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結合肺灌注影像參數的等效均勻劑量模型與放射性肺炎的相關性研究

2017-04-14 02:11戴立言顧恒樂馬秀梅
中國癌癥雜志 2017年3期
關鍵詞:單側放射性閾值

戴立言,顧恒樂,黃 秋,葉 明,韓 源,馬秀梅

1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放療科,上海 200127;

2.上海交通大學附屬胸科醫院放療科,上海 200030;

3.上海交通大學生物醫學工程學院,上海 200030;

4.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院核醫學科,上海 200127

結合肺灌注影像參數的等效均勻劑量模型與放射性肺炎的相關性研究

戴立言1,顧恒樂2,黃 秋3,葉 明1,韓 源4,馬秀梅1

1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放療科,上海 200127;

2.上海交通大學附屬胸科醫院放療科,上海 200030;

3.上海交通大學生物醫學工程學院,上海 200030;

4.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院核醫學科,上海 200127

背景與目的:目前,臨床上用來預測放射性肺損傷的肺劑量體積參數準確度較低,且閾值不統一。該研究通過肺功能影像,探討結合肺血流參數的等效均勻劑量(equivalent uniform dose,EUD)在預測放射性肺炎方面的價值。方法:將15例肺癌放療患者肺灌注影像與定位CT影像形變融合,以肺灌注最高計數為歸一點,將肺依功能狀態分為四級區域,取每級區域中的平均計數與最高計數的比值作為肺灌注系數代入EUD模型中,獲得肺部的功能等效均勻劑量(functional equivalent uniform dose,fEUD)模型。比較單肺及雙肺的fEUD與不含肺功能指數的等效均勻劑量(general equivalent uniform dose,gEUD)、V5、V20在預測放射性肺炎方面的統計學差異,并進一步分析上述參數的統計學分布特征及彼此之間的相關性。放射性肺炎的判斷標準采用不良事件常用術語評定標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.03版肺部癥狀3級以上,P<0.05為差異有統計學意義。結果:該研究的樣本中,當V5、V20等指標顯示與放射性肺炎無關時,高劑量側肺的fEUD值呈現與放射性肺炎顯著相關(P=0.007)。單側肺fEUD值與gEUD值呈顯著線性關系(t=0.815,P=0.000)。結論:單側肺fEUD較傳統劑量-體積指標更好地體現了肺功能不同區域間的放射生物學差異,可以作為放射性肺炎預測指標,建議閾值為21 Gy。

等效均勻劑量;肺灌注;放射性肺炎;劑量體積直方圖

放射治療是治療胸部腫瘤的重要方法,Mehta[1]和Marks等[2]總結發現,經放射治療后的乳腺癌、胸部腫瘤和肺部腫瘤的患者,放射性肺炎發生率分別為1%~5%、5%~10%和5%~50%。發生放射性肺炎的風險限制了臨床對于靶區劑量的提升,從而降低了放療對腫瘤控制的概率。

臨床一直在尋找能準確預測放射性肺炎的指標,以期合理制定放療方案,評估放療的不良反應。目前常用的方法為劑量-體積閾值法,即通過限定接受到一定吸收劑量的肺部容積百分比,來限定肺組織所能受的放射劑量。有研究報道,該方法中所用的多個Vx值(雙肺中吸收劑量大于x Gy的體積百分比)與放射性肺炎的發生率有關[3],大多數劑量閾值處于中低劑量的范圍[2]。有研究報道,V20指標高會導致2~5級放射性肺炎的發生[4],同時強調平均劑量對肺部損傷的影響[5],也有研究顯示,V5與放射性肺炎的發生相關[6-7]。

雖然有上述指標可以參照,但眾多研究所得預測放射性肺炎的肺劑量體積參數并不統一。有文獻報道,三維適形治療模式下雙側肺V5大于42%時,放射性肺炎的發生率高達38%[8],而采用調強模式,即使V5高達70%,放射性肺炎的發生率也僅為2%[9]。

不同照射模式下,與放射性肺炎相關的V5閾值不同。這提示肺內吸收劑量分布的差異所引起的組織生物學響應也是不同的。等效均勻劑量(equivalent uniform dose,EUD)模型可以對組織內劑量相應的差異作歸一化處理,將每個體素點的劑量用線性二次模型歸一至參考劑量。

高劑量照射引起肺內血管通透性的改變是放射性肺炎發生的原因之一[10-11],單光子發射計算機斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)肺灌注實驗可半定量分析受試者的肺內血管的分布情況,同時體現出患者個體間基礎肺功能的區別[12]。

本研究嘗試將肺灌注顯像參數引入EUD,建立含功能影像信息的劑量模型,探索一種新的能體現患者個體化差異的肺部放射損傷評估指標,并比較其與傳統指標的異同。

1 資料和方法

1.1 病例

選取2012年12 月—2013年6月于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放療科治療的胸部腫瘤患者12例,于上海交通大學附屬胸科醫院放療科治療的胸部腫瘤患者3例,其中治療后發生放射性肺炎的6例,未發生放射性肺炎9例。病理類型:鱗癌7例,腺癌8例。全組患者中位年齡62歲(40~78歲),男性14例,女性1例。接受過手術治療的3例,所有患者既往均未接受過胸部放療,放療中位劑量66 Gy(56~70 Gy),中位隨訪12個月(7~18個月)。發生放射性肺炎的患者定義為經臨床及影像學確診,肺部癥狀依照不良事件常用學術語評定標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.03版肺部癥狀3級以上需積極治療的病例。6例均為單側放射性肺炎,肺炎發生于放療的高劑量側。

所有患者均采用真空負壓墊或熱塑頸肩膜固定體位,GE HiSpeed NXi CT模擬機定位,層厚5 mm,包全兩肺。由醫師在Philips Pinnacle 9.0放射治療計劃系統上勾畫大體腫瘤靶體積(gross tumor volume,GTV)等靶區,物理師制定放射治療計劃。所描述的肺部的體積均不包括GTV的體積。

1.2 SPECT 肺灌注顯像及形變融合

患者于放療前行SPECT灌注顯像?;颊吲P位經肘靜脈注射99mTc標記的大顆粒聚合人血清白蛋白(99mTc-MAA) 4 mCi,5 min后行肺灌注斷層顯像采集, SPECT機型為Philips Precedence。

采用MATLAB R2013a軟件編程,將SPECT影像與定位CT作形變配準,配準過程采用互信息作為相似性測度,選擇B樣條形變優化配準結果,選用Powell 算法過程搜索。將配準后的SPECT影像以DICOM格式輸出,導入Philips Pinnacle 9.0放射治療計劃系統融合(圖1)。

1.3 SPECT肺灌注顯像指數

由于樣本個體肺功能狀態不一,為了更好地描述不同肺的功能情況,以雙肺中最大SPECT計數值為歸一點,依照像素點計數值相對于最大計數值的百分比將肺劃為4個區域,即[0,25%]、(25%,50%]、(50%,75%]和(75%,100%]。取上述4個區域的SPECT平均計數值分別除以雙肺的SPECT最大計數值,作為該區域肺灌注顯像指數,并以此反映該區域的肺功能情況。

1.4 EUD的建立

Niemierko[13]于1999年創立EUD公式為:

Di是每個體素(voxel)的總吸收劑量,vi為相同總劑量的體素所占的體積,a為體積參數。

圖 1 SPECT肺灌注顯像與定位CT融合圖Fig. 1 The fusion images of perfusion SPECT and CT imaging

1.5 功能等效均勻劑量(functional equivalent uniform dose,fEUD)模型

將各單位體積內的不同劑量依照線性二次模型歸一到參考單次劑量下的總劑量值,并將區域肺灌注顯像指數引入EUD公式中,得公式:

μi為區域肺灌注顯像指數,dref為參考單次劑量。令該形式的EUD值為fEUD, 當μi為常數1時,令該形式的EUD值為不含肺功能指數的等效均勻劑量(general equivalent uniform dose,gEUD)。

依照Emami等[14]的數據,當γ50、TD50(Gy)分別取2及24.5時,可求得肺組織的a值為1。預測放射性肺炎時,肺組織α/β值取3.3[15-17]。

采用MATLAB編程,設參考單次劑量為2 Gy,分別計算出每個病例單側及雙側的fEUD值、gEUD值,同時記錄pinnacle計劃系統算出的雙肺V5和V20值。

1.6 統計學處理

采用IBM SPSS 21.0進行統計分析。

將患者以是否發生放射性肺炎分組,將高劑量側肺的fEUD、gEUD、雙側肺的fEUD、gEUD、V20、V5作獨立樣本t檢驗,觀察是否存在組間差異,設顯著性水平α為0.05。對組間顯示有差異的指標行ROC檢驗,觀察其能否取得有價值的臨床閾值。

將單側肺fEUD與gEUD,雙肺fEUD與目前常用的雙肺gEUD、V5、V20等指標作配對t檢驗,進一步分析上述參數的統計學分布特征及彼此之間的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 樣本數據總體分布形態

本研究中患者單、雙側肺的fEUD、gEUD值及雙側肺的V20、V5見表1。分析上述各變量總體分布,設零假設為正態分布,分別行Kolmogorov-Smirnov檢驗。結果顯示,結果符合正態分布,可行t檢驗和相關性分析(表2、圖1,P均>0.05)。

表 1 患者放療計劃一般劑量參數Tab. 1 The general dose factors of patients’ radiation treatment planning

表 2 單、雙側肺fEUD、gEUD及雙側肺V20、V5的分布Kolmogorov-Smirnov檢驗結果Tab. 2 Kolmogorov-Smirnov test of fEUD (UL and TL), gEUD (UL and TL), V20(TL) and V5(TL)

2.2 樣本數據與放射性肺炎的相關性檢驗

為了判斷上述各指標在預測放射性肺炎方面的作用,將患者以有無放射性肺炎分組,對高劑量側肺的fEUD、gEUD,雙側肺的fEUD、gEUD、V5和V20作獨立樣本t檢驗。高劑量側肺的fEUD值在兩組間差異有統計學意義(表3,P=0.007),未發生肺炎組的數值明顯低于放射性肺炎組,其fEUD均值差(3.84±1.19) Gy,而其他指標組間差異無統計學意義(P>0.05)。

表 3 高劑量側肺fEUD與gEUD,雙側肺fEUD與gEUD、V20、V5在是否發生放射性肺炎分組上的獨立樣本t檢驗Tab. 3 Independent samples t test of fEUD and gEUD (UL and TL), V20(TL), V5(TL) for RP

2.3 高劑量側肺fEUD值預測放射性肺炎能力分析

為了探究高劑量側肺fEUD值在預測放射性肺炎方面的能力,對高劑量側肺的fEUD值作受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線。高劑量側肺的fEUD的ROC曲線,其曲線下面積為0.72,顯示該指標在預測放射性肺炎方面有一定準確性(圖3)。高劑量側肺fEUD的ROC曲線坐標見表4,其中,當fEUD值的閾值取21.025 Gy時,約登指數(Youden’s index)最大,為0.5,該閾值下fEUD預測放射性肺炎的靈敏度為60%,特異度為90%。

圖 2 單、雙側肺fEUD、gEUD及雙側肺V20、V5的分布正態性檢驗圖Fig. 2 The normal test histogram of fEUD (UL and TL), gEUD (UL and TL), V20(TL) and V5(TL)

圖 3 高劑量側肺fEUD的ROC曲線Fig. 3 The ROC curve of UL fEUD of higher dose side

表 4 高劑量側肺fEUD的ROC曲線的坐標Tab. 4 The coordinates of receiver operating characteristic curve using UL fEUD of higher dose side

2.4 fEUD值與其他指標的相關性分析

為進一步探究fEUD與其他指標的關聯性, 將單側肺的fEUD值與gEUD值,雙側肺的fEUD值與gEUD、V20、V5分別做配對樣本t檢驗,關注其差異是否有統計學意義。單側肺的fEUD與gEUD值以及雙肺的fEUD與V20在分布上類似,差異無統計學意義(表5,P>0.05),提示這兩組指標可能存在一定的內在相關性。而雙肺的fEUD值與gEUD值、V5差異有統計學意義(P=0.000),顯示該兩組指標完全不同,其所反應的劑量分布特點各有側重。對可能存在相關性的兩組指標進一步分析顯示,單側肺的fEUD值與gEUD值呈顯著線性相關關系(表6,t=0.815,P=0.000),提示當忽略兩肺間功能差異的情況下,肺灌注顯像指數的引入沒有改變EUD的分布形態。而雙肺fEUD與V20之間線性相關度較弱(P>0.05),提示雖然這兩組指標所反映的劑量分布特點相似,但還是存在著本質區別。

表 5 單側肺fEUD與gEUD,雙側肺fEUD與gEUD、V20、V5成對樣本檢驗Tab. 5 Paired samples statistics of fEUD and gEUD (UL and TL), V20(TL), V5(TL)

表 6 單側肺fEUD與gEUD,雙側肺fEUD與V20的成對樣本相關系數Tab. 6 Paired samples correlations of fEUD and gEUD (UL ), fEUD and V20(TL)

3 討 論

本研究將功能影像信息融入EUD,嘗試克服體積-劑量參數對于劑量分布狀態描述的不完整,并考慮到患者在肺功能狀態上的個體化差異,結果顯示,融合了SPECT肺灌注參數的EUD模型在預測放射性肺炎方面較傳統體積-劑量參數有著更大的優勢。

放射線對肺組織血管的破壞作用是導致放射性肺炎的重要原因。Park等[18]回顧了近幾十年中放射對腫瘤內血管影響的研究,當單次劑量超過10 Gy后血流灌注明顯減少,也證實了輻射對血管的破壞作用對放療效果有重要影響。Hillman等[10]的研究發現,單次12 Gy大分割劑量照射肺腫瘤組織后,發現肺組織淋巴細胞及中性粒細胞大量滲出,炎性浸潤中纖維組織生成。Hillman等[11]進一步研究認為,放射對于血管內皮細胞及肺上皮細胞的損傷,同時使肺泡膜增厚是導致放射性肺炎及肺組織纖維化的主要因素。

SPECT肺灌注顯像通過肺內放射性核素分布顯示各部位的毛細血管分布、血流狀況,反映局部肺組織功能的變化。Seppenwoolde等[19]的研究依據SPECT顯像將肺定義為功能區與非功能區。Lawrence等[3]同樣用與SPECT肺灌注圖像最大計數值的比值對肺部劑量加權平均后來描述肺的不同功能狀態。

本研究中,雙肺fEUD與gEUD差異有統計學意義,提示當考慮雙肺之間功能的差異并突出劑量對于不同功能區域的影響時,即使劑量分布相同,不同肺組織的生物學響應也可能不一致。Bongers等[6]的研究也證實對于一側肺功能較差的患者,健側肺組織對放射劑量十分敏感,建議將健側肺的平均劑量控制在3.6 Gy以下,遠低于一般對于肺組織平均劑量的控制要求。

目前評估肺部放射損傷時通常將雙肺作為整體考慮,因為肺容積一直隨呼吸運動而變動,單側肺的劑量體積直方圖(dose-volume histogram,DVH)可能不夠準確[3]。有的單位固定選取某一呼吸時相上的圖像來設計放療方案,但大多數單位還是采用患者自主平靜呼吸情況下采集的圖像。為盡可能減少自主呼吸下肺體積的測量誤差,多數研究采用雙肺劑量-體積作為預測放療不良反應的指標[3]。但對于肺組織是否包含支氣管,勾畫肺時多少窗寬和窗位最合理,研究者們莫衷一是。SPECT肺灌注圖像是在受試者長時間平靜呼吸下采集的,其計數值同時也反應了肺組織的運動情況,反應肺功能區準確,克服了肺體積測量的不準確度。

EUD模型統計各像素點上的劑量,將劑量體積直方圖數字化,量化反映了感興趣區的照射效應,克服了用特征點描述劑量體積直方圖的缺陷,可用于不同對象間的比較統計結果顯示。

本研究在V20、V5等常用的劑量-體積參數差異無統計學意義的情況下,顯示高劑量側肺的fEUD值與放射性肺炎相關。雖然大樣本的臨床試驗顯示雙肺的V5、V20、平均劑量均與放射性肺炎的發生相關,可是在臨床實踐中也發現在Vx相似的情況下,放射性肺炎的發生率不盡相同。Lawrence等[3]所著QUANTEC肺部放射劑量限值推薦V20小于等于30%,平均劑量小于等于20 Gy。Bongers等[6]則建議將V5控制在50%以下。本研究中,V20的劑量分布為26.627%±6.74%, EUD的劑量分布為(16.409±4.61) Gy,均值低于QUANTEC推薦閾值,V5的劑量分布為51.56%±11.43%,在Bongers等[6]的研究報道的閾值附近依然有大概率發生放射性肺炎,顯示出傳統劑量-體積參數的局限性。Baker等[20]的研究同樣證實了這點,其研究樣本中大部分病例的肺平均劑量小于6 Gy,V20小于20%,但放射性肺炎的發生率卻達到了11%。

本研究顯示,雙肺fEUD值無法預測放射性肺炎,而高劑量側fEUD差異有統計學意義,提示放射性肺炎的發生對于每側肺組織而言也許是個獨立事件,一側高劑量照射肺的放射損傷并不能被另一側低劑量照射所抵消。

本研究樣本量較小,對于fEUD在評估放射性肺損傷方面的作用需要更多的臨床試驗數據來驗證。

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A modified equivalent uniform dose with the dosimetric parameters of perfusion imaging correlates with radiation pneumonitis in radiation therapy planning

DAI Liyan1, GU Hengle2, HUANG Qiu3,

YE Ming1, HAN Yuan4, MA Xiumei1(1. Department of Radiation Oncology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127; 2. Department of Radiation Oncology, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030; 3. School of Biomedical Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200030; 4. Department of Nuclear Medicine, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127)

MA Xiumei E-mail: sallyma@hotmail.com

Background and purpose: The literature on dose-volume parameters and pneumonitis is extensive. The results are inconsistent, both for the best predictive metrics and significant comorbid factors. This study aimed to investigate a prospective functional equivalent uniform dose (fEUD) with perfusion single photon emission computed tomography (SPECT) images as predictors of radiation pneumonitis (RP) in patients undergoing curative radiotherapy (RT). Methods: Functional lung imaging was performed using SPECT for perfusion imaging. Perfusion factors were defined as the mean percentile perfusion levels of the 4 areas, top to 75%, 75% to 50%, 50% to 25%, 25% to 0%, respectively. fEUD was calculated from perfusion factors and standard dose-volume parameters extracted from treatment planning computed tomography (CT) scans. Total lung (TL), ipsilateral (IL) and contralateral lung (CL) volumes minus gross tumor volume (GTV), whole-lung V5, V20, whole lung fEUD, IL and CL fEUD, and general equivalent uniformdose (gEUD) were analyzed to evaluate correlations between RP using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. Statistical significance was defined as P<0.05. Results: A total of 15 patients treated with intensity modulated RT or 3D conformal RT were analyzed, grades≥3 RP were observed in 6 patients. There was only a trend toward significance for unilateral (UL) fEUD of higher dose side (P=0.007). Whole-lung V5, V20were almost identical between patients who developed pneumonitis and patients who did not, as the values were below the recommended thresholds from published papers. Unilateral fEUDs were linear with unilateral gEUDs (t=0.815, P=0.000). Conclusion: SPECT-based equivalent uniform dose appears to be a better predictor of RP compared to standard dose-volume parameters. Planning constraints should aim to keep unilateral fEUD below 21 Gy.

Equivalent uniform dose; Perfusion SPECT; Radiation pneumonitis; Dose-volume histogram

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.03.010

R730.6

A

1007-3639(2017)03-0219-08

2016-07-25

2016-11-15)

馬秀梅 E-mail:sallyma@hotmail.com

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