糖尿病腎病的發病機制

李 翔彭楊陽

1徐州醫科大學臨床醫學系 江蘇省徐州市 221000 2徐州醫科大學影像學院 江蘇省徐州市 221000

糖尿病腎病的發病機制

李 翔1彭楊陽2

1徐州醫科大學臨床醫學系 江蘇省徐州市 221000 2徐州醫科大學影像學院 江蘇省徐州市 221000

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發癥，但目前臨床對其的治療方法效果局限。深入研究糖尿病腎病的發病機制顯得尤為重要。近年研究發現內皮素受體、血栓烷受體、磷酸二酯酶、氨基酸氧化酶和趨化因子與糖尿病腎病的發生發展密切相關。

糖尿病腎??；治療；發病機制

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見的微血管并發癥，最終將導致終末期腎病，嚴重威脅人類的健康。傳統上對DN的治療依賴于對血壓和血糖的控制。包括使用腎素抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑等，實現對腎素-血管緊張素-醛固酮系統、的阻斷來控制血壓，以及口服降糖藥物和應用胰島素來降低血糖。目前的研究從DN的發病機制入手，試圖干擾發病過程中的炎性反應、氧化應激、免疫應答和組織纖維化等，控制DN的發生和發展。

1 發病機制

1.1 內皮素受體

許多研究表明：內皮素與其受體A和受體B的結合與DN病人的腎損傷有關。ERA的激活，能夠導致氧化應激、血管收縮、足細胞損傷、炎癥反應和腎臟纖維化，ERB的作用則與之相反[1]。Sasser JM等人對DN大鼠使用ERA拮抗劑10周后發現，實驗組大鼠的尿微量白蛋白、活性氧類以及炎性介質顯著減少，對腎臟具有保護作用。但一項臨床試驗顯示該方法具有引發病人水腫的副作用，因此尚需深入探究其臨床應用的安全性。

1.2 血栓烷受體

血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)具有很強的血管收縮作用，與腎血流量和腎小球濾過率減少有關，是早期腎病的標志。腎臟中的TXA2能夠增加纖維蛋白原、膠原纖維和纖溶酶原激活抑制因子1的表達并促進TGF-β的生成[2]，提示TXA2與DN病人腎臟的纖維化有關。最近發現的一種新型的TXA2受體拮抗劑SER150，可通過抑制腎臟組織纖維化從而對腎臟起保護作用，但眾所周知血栓烷與血小板凝集有關，因此該拮抗劑可能會影響機體的凝血系統，仍待進一步研究。

1.3 磷酸二酯酶

磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDE)有多種亞型，其中PDE5廣泛存在于腎臟的脈管系統，包括腎小球、腎小管、系膜基質以及集合管，被認為與腎病的發生最為密切相關。Hall G等人專一性地抑制大鼠體內的PDE5，從而通過PKG-TRPC6途徑增強足細胞的活性。Whitaker, R. M也發現抑制PDE5能夠促進線粒體的新生，并使得ROS的產生減少，因而可能對腎臟有較好的保護作用。

1.4 氨基酸氧化酶

血管黏附蛋白1既是一種粘附分子，參與白細胞的黏附，又是一種重要的氨基酸氧化酶，催化氨基酸的氧化分解。研究顯示其在慢性腎病患者的血清中濃度升高，并且與蛋白尿的水平呈正相關。其催化氨基酸氧化過程中產生的過氧化物會引起氧化應激，并促進晚期糖化終末產物的產生，進一步加重對上皮細胞的損害[3]。因此抑制VAP-1的活性，有望從減輕炎癥反應、減輕氧化應激和減少AGE的產生等多種方方面來治療DN。

1.5 趨化因子受體2型

趨化因子受體2型(C-C chemokine receptor 2,CCR2)通過與單核細胞趨化蛋白-1結合，介導單核細胞和巨噬細胞的募集和活化。在DN動物模型中，CCR2在腎臟組織中高表達，能夠直接引起炎癥反應和引發纖維化過程。募集并活化的巨噬細胞能夠產生TGF-β，促進細胞外基質的生成，另外在高糖環境下還會分泌IL-1β和血小板源性生長因子導致腎臟組織的增生和纖維化。CCX-140是一種CCR2拮抗劑，臨床試驗顯示其能夠明顯減輕DN患者的蛋白尿水平，顯示出了良好的臨床應用前景，但仍需要大規模、長期的臨床試驗來證明其有效性和排除其不良反應。

2 小結

DN 的發生發展涉及多種發病機制的參與，不斷深入研究發病機制，將為DN的治療提供更多治療靶點以及早期診斷的標志。近來有研究報道自噬參與了糖尿病腎病的發病過程，其作用將是未來研究熱點。DN和DM研究不斷深入，干細胞、基因療法不斷發展，相信在不久的將來，糖尿病腎病的患者一定會得到更好的治療。

[1]Anguiano L,Riera M,Pascual J,et al.Endothelin Blockade in Diabetic Kidney Disease[J]. J o u r n a l o f C l i n i c a l Medicine,2015,4(06):1171-1192.

[2]Studer R K,Negrete H,Craven P A, et al. Protein kinase C signals thromboxane induced increases in fibronectin synthesis and TGF-β bioactivity in mesangial cells[J].Kidney Internation al,1995,48(02):422-430.

李翔（1995-），男，江蘇省宿遷市人。大學本科學歷。徐州醫科大學。主要研究方向為臨床醫學。