

[ 33 ] Feliu J, Castanon C, Salud A, et al. Phase II randomised trial of raltitrexed–oxaliplatin vs raltitrexed–irinotecan as first-line treatment in advanced colorectal cancer [J]. British journal of cancer, 2005,93(11): 1230-1235.

[ 34 ] 董保國, 謝桂生, 李霖, 等. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療術后復發晚期大腸癌的療效觀察 [J]. 中國醫學創新, 2014, 11(2): 15-16.

[ 35 ] 宋文燦, 潘明, 徐金發, 等. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑在結直腸癌一線治療失敗后的臨床應用 [J]. 安徽醫學, 2014, 39(5): 641-644.

[ 36 ] 黃建國, 張建華, 陸建偉. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案二線治療晚期結直腸癌的療效觀察 [J]. 腫瘤基礎與臨床, 2016, 29(1):36-39.

[ 37 ] Cheng K, Chen Y, Li L H, et al. Raltitrexed combined with bevacizumab in heavily pretreated metastatic colorectal cancer [J].Journal of Cancer Research & Therapeutics, 2013, 9(4): 727-729.

[ 38 ] 楊建偉, 林錦源, 高煒, 等. 雷替曲塞/貝伐珠單抗聯合伊立替康或奧沙利鉑方案治療晚期結直腸癌的臨床觀察 [J]. 臨床腫瘤學雜志, 2013, 18(1): 70-73.