伊伐布雷定治療穩定型心絞痛的效果及對血管內皮功能和動脈硬化程度的影響

鄭微微

[摘要] 目的 探討伊伐布雷定治療穩定型心絞痛的效果及對血管內皮功能和動脈硬化程度的影響。 方法 選取2012年1月～2015年1月遼寧省本溪市本鋼總醫院心內科收治的170例穩定型心絞痛患者，依照隨機數字法將其隨機分為兩組。對照組85例采用阿替洛爾治療，觀察組85例采用伊伐布雷定治療。比較兩組臨床療效，以及治療前和治療4周后血管內皮功能、動脈硬化程度的變化情況。 結果 兩組臨床療效比較，差異有統計學意義（u = 2.814，P < 0.05）。治療后觀察組靜息心率（RHR）、最大運動量心率（EHR）、心絞痛發作頻率及發作持續時間均明顯低于或短于對照組（P < 0.05）。治療后觀察組血清中一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）水平顯著高于對照組，內皮素-1（ET-1）、丙二醛（MDA）水平及肱-踝脈搏波傳導速度（baPWV）值均顯著低于對照組（P < 0.05）。 結論 伊伐布雷定治療穩定型心絞痛能夠有效降低RHR及EHR，改善患者血管內皮功能和動脈硬化情況，療效確切。

[關鍵詞] 穩定型心絞痛；伊伐布雷定；血管內皮功能；動脈粥樣硬化

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0160-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Ivabradine on stable angina pectoris and its influence on vascular endothelial function and atherosclerosis. Methods One hundred and seventy patients with stable angina pectoris admitted to Department of Cardiology， General Hospital of Benxi Iron and Steel Co.，Ltd. from January 2012 to January 2015 were selected and randomly divided into two groups by random number table. 85 cases of control group were treated with Atenolol， 85 cases of observation group were treated with Ivabradine. The clinical curative effect and the changes of vascular endothelial function and arteriosclerosis status before treatment and after treatment for 4 weeks were compared. Results The difference of the clinical curative effect between the two groups was statistically significant （u = 2.814， P < 0.05）. After treatment， the resting heart rate （RHR）， exercise heart rate （EHR）， angina attacks times and duration of the observation group were much lower or shorter than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of nitric oxide （NO） and superoxide dismutase （SOD） in the observation group were much higher than those in control group， the levels of endothelin-I （ET-1）， malondialdehyde （MDA） and the value of brachial-ankle pulse wave velocity （baPWV） in the observation group were much lower than those in control group （P < 0.05）. Conclusion Ivabradine in the treatment of stable angina pectoris can decrease the RHR and EHR effectively， and also can improve the vascular endothelial function and arteriosclerosis status， which has definite therapeutic effect.

[Key words] Stable angina pectoris； Ivabradine； Vascular endothelial function； Arteriosclerosis

穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）是一種病理基礎簡單的冠狀動脈疾病，臨床表現為下頜、上臂、胸或肩背憋悶疼痛[1-2]。不少研究顯示[3-4]，血管內皮功能的損傷、冠狀動脈的狹窄及硬化易誘發冠脈不良事件的發生。故臨床治療中，緩解SAP臨床癥狀的同時，更應關注患者血管內皮功能及動脈硬化程度。伊伐布雷定[5-6]是一種特異性、選擇性If電流抑制劑，通過減慢患者心率，降低心肌耗氧量，有效緩解心絞痛。目前，有關伊伐布雷定對患者血管內皮功能及動脈硬化情況的影響鮮有報道。本文旨在研究該藥對SAP患者血管內皮功能及動脈硬化情況的影響，以期探討其臨床療效及預后效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象為遼寧省本溪市本鋼總醫院心內科2012年1月～2015年1月收治的170例SAP患者，其中，男65例，女105例，年齡40～67歲，平均（50.1±4.5）歲。納入標準：①符合《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》[7]的診斷標準，且心絞痛CCS分級Ⅰ～Ⅲ級。②具有心絞痛癥狀，且符合下列條件之一或多項：冠脈介入或冠脈搭橋術超過6個月；心肌梗死超過3個月；缺血型心電圖改變；冠脈造影顯示一條或多條冠狀動脈口徑狹窄超過50%；心絞痛發作時，心電圖結果出現ST段抬高超過1.0 mm或P-R段相比壓低超過1.0 mm。③運動平板試驗結果陽性。④左心室射血分數超過50%。⑤病史超過3個月。⑥對本研究知情，且自愿簽署知情同意書。排除標準：①急性心力衰竭或急性冠脈綜合征者。②先天性心臟疾病或心臟瓣膜疾病者。③慢性肺部疾病或脊柱畸形者。④合并內分泌疾病者。⑤神經肌肉疾病者。⑥3個月內服過胺碘酮或7 d內服過非二氫吡啶類、β受體阻斷劑等抗心律失常藥者。⑦長期酗酒者。⑧合并心律失?；蜢o息狀態下心率低于60次/min者。

按照隨機數字法將入選者分為兩組。對照組85例，其中男30例，女55例；平均年齡（49.8±5.1）歲；平均病程（5.1±0.4）個月；心絞痛CCS分級Ⅰ級32例，Ⅱ級38例，Ⅲ級15例。觀察組85例，其中男35例，女50例；平均年齡（51.0±4.7）歲；平均病程（5.8±0.7）個月；心絞痛CCS分級Ⅰ級30例，Ⅱ級41例，Ⅲ級14例。兩組患者性別、年齡、病程、心絞痛CCS分級方面差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。此外，本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者均給予基礎藥物治療，主要包括他汀類降脂藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、阿司匹林等藥物治療，劑量按說明書服用。觀察組給予伊伐布雷定（辰新藥業股份有限公司，批號：201325），5.0 mg/次，每天2次。對照組給予阿替洛爾（辰新藥業股份有限公司，批號：201134），15.5 mg/次，每天2次。持續治療4周。

1.3 觀察指標

所有患者于治療前和治療4周后進行檢查。①療效評價[8]：癥狀顯著減輕，且同程度運動量患者心絞痛發作頻率減少≥80%，或未出現過心絞痛視為顯效；癥狀相對減輕，同程度運動量患者心絞痛發作頻率減少50%～<80%為有效；癥狀未有效控制或加重視，且同程度運動量患者心絞痛發作頻率減少<50%為無效。②血管內皮功能指標：于患者晨醒10 min取3 mL靜脈血，3000 r/min，有效離心半徑10 cm，離心15 min，獲得血清，采用硝酸鹽還原酶法測定一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）及脂質過氧化物丙二醛（MDA）水平，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定內皮素-1（ET-1）水平。③肱-踝脈搏波傳導速度（baPWV）檢測：用歐姆龍動脈硬化檢測儀（BP203RPE型）檢測患者雙側baPWV，取10～15良好圖形數值計算患者baPWV均值。④每周對其進行靜息心率（RHR）、最大運動量心率（EHR）、心絞痛發作頻率、心絞痛發作時間的檢測與記錄。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件包進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

秩和檢驗分析發現，兩組臨床療效比較，差異有統計學意義（u = 2.814，P = 0.005）。見表1。

2.2 兩組治療前后心率變化情況比較

治療前，兩組患者RHR及EHR比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。經不同方法治療后，觀察組RHR及EHR較治療前顯著降低，且均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后心絞痛發作頻率、持續時間比較

治療前，兩組患者心絞痛發作頻率、持續時間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。經不同方法治療后，觀察組心絞痛發作頻率較治療前顯著減少，心絞痛發作持續時間較治療前顯著縮短，且均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組血管內皮功能標志物水平變化比較

治療前，兩組患者血清中NO、ET-1、SOD和MDA水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。經不同方法治療后，觀察組NO和SOD水平較治療前顯著升高，且明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），ET-1和MDA水平較治療前顯著下降，且明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后肱-踝脈搏波傳導速度變化比較

治療后，兩組患者baPWV均顯著低于治療前（P < 0.05），且觀察組治療后baPWV明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

研究發現[9]，心絞痛發病多因心肌供需氧不平衡所致，故臨床上常用減少心肌耗氧或增加冠脈流量的方法緩解心絞痛癥狀。擴血管藥物在增加冠脈流量方面雖效果明顯，但當患者冠脈鈣化時，擴管效果則較難實現[10]。減慢心率、降低心肌耗氧量的抗心絞痛藥物逐漸成為治療心絞痛重要的途徑[11-13]。伊伐布雷定通過抑制心臟竇房結內If電流，延長心臟動作電位時間間隔，降低竇房結節律，降低患者心率，降低心肌耗氧量，達到控制心絞痛的效果[14-17]。本研究結果也發現，觀察組治療后RHR及EHR明顯降低，心絞痛發作頻率及持續時間也明顯低于或短于對照組，說明伊伐布雷定對SAP的治療效果明確。

據報道，NO、ET-1、SOD和MDA水平與血管內皮功能損傷具有密切關聯[18]。其中NO是一種重要的舒血管物質，它與ET-1相互保持平衡，維持血管正常收縮及舒張特性；ET-1具有強烈的縮血管功能，參與缺血性腦血管疾病的病理過程，且該指標的升高與梗死面積大小相關[19-20]；SOD能對抗氧自由基對細胞的損害，同時修復受損細胞[17]。MDA則在血管內皮細胞受損時會明顯升高，反映血管內皮特性[21]。研究發現，兩組患者血漿中ET-1和MDA水平在治療后均明顯下降，與治療前相比差異有統計學意義（P < 0.05），但觀察組治療后ET-1和MDA水平較對照組明顯偏低；兩組患者血漿中NO和SOD水平在治療后均明顯升高，與治療前相比差異有統計學意義（P < 0.05），但觀察組治療后NO和SOD水平較對照組明顯偏高；說明兩種治療方法對患者內皮均具有保護作用，其中伊伐布雷定對患者內皮的保護作用更為顯著。這可能與以下幾點內皮保護機制有關：①下調血清中低氧誘導因子-1α表達，拮抗內皮細胞凋亡[22]；②降低血清中血管內皮生長因子濃度，修復受損內皮細胞[23-24]；③平衡體內NO與ET-1水平，維持血管正常收縮及舒張特性，減少梗死面積[25]；④平衡體內SOD與MDA水平，修復受損細胞。

baPWV主要反映動脈搏動由近心端向遠心端的傳導速度，是反映動脈硬化程度的黃金指標。研究表明，當baPWV值增加時，患者的冠心病進展程度會隨之加快，且相關不良危險因素會隨之產生[26]。本研究發現伊伐布雷定能有效減低baPWV值，這可能由于其能夠增加血漿中去甲腎上腺素濃度，改善冠脈血流。

總之，伊伐布雷定治療SAP患者，能夠有效降低患者靜息狀態及運動量心率，減少心絞痛發病次數及病發持續時間，能夠有效改善患者血管內皮功能和動脈硬化情況，療效確切。

[參考文獻]

[1] Füeβl HS. Stable angina pectoris：assessment [J]. MMW Fortschr Med，2016，158（10）：10-14.

[2] Valgimigli M，Biscaglia S. Stable angina pectoris [J]. Curr Atheroscler Rep，2014，16（7）：422-423.

[3] Fishbein MC，Fishbein GA. Arteriosclerosis：facts and fancy [J]. Cardiovasc Pathol，2015，24（6）：335-342.

[4] T？觟lle M，Reshetnik A，Schuchardt M，et al. Arteriosclerosis and vascular calcification：causes，clinical assessment and therapy [J]. Eur J Clin Invest，2015，45（9）：976-985.

[5] Ye L，Ke D，Chen Q，et al. Effectiveness of ivabradine in treating stable angina pectoris [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（14）：e3245-3247.

[6] Tendera M，Borer JS，Tardif JC. Efficacy of I（f）inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris [J]. Cardiology，2009，114（2）：116-125.

[7] 中華醫學會心血管病學分會.中華心血管病雜志編輯委員會.慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（3）：195-206.

[8] 中華人民共和國衛生部醫政司.中國常見心腦血管疾病診治指南[M].北京：科學出版社，2000：59-60.

[9] Parker JD，Parker JO. Stable angina pectoris：the medical management of symptomatic myocardial ischemia [J]. Can J Cardiol，2012，28（2 Suppl）：S70-S80.

[10] Wang FF，Han JL，He R，et al. Prognostic value of coronary artery calcium score in patients with stable angina pectoris after percutaneous coronary intervention [J]. J Geriatr Cardiol，2014，11（2）：113-119.

[11] Feng J，Wang A，Gao C，et al. Altered heart rate variability depend on the characteristics of coronary lesions in stable angina pectoris [J]. Anatol J Cardiol，2015，15（6）：496-501.

[12] Zagidullin N，Scherbakova E，Safina Y，et al. The impact of remote ischemic preconditioning on arterial stiffness and heart rate variability in patients with angina pectoris [J]. J Clin Med，2016，5（7）：E60-E63.

[13] Tendera M，Fox K，Ferrari R，et al. Inadequate heart rate control despite widespread use of beta-blockers in outpatients with stable CAD：findings from the international prospective CLARIFY registry [J]. Int J Cardiol，2014， 176（1）：119-124.

[14] Giavarini A，de Silva R. The role of ivabradine in the management of angina pectoris [J]. Cardiovasc Drugs Ther，2016，30（4）：407-417.

[15] 劉青山，鐘偉州.鹽酸曲美他嗪治療冠心病穩定型心絞痛的效果觀察[J].中國醫學創新，2015，12（14）：52-54.

[16] 尚士國，郭琴.冠心病與血清同型半胱氨酸相關性的臨床研究[J].中國現代醫生，2015，53（17）：20-21，24.

[17] 何衛斌，楊桂.冠心病患者血漿同型半胱氨酸、白細胞介素-6、B型利鈉肽的表達及臨床意義[J].中國醫藥導報，2015，12（14）：50-52，70.

[18] 張騰，李岳春，革麗莎，等.伊伐布雷定對病毒性心肌炎小鼠的心功能和兒茶酚胺作用[J].中國臨床藥理學與治療學，2015，20（8）：859-864.

[19] 李建蘭.老年冠心病患者超敏C反應蛋白、D-二聚體的相關性研究[J].中國現代醫生，2015，53（13）：114-117.

[20] Lee JY，Ryu S，Lee SH，et al. Association between brachial-ankle pulse wave velocity and progression of coronary artery calcium：a prospective cohort study [J]. Cardiovasc Diabetol，2015，4（14）：147-149.

[21] Zhang F，Wu SZ，Zhang L，et al. Effects of simvastatin on plasma SOD，MDA and 8-iso-PGF2α in patients with stable angina [J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2010， 30（12）：2646-2648.

[22] Ates O，Azizi S，Alp HH，et al. Decreased serum paraoxonase 1 activity and increased serum homocysteine and malondialdehyde levels in age-related macular degeneration [J]. Tohoku J Exp Med，2009，217（1）：17-22.

[23] 黃通，駱眾星，周華，等.N末端腦鈉素原水平與冠心病患者 危險分層及全球急性冠狀動脈事件注冊評分的相關性[J].中國醫藥導報，2015，12（17）：68-71.

[24] 王寶魁，劉松，徐少杰，等.伊伐布雷定對急性心肌梗死兔血清中HIF-1α和VEGF表達影響[J].青島大學醫學院學報，2013，49（1）：56-58.

[25] 張瑾，徐慧.穩定型心絞痛采用曲美他嗪治療的效果及安全性評價[J].中外醫學研究，2016，14（18）：23-24.

[26] Munakata M. Brachial-ankle pulse wave velocity：background，method，and clinical evidence [J]. Pulse（Basel），2016，3（3/4）：195-204.

（收稿日期：2016-10-02 本文編輯：張瑜杰）