Leigh綜合征1例報告

劉雪梅， 魏曉晶， 蘇飛飛， 段晨晨， 苗 晶， 于雪凡

Leigh綜合征1例報告

劉雪梅， 魏曉晶， 蘇飛飛， 段晨晨， 苗 晶， 于雪凡

Leigh綜合征(leigh syndrome，LS)又稱亞急性壞死性腦脊髓病(syndrome subacute necrotzing encephalopathy)，是一種由線粒體氧化磷酸化缺陷導致的多基因遺傳的神經退行性疾病，由Leigh于1951年首次報道，是嬰兒和兒童時期最常見的一種線粒體疾病，其影像學特征是基底節、丘腦、腦干和脊髓的對稱性病變，呈母系遺傳、常染色體隱性遺傳或X-連鎖遺傳，具有臨床表型和遺傳異質性[1]，故易造成漏診或誤診?，F報道1例兒童期起病且長時間存活的Leigh綜合征。

1 臨床資料

患者，女，37歲，因“行走不穩伴言語笨拙30 y，加重4 y，聽力下降5 m”收入院?；颊?0 y前無明顯誘因出現行走不穩，表現為步態異常、易跌倒，伴言語笨拙，表現為語速慢、吐字不清，未在意未治療；4 y前上述癥狀較前加重；5 m前家人發現其聽力下降，未經治療，現為求進一步診治來我院。病程中，伴智能減退，理解力低于同齡人，運動能力差，且進行性加重，現僅能行走數步，伴頭暈，無頭痛、惡心、嘔吐，無視物障礙，無抽搐、意識障礙，無飲水嗆咳、吞咽困難。發病來，飲食、睡眠可，二便如常，體重未見明顯變化。既往：足月順產，母乳喂養；否認感染、中毒史、腦血管病史。育有1子16歲，體??；父母非近親結婚，父母家族無類似疾病史。入院后查體：身材矮小，體型偏瘦。神志清楚，構音障礙，表情呆滯，記憶力、計算力減退。雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直、間接對光反射靈敏，細小水平眼震，雙眼外展稍受限，伸舌居中，雙側軟腭上抬有力，懸雍垂居中，咽反射存在，雙耳聽力粗測下降，頸伸肌、頸屈肌4+級，聳肩有力，雙上肢近端肌力4+級，遠端肌力5級，雙下肢肌力4級，四肢肌張力低下，雙上肢腱反射正常，雙下肢腱反射活躍，雙側Babinski征、Chaddock征陰性，無項強，克氏征陰性。雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準，雙側輪替試驗笨拙，昂白氏征不能。余神經系統查體未見異常。輔助檢查：肌酸激酶278 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶 26.1 U/L(0.0～25 U/L)，乳酸脫氫酶 302 U/L(135～226 U/L)，α-羥丁酸脫氫酶 240 U/L(78.0～182.0 U/L)；甲功5項：促甲狀腺激素7.55 μIU/ml(0.27～4.2 μIU/ml)；風濕3項、免疫5項、血沉、ANA系列、肝功、銅藍蛋白測定、腹彩未見異常。K-F環陰性。肌電圖：上下肢所測神經、肌肉均未見異常。頭部MRI(見圖1)：雙側基底節區對稱性長T1、長T2信號。肌肉活檢病理(見圖2)：HE染色可見肌纖維大小不等，部分肌纖維膜下可見嗜堿性深染物質聚集，GT染色為RRF，NADH、SDH、COX染色可見部分肌纖維內酶活性不均勻，SDH染色可見數條藍纖維，COX染色可見部分陰性肌纖維。

2 討 論

Leigh綜合征是一種嬰兒及兒童早期的疾病，成人罕見，且多于2歲前發病。臨床表現多樣，從無任何異常到嚴重的神經系統問題，其中樞神經系統最常見的臨床表現是精神運動發育遲緩、眼球震顫、眼肌麻痹、視神經萎縮、共濟失調、肌張力障礙、或呼吸衰竭[2]。Leigh綜合征臨床表現的復雜性及臨床醫生對該病認識的不足，使該病正確的臨床診斷有一定困難。目前Leigh綜合征尚無公認的診斷標準，結合Rahman、吳斌等人[3,4]提出的Leigh綜合征診斷標準主要包括：(1)典型的臨床表現；(2)神經影像學特征(腦干和/或基底節對稱性病變)；(3)血液和/或腦脊液中乳酸水平升高；(4)肌肉活檢可見異常肌纖維和/或死后的病理改變；(5)排除代謝障礙、中毒、感染等疾病。典型的神經影像學特點對于本病的診斷尤為重要。

本患者為青年女性，兒童期起病，病情進展緩慢；具有典型的臨床癥狀，身材矮小、運動智力發育遲緩，肌張力低下、共濟失調、聽力下降、腦干癥狀(構音障礙、眼震、眼外肌麻痹)；頭部MRI表現為基底節區對稱性長T1、長T2信號；故臨床診斷為Leigh綜合征。該患者屬于兒童晚期發病且長時間存活的Leigh綜合征，有文獻報道[5]兒童晚期、青少年發病的Leigh綜合征癥狀大多數緩慢進展，但可長時間存活，本例報道與文獻相符。肌肉活檢破碎紅纖維是線粒體疾病的標志，但Leigh綜合征罕見[5]，而本例患者肌肉活檢發現RRF和COX染色缺失，但有文獻報道兒童型Leigh綜合征ND5突變肌肉活檢中可發現RRF和COX染色酶活缺失[6]。大多數Leigh綜合征患者血和/或腦脊液中乳酸水平升高，但是這并不是一個絕對性標準，有研究發現25%的患者血液和/或腦脊液中乳酸正常，本報道患者未行此檢驗，但仍可以診斷為Leigh綜合征?；虍惓Ｒ灿兄贚eigh綜合征的診斷，但僅有不到35%～65%的Leigh綜合征患者可檢測到基因異常[2]，所以對于可疑Leigh綜合征但基因檢測正常的患者，應注意尋找其他證據。

目前，Leigh綜合征尚無有效的治療方法，主要改善臨床癥狀、提高生活質量，其治療原則主要是補充線粒體氧化呼吸鏈中的相關輔酶，如各種維生素、輔酶Q10、左旋肉堿等“雞尾酒”療法。Leigh綜合征的預后與發病年齡有很大關系，常見的死亡原因是中樞性呼吸衰竭。臨床上影像學表現為雙側基底節區對稱性低密度(頭部CT)或長T1、長T2信號(頭部MRI)可見于多種疾病，主要包括代謝性疾病(肝豆狀核變性、嬰幼兒維生素B1缺乏、Leigh 綜合征)、感染性疾病(EB病毒性腦炎)、中毒性疾病(CO中毒、變質甘蔗中毒)、血管性疾病(腦梗死、缺血缺氧性腦病后遺改變)[7、8]。若具有上述特征性影像學表現，且可排除感染、中毒、血管性疾病，應注意考慮Leigh綜合征診斷的可能，詳細詢問病史，并盡可能完善血或腦脊液乳酸、肌肉活檢、基因檢測等相關檢驗、檢查。

[1]Leigh D.Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1951,14:216-221.

[2]Finsterer J.Leigh and leigh-like syndrome in children and adults[J].Pediatr Neurol,2008,39:223-235.

[3]Rahman S,Blok RB,Dahl H-HM,et al.Leigh syndrome:Clinical features and biochemical and DNA abnormalities[J].Ann Neurol,1996,39:343-351.

[4]Sakushima K,Tsuji-Akimoto S,Niino M,et al.Adult Leigh disease without failure to thrive[J].Neurologist,2011,17(4):222-227.

[5]Gerards M,Sallevelt SC,Smeets HJ,et al.Leigh syndrome:Resolving the clinical and genetic heterogeneity paves the way for treatment options [J].Moecular Genetics and Metabolism,2016,117:300-312.

[6]Shanske S,Coku J,Lu J，et al.The G13513A mutation in the ND5 gene of mitochondrial DNA as a common cause of MELAS or Leigh syndrome[J].Arch Neurol,2008,65(3):368-372.

[7]Tabarki B,Al-Shafi S,Al-Shahwan S,et al.Biotin-responsive basal ganglia disease revisited:clinical,radiologic,and geneic findings[J].Neurology,2013,80(3):261-267.

[8]吉六舟，李洪濤，孫國運，等.雙側基底節區對稱性低密度病變的臨床與CT分析[J].中國醫學影像學雜志，2008,16(2):127-129.

A：T1WI；B：T2WI；C：FLAIR

圖1 頭部MRI可見雙側殼核后部對稱性病變，呈長T1、長T2信號影，邊界清楚

D：HE染色(×100)肌纖維大小不等，部分肌纖維膜下可見嗜堿性深染物質聚集，肌纖維膜邊緣不整，呈破碎狀；E：SDH染色(×100)可見數條藍纖維；F：COX染色(×100)可見部分陰性肌纖維(箭頭)

圖2 肌肉活檢病理

1003-2754(2017)02-0177-02

R742

2016-10-26；

2016-11-29

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021)

于雪凡，E-mail：dr_yuxuefan@126.com