外泌體在腫瘤中的研究進展*

關茜,申嫻娟,王旭東,鞠少卿

(南通大學附屬醫院a.檢驗醫學中心b.臨床醫學研究中心，江蘇南通 226001)

·綜述·

外泌體在腫瘤中的研究進展*

關茜a,申嫻娟b,王旭東a,鞠少卿a

(南通大學附屬醫院a.檢驗醫學中心b.臨床醫學研究中心，江蘇南通 226001)

外泌體(exosomes)是一種所有細胞都釋放的胞外囊泡，其直徑為30～150 nm。外泌體包含了DNA、RNA和蛋白質等內容物。外泌體可以調節細胞間通訊，活化它們所參與或相互作用的細胞內信號通路。外泌體可在腫瘤微環境中檢測到，越來越多的證據表明外泌體在促進腫瘤生長中起到重要作用，其參與血管生成、免疫應答和腫瘤轉移等活動。循環中的外泌體可能會成為液體活檢且無創的生物學標志物應用到腫瘤患者的早期檢測、診斷和治療中。

外泌體；腫瘤；腫瘤發生

細胞可以通過分泌胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)的方式與相鄰細胞或者遠端細胞進行通訊。目前文獻報道的胞外囊泡主要有微泡(microvesicles，MVs)和外泌體(exosomes)[1]。外泌體是直徑為30～150 nm的膜囊泡，來源于與胞漿膜融合的多泡體(multivesicles bodies，MVBs)。而微泡的直徑為100～1 000 nm，由質膜直接向外“出芽”形成[2]。在上世紀八十年代，外泌體的分泌被誤認為只是用于清除細胞內容物中的“垃圾”，直到2006、2007年Ratajczak等和Valadi等分別發現外泌體的內容物包含了mRNA、miRNA、DNA片段、脂質和蛋白質，并且外泌體相關的mRNA可以通過靶細胞翻譯成相應的蛋白質[3]。研究表明，B淋巴細胞、T淋巴細胞、樹突狀細胞、纖維母細胞、肥大細胞、神經元、上皮細胞、間充質干細胞和腫瘤細胞等多種不同細胞皆可釋放外泌體，并且在血液、尿液、精液、腦脊液、唾液、乳汁、羊水、腹水和膽汁等多種體液中均可分離得到外泌體[4-6]。隨著對外泌體的內容物及其與受體細胞相互作用研究的不斷深入，現已發現外泌體參與調節靶向信息轉移。外泌體作為載體，通過轉移生物活性分子，在免疫監視、血管形成、腫瘤的發生、發展等過程中起到重要作用，可能為多種疾病提供新的診斷思路和治療靶點。其中腫瘤來源的外泌體(tumor-derived exosomes，TEXs)已經成為一種新的腫瘤標志物，日趨成為研究熱點[7]。因此，本文對外泌體在腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 外泌體的形成及其結構

外泌體的形成包含4個階段：起始階段、內吞作用、多泡體形成、外泌體分泌。外泌體的形成是通過質膜向內“出芽”形成細胞內涵體，內涵體進一步內陷形成多泡體(MVBs)。一部分多泡體與細胞內溶酶體結合，使其內容物降解；另一部分多泡體與質膜融合，以外泌體的形式，將其內容物釋放到胞外空間[8]。多泡體的形成依賴2種方式，一種是依賴轉運所需的內吞體分選復合物(endosomal sorting complexes required for transport complexes，ESCRT complexes)的通路，另一種是不依賴EGCRT通路。不依賴EGCRT的外泌體形成途徑包含的分子有脂質體、四跨膜蛋白超家族(tetraspanins)、熱休克蛋白等[9]。而且，外泌體的形成與許多因素相關，包括了細胞外的刺激，例如微生物的侵襲或其他刺激[10]。

外泌體由脂質雙分子層組成，內容物包括蛋白質、RNA、DNA等。目前，根據數據庫ExoCarta(http：//www.exocarta.org/)收錄統計，外泌體中已經有9 769種蛋白質、3 408種mRNA、2 838種miRNA被發現。外泌體中含有的脂質包括膽固醇、鞘磷脂、磷脂、飽和脂肪酸等。外泌體中的蛋白質包括與膜運輸和融合相關的蛋白質，例如Rab蛋白家族、膜聯蛋白；還有與外泌體形成相關的蛋白質，例如ESCRT復合物、ALG2相互作用蛋白X(ALIX)、腫瘤易感基因101(TSG101)等。此外還富集了熱休克蛋白(HSP70、HSP90)、整聯蛋白、四跨膜蛋白超家族(tetraspanins、CD9、CD63、CD81和CD82)、MHC Ⅱ、上皮細胞黏附分子、HER2等。miRNA和mRNA是外泌體中最先被發現的核酸種類，隨后，lncRNA、tRNA、病毒RNA等其他RNA種類也相繼被發現。

2 外泌體在腫瘤中的功能

腫瘤是一個復雜的組織，它不僅由腫瘤細胞組成，還包括了基質細胞、炎癥細胞、脈管系統、細胞外基質(ECM)，這些共同組成了腫瘤微環境(TME)。腫瘤的發展、轉移和耐藥皆取決于腫瘤細胞與其微環境的溝通交流，而外泌體則是腫瘤細胞間交流、腫瘤細胞與其他類型細胞交流以及腫瘤細胞與腫瘤微環境之間交流的一種重要方式。外泌體通過在不同細胞間轉運癌基因和蛋白質的方式，促進腫瘤形成和發展，在腫瘤形成、生長、轉移和耐藥中起到關鍵作用。此外，腫瘤外泌體還可作為液體活檢手段應用于乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的診斷。

2.1 外泌體與腫瘤的發生 外泌體作為細胞間通訊的載體，通過轉運癌基因或致癌因素來促進腫瘤形成。Melo等[11]發現來源于乳腺癌細胞中的外泌體含有使miRNA前體(pre-miRNA)成熟為miRNA的Dicer切割酶，可以介導原本細胞中沉默mRNA的高效、快速轉錄。因此乳腺癌細胞和乳腺癌患者血清中的外泌體可以導致正常上皮細胞形成Dicer酶依賴性腫瘤。Abd Elmageed等[12]發現外泌體中包含多種致癌因素，包括Hras和Kras轉錄本，致癌的miRNAs(miR-125b、miR-130b、miR-155)及Ras超家族的GTP酶，上述分子通過前列腺癌細胞外泌體引起脂肪干細胞的惡性轉化。表明外泌體在正常細胞向惡性腫瘤細胞轉化過程中起重要作用。

2.2 外泌體與腫瘤血管形成 腫瘤的新生血管形成在腫瘤生長和侵襲轉移中起到重要作用。越來越多的研究表明，腫瘤來源的外泌體通過運輸血管生成相關蛋白質和核酸物質，如促血管生成調節因子VEGF、FGF、IL-6、IL-8、血管生成素等，還有可以促進血管生成的miRNA、mRNA等[13]，對血管生成相關細胞產生復雜的影響。腫瘤外泌體上的鞘磷脂可以促進內皮細胞的移行和血管生成，還可破壞內皮細胞的完整性。Zhou等[14]研究表明，乳腺癌來源的外泌體中高表達的miR-105可下調緊密連接蛋白ZO-1(zonula oc-cludens-1)，增加血管通透性，促進腫瘤轉移。Nazarenko等[15]研究發現，腫瘤來源的Tspan8+外泌體通過增加促進內皮細胞增殖移行分子—VEGF、血管性血友病因子(VWF)的表達水平，促進腫瘤血管形成。此外，腫瘤來源的外泌體富含促使細胞外基質降解的基質金屬蛋白酶(MMP)及MMP的誘導因子CD147，從而促進血管生成。由此可知，外泌體既可通過直接轉運血管生成蛋白質到內皮細胞，促進血管生成，又可通過外泌體中的miRNA來調節內皮細胞的血管生成。

2.3 外泌體與腫瘤轉移 越來越多的研究表明，外泌體與腫瘤轉移密切相關。近期，有學者利用Cre-Lops系統在體內直觀的觀測到靶細胞對外泌體的攝取，以及外泌體對靶細胞的改變。通過這一系統，發現低惡性程度的細胞攝取了惡性腫瘤細胞分泌的外泌體之后，表現出更強的遷移能力和轉移能力。這一結果進一步論證了外泌體與腫瘤微環境之間的“cross-talk(交互作用)”在腫瘤發展和轉移中的重要作用[16]。外泌體促進腫瘤轉移體現在3個方面：增強腫瘤細胞的遷移和侵襲、建立腫瘤細胞轉移前的微環境和重塑細胞外基質[17]。研究發現具有高轉移性的腫瘤細胞來源的外泌體與低轉移性細胞的外泌體相比，攜帶完全不同的內容物，包括在蛋白質圖譜上的不同，例如MET、CD44、熱休克蛋白70等，此外，還有在腫瘤形成和轉移中起重要作用的miRNA。腫瘤來源的外泌體可引起淋巴結微環境中轉移因子(integrin αv、MAPK和TNFa)的表達上調，促進腫瘤的淋巴結轉移。在轉移位點積聚的外泌體可以導致細胞外基質重塑、血管通透性增加和腫瘤轉移相關基因表達異常[18]。外泌體還可通過活化成纖維細胞來影響腫瘤微環境，從而促進腫瘤的發展和免疫。研究表明，乳腺癌中分泌包含miR-9的外泌體到受體細胞，使正常成纖維細胞轉化為腫瘤相關的成纖維細胞，從而重塑細胞外基質，影響腫瘤轉移[19]。此外，外泌體還包含了可以降解細胞外基質的活性蛋白酶，它們選擇性的直接結合外泌體表面的黏附蛋白細胞外基質結合位點，促進細胞外基質的重塑，進而影響腫瘤的增殖、侵襲和遷移。盡管這些外泌體內容物的釋放機制不很清楚，但目前認為外泌體調節細胞外基質的重塑加強了成纖維細胞的粘附和遷移[20]。這些都表明外泌體調節細胞間通訊在腫瘤轉移中起到重要調節作用。

2.4 外泌體與腫瘤免疫 外泌體調節的免疫抑制主要體現在兩方面，一方面是對免疫細胞(DCs、NK、CD4+T、CD8+T)引起的抗腫瘤應答的抑制，另一方面是對免疫抑制細胞群或調節細胞群(MDSCs、Tregs、Bregs)的誘導[21]。腫瘤來源的外泌體可抑制骨髓前體細胞分化為樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)，反之，腫瘤來源的外泌體可誘導骨髓前體細胞分化為骨髓來源的免疫抑制細胞(MDSCs)，促進腫瘤進展[22]。外泌體可通過抑制樹突狀細胞的成熟有助于免疫逃避。腫瘤來源的外泌體還可以通過下調NK細胞激活型受體(NKG2D)來抑制NK細胞的分化和細胞毒作用。研究表明，腫瘤來源的外泌體還抑制了T細胞分化和細胞毒作用。腫瘤細胞衍生的外泌體中含有Fas配體(FasL)可以誘導活化的T淋巴細胞的凋亡[23-24]。有文獻報道，腫瘤來源的外泌體可以促進調節性T細胞(regulatory T cells，Tregs)的產生，后者可以分泌多種免疫抑制因子，從而幫助癌細胞逃離免疫攻擊[25]。由此得知，外泌體具有免疫抑制特性。

同時，也有研究表明，來自于樹突狀細胞的外泌體可以活化T細胞和B細胞，腫瘤細胞產生的外泌體也可以轉運腫瘤抗原，進而活化T細胞。有研究報道認為，腫瘤細胞產生的外泌體也可以通過熱休克蛋白直接活化NK細胞，進而起到抗腫瘤免疫作用。肥大細胞產生的外泌體通過樹突狀細胞的分化間接活化T細胞和B細胞[26-27]。因此，外泌體也具有抗腫瘤免疫作用。外泌體在腫瘤中的免疫作用是復雜且呈動態的，外泌體作為腫瘤細胞或免疫細胞間交流的重要調節因子，其抗腫瘤或者促癌作用仍有待進一步探討。

3 外泌體在腫瘤診斷和治療中的作用

隨著研究的深入，我們可知外泌體在許多方面的重要作用。第一、外泌體幾乎在所有細胞中皆可以分離得到，不僅存在真核生物細胞中也在原核生物細胞中。第二、外泌體參與了多種正常的生物學活動，例如免疫應答、妊娠、組織修復、血液凝固等。第三、外泌體參與了多種疾病的病理生物學機制，如腫瘤、傳染性疾病、神經退化疾病等。第四、這些外泌體可被細胞捕獲并釋放其內容物，并且很穩定，無論是在體內(體循環)還是在體外(可長期冰凍保存并且不失去生物活性)[28]。正因為外泌體的這些重要生物學特性，我們一直在探究其在臨床應用中的可能。目前認為外泌體已經成為腫瘤的診斷和病情追蹤的生物學標志物，可以作為給藥載體或治療劑。

3.1 外泌體與腫瘤診斷 腫瘤診斷主要依靠活組織檢查，但是確診時大多已是晚期。所以，急需尋找一個高靈敏、無創且能用于腫瘤篩查及早期診斷的標志物，外泌體正具有這樣的優勢。腫瘤外泌體已經被發現可用于多種腫瘤中的診斷和病程和預后監測，目前已在前列腺癌[29]、乳腺癌[30]、卵巢癌[31]、惡性膠質瘤[32]、黑色素瘤[33]等腫瘤診治中顯示其應用前景。大量研究表明，循環外泌體中可以檢測到多種與腫瘤相關的腫瘤特異標志物。例如與前列腺癌密切相關的生物學標志物PCA3和TMPRSS2-ERG就存在于尿液外泌體中；結直腸癌患者腹水外泌體中claudin-3高表達；惡性膠質瘤患者血液外泌體中表達腫瘤特異的EGFR突變體Ⅲ。除了蛋白質和mRNA，miRNA作為候選的腫瘤標志物也廣泛存在于外泌體中。例如前列腺癌患者尿液外泌體中的miR-107和miR-574-3p，乳腺癌患者血漿外泌體中的miR-141和miR-195，惡性膠質瘤患者血液外泌體中miR-21等，這些miRNA分子均在腫瘤患者外泌體中高表達[34]。然而，外泌體作為標志物應用到臨床還需要進行大樣本臨床和基礎研究。

3.2 外泌體與腫瘤治療 外泌體調節的通路在腫瘤的發展進程中的作用已日益引起人們的關注，外泌體是否可能作為治療的新靶點也引起了科研人員濃厚的興趣。使用外泌體作為核酸和藥物的運輸載體受到廣泛關注，因為其本身所具有廣泛的生物分布性和生物相容性[35]。已有實驗證實，使用外泌體傳遞小干擾RNA到受體細胞，可導致轉錄后基因沉默和引起受體腫瘤細胞的死亡[17]。外泌體已經被用于傳遞miRNA到特定靶點。在小鼠體內，由改進的外泌體傳遞let-7到EGFR+乳腺癌細胞，可明顯減少腫瘤負荷[36]。此外，外泌體還可充當藥物的有效運輸載體。外泌體可以運載小分子藥物、核酸(小干擾RNA、miRNA)、蛋白質等藥物用于腫瘤治療。例如，來源于間充質干細胞的外泌體用于包裹和運輸抗腫瘤藥物(如紫杉醇等)[37]。98%的中樞神經系統藥物不可通過血腦屏障，外泌體可運載小分子藥物通過血腦屏障[9]。除此以外，樹突狀細胞來源的外泌體可通過輔助T細胞促進細胞毒性T細胞的增殖，影響T細胞的分化[34]。外泌體有望成為腫瘤治療的新靶點。

4 外泌體與腫瘤耐藥

外泌體可攜帶一些具有耐藥表型的miRNA到腫瘤細胞，從而引起腫瘤細胞抗凋亡的活動。研究發現轉染成纖維細胞來源的外泌體進入乳腺癌細胞，激活了乳腺癌細胞中STAT1抗病毒信號通路和NOTCH3信號通路，引起了乳腺癌細胞對放化療藥物的耐藥[38]。還有研究發現在胰腺癌中，吉西他濱使成纖維細胞外泌體分泌增加，促進Snail和miR-146a表達量增高，促使了胰腺癌細胞的耐藥[39]。除了來源于基質的外泌體誘導腫瘤耐藥，腫瘤細胞自身外泌體也對耐藥有誘導作用。來源于HER2過表達的乳腺癌細胞系中HER2+外泌體抑制了曲妥單抗的抗腫瘤作用[40]。而且，從HER2過表達的乳腺癌患者血循環中移除HER2+外泌體可提高患者對曲妥單抗的敏感性，有利于腫瘤的治療[41]。另有研究表明，使用中空纖維過濾技術從患者血液中移除外泌體，可使由外泌體引起的免疫耐受最小化[42]。外泌體可以引起腫瘤細胞耐藥，移除外泌體可能是增加患者對治療藥物敏感性的手段之一。

5 總結與展望

目前，外泌體作為胞間通訊的重要工具已得到廣泛認知，外泌體可轉移生物活性分子并且影響受體細胞。在腫瘤的發生、發展過程中，腫瘤細胞分泌的外泌體可以改變腫瘤本身及其微環境，并且參與了腫瘤轉移的過程。但是目前的研究中，外泌體的定量、提純、保存還沒有進行標準化，而且外泌體的功能學研究仍比較表淺，同時，外泌體的臨床實驗研究這一方面比較缺乏?；谀壳皣鴥韧獾难芯?，在未來一段時間里，對外泌體作為治療和診斷的靶標的研究將會是一大熱點。

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(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.03.12

國家自然科學基金面上項目(81271920)；江蘇省社會發展-面上項目(BE2015654)；南通市科技項目(HS2015002)。

關茜，1990年生，女，碩士研究生，主要從事分子生物學研究。

鞠少卿，主任技師，教授，博士研究生導師，E-mail:jsq814@hotmail.com。

R735.7

A

2016-10-17)