復雜腸癌臨床診治策略之淺見

王志剛

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復雜腸癌臨床診治策略之淺見

王志剛

王志剛 上海交通大學附屬第六人民醫院胃腸外科主任醫師，博士研究生導師，克利夫蘭基金會醫院結直腸外科訪問學者（2007）。近年來主攻復雜腸癌多學科聯合診治。開設并領銜國內首個復雜腸癌多學科診治整合門診。通過MDT轉化治療、多手術科室聯合攻關、聯合臟器切除成功實施了多例局部晚期和復發腸癌患者結直腸腫瘤；通過全盆腔臟器切除、聯合骶尾骨切除、盆底重建、血管重建、雙造口技術使復發直腸癌患者延續了生命；通過腫瘤細胞減滅術、術中溫熱灌注化療使腹膜轉移患者顯著延長了生存。學術任職：中國醫師協會結直腸腫瘤委員會委員；中國抗癌協會大腸癌專委會青委；中國醫師協會腸內與腸外營養學組委員等。承擔兩項國家自然基金課題，教育部、上海市科委和衛計委等課題多項，累計科研經費300萬。

基于我國大腸癌高發的態勢和眾多局部晚期及復發腸癌病例的挑戰，界定復雜腸癌的概念，有利于探索規范化結合個體化的多學科治療策略。優化針對這類復雜腸癌的臨床診治策略，是提高大腸癌療效的關鍵。本文旨在提出一些普遍性的原則供同道討論，以期引發對大腸癌這一疾病的整體把握的思考，包括：平衡原則、動態原則、多維度評價體系、目標導向、慢病全程管理理念、MDT機制、如何看待指南等。提升對大腸癌這一疾病的全面認識和對病情的全程把控，才能實現當代醫學模式下的腫瘤規范化、合理、適度、個體化的治療。復雜腸癌治療的理念充滿哲學與醫學思想的交融，既有方法論，也有辯證法，既有對生存的追求，也滲透著人文的關愛。

結直腸腫瘤； 診斷； 治療； 策略

近年我國已進入大腸癌高發地區行列，并以年均4%的增幅攀升［1］。近10年，多學科專家組（multi-disciplinary team，MDT）模式的推動、基于指南的診療規范的推廣、手術技術和器械的進步、化療和靶向藥物的發展、射頻等各類局部治療技術的普及，使得大腸癌的治療總體水平有了顯著提高。腫瘤分子分型的研究，使我們加深了對大腸癌這一疾病的認識，也引入了精準治療的理念。

盡管如此，我國大腸癌的治療仍然面臨巨大的挑戰，主要原因包括：相比歐美，我國首診病例多數病期較晚，其中局部晚期和IV期腸癌比例高；我國直腸癌發病比例高，中低位比例高，因而保肛和功能外科要求高；大腸癌遠處轉移比例高；衛生經濟發展水平地區差異大、醫保政策差異大。以上挑戰主要集中在一些臨床治療比較困難的病例，基于此，我們提出了“復雜腸癌”的概念，主要包括：局部晚期病例（超出常規手術切除范圍、可能侵犯腹盆壁和臨近臟器、甚至形成內瘺或膿腫、合并梗阻或出血、融合淋巴結轉移等）；合并肝/肺轉移；一次或多次復發病例；低位直腸癌需行低位、超低位甚至極限保肛手術；合并大腸其他疾病如炎性腸病、家族性息肉病、神經內分泌腫瘤、淋巴瘤等；高齡、合并癥多等高風險的腸癌病例等。

在上述復雜腸癌的診治領域，技術的挑戰和應對已有較多討論。除了技術層面，對于疾病的整體把握至關重要，需要綜合考量，相比技術而言，或許原則和策略討論更加重要。因此，本文旨在從上述復雜腸癌診治的宏觀原則和全程管理角度，結合目前存在的問題傾向，分享個人淺見，請同道批評指正。

一、平衡原則

大腸癌的生物學行為相對良好，盡管如此，對于局部晚期和復發轉移腸癌的診治，無法采用一刀切的策略，沒有哪個指南可以涵蓋所有問題。自始至終，需要把握平衡的理念，這包括：生存預期和生活質量的平衡、局部控制和系統治療的平衡、治療風險和效益的平衡、規范化和個體化之間的平衡、生理創傷和心理承受的平衡、衛生經濟學的考量和家庭承受能力的平衡，等等。這其中包含醫學與哲學問題的思辨，治療決策的討論和選擇必須兼顧社會倫理、患者意愿、家屬預期、風險承受能力、經濟承受能力等，單純從醫學角度考量顯然是不全面的，也是不符合社會-心理-生物醫學模式的。近年來基于指南的規范化治療的推廣，對我國結直腸外科醫師的臨床決策影響深遠，比如在直腸癌的新輔助放化療、肝轉移癌切除、低位直腸前切除術的保護性造口等問題，在很多腸癌診治中心得到廣泛認可，而臨床經驗表明，這其中仍然存在頗多爭議，如何選擇可能從該治療中獲益的人群，才是問題關鍵，規范化的同時，必須兼顧個體化的考量。

二、動態原則

在大腸癌發展的不同階段，治療策略總是根據病情的演進適時調整，特別是由于這一疾病顯著的異質性，不同患者對同一方案的反應千差萬別，不可能有一套針對所有患者的統一固定的模式。隨著化療和靶向藥物耐藥性、毒副作用的出現、病灶演變、全身狀態的改變，通過多學科的討論，根據具體情況調整治療目標，合理組合、序貫使用現有“武器”，才有可能實現對疾病較好的控制。隨著經濟的發展，靶向治療近年來逐漸普及，但其療效仍然是有限的，其在腸癌治療中的地位不宜被夸大；治療靶點的表型隨著疾病的發展也可能出現變化，動態檢測顯然有助于更加精準的治療。也許，在不久的將來，在疾病的不同階段，可以采用循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）、循環DNA、病人派生異種移植（patients derived xenografts，PDX）等手段進行動態基因檢測和腫瘤藥敏檢測，制定新的治療目標［2］；液體診斷及其對療效的預測可望成為新的臨床策略［3］；大數據的分析對于篩選復發的高危人群可能成為現有TNM分期的重要補充。

三、多維度評價體系

腸癌病灶的評估是多學科討論的前提。盡管有明確的實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）及其改良版的評價標準，我們知道這一標準還是有相當的局限性的。需要我們臨床工作中綜合評價，具體問題具體分析，采用多維度的評價，才能做到盡量客觀。臨床上我們常常選擇可測量病灶，應用各類影像技術跟蹤評價。除了二維或者三維體積評價，還需要關注功能評價；除了可測量病灶外，還應考慮不可測病灶，比如腹水；除了看到目標病灶變化，還需要評價非目標病灶的改變［4］；除了評估病灶外，還要考慮病灶穩定的時間以及最佳評價時間；除了影像評價外，不可忽視血清標志物的變化，事實上CA199、CEA、CA125等指標變化的價值還沒有得到充分解讀［5］，常常遇到標志物變化與影像改變不符合的情況，多個標志物的不同趨勢改變的組合價值，需要大數據的解析，聯合影像資料的多維度評估，才可能更接近疾病的真實狀態。當然，分期影像技術的發展也非常值得期待，其技術進步將早期發現所謂的亞臨床病灶，更早的干預顯然將提高療效。

四、目標導向

疾病全面評估后，根據疾病進展的不同階段和患者的全身狀態，制定合理的治療目標，是多學科討論臨床決策的出發點。治愈還是轉化，姑息維持還是關懷治療，這決定了治療的強度、周期。制定這一目標，需要兼顧病灶的影像學證據、病人耐受性、疾病的臨床表現、疾病進展的時間、病灶病理特征和分子分型、前期治療的反應及耐藥性等諸多因素。既要考慮現有指南或共識，也要有個體化的考慮。比如，對于分期為cT3N0M0的低位直腸癌患者，如果不考慮保肛手術，是否還有必要先行新輔助放化療再手術，這顯然值得商榷［6］。另外，隨著肝臟外科技術的飛速發展，手術切除肝轉移灶的技術挑戰不斷突破，使得不少肝外科醫生對轉移灶的切除指證逐漸放寬，然而切除肝轉移灶的原則是以癌論治，而非以肝論治，如果忽視這一點，難免有過度治療之嫌。治療目標的確定，除了充分考慮醫學療效和風險外，還要求醫生有足夠的人文情懷，生存預期、創傷、生活質量、費用、病人尊嚴和意愿等因素必須綜合考慮，有時外科醫生必要的自知和謙卑，可能常常會避免手術刀這把雙刃劍對病人不必要的傷害。

五、慢病全程管理理念

與晚期腸癌做斗爭的過程，常常是一場“多兵種多武器”的持久戰，可以理解為慢病全程管理的概念。持久戰這個比喻，其實是讓醫生和病人都認識到，這個斗爭是長期的，甚至是終生的，我們必須面對這個現實，制定階段性治療目標，攻克一個個“陣地”，或者是長期相持。從這種疾病全程管理的理念出發，有利于多學科團隊科學地制定臨床決策，有助于患者理性客觀地面對疾病，配合臨床治療，樹立對抗疾病的信心，既要避免治療不足，更要防止過度治療。這個理念決定了醫生如何與患者溝通，決定了在疾病的不同階段，如何運用不同的武器協同作戰?？雌饋砟c癌治療的武器似乎很多，如手術、放療、化療、靶向治療、介入治療及射頻治療等等。但實際上，在腸癌治療的某個階段，我們可以選擇的武器并不多，這還要兼顧到患者的年齡體力、耐受性，考慮到如何為下一步治療創造條件，而治療的結果往往難以精準預期，常常需要動態調整，如同戰役中的排兵布陣，不同兵種的單用、聯用、序貫、代價等等，都需要根據具體情況，綜合權衡取舍。技術層面，還有很多的問題沒有答案，比如，化療加靶向的轉化治療，兩藥如何序貫，如何把握時間間隔最有利于其協同作用發揮等。

六、多學科機制

近年來，腫瘤MDT模式的價值已經得到廣泛共識［7］。這一模式對腸癌而言，相比其他類型的腫瘤，更加值得推廣，因為多學科的干預對其療效的影響似乎最大。正因如此，這一模式近年來在我國腸癌治療中得到了前所未有的推動。無論是病房的MDT討論，還是整合門診，亦或是MDT學術沙龍的形式，在提高我國腸癌治療水平方面都發揮了巨大作用。

但是，限于醫院各方面條件和不同科室醫生的理念的差異，在MDT的推廣過程中仍然存在較多的制約因素。比如，總體普及度不高，地區差異較大；有些多學科協作形同虛設，或者流于形式。事實上并非所有腸癌患者都需要多學科團隊的參與，其中大多數早、中期腸癌的治療有非常明確的指南或者共識，沒有爭議，只要按照指南按部就班地治療就可以了，再組織多學科討論顯然就是醫療資源的浪費。腸癌多學科治療更多的優勢是體現在復雜腸癌的治療領域，尤其是局部晚期和IV期腸癌的治療，這類患者從中獲益最大。至于多學科協作機制的形式，不一而足；重要的是，多學科之間的合作應該是實質性的、富有成效的。

七、如何看待指南

基于全球大腸癌大量的循證醫學依據，形成了美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、歐洲社會醫學腫瘤學（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、日本大腸癌診治指南。這些指南對結直腸腫瘤醫生的臨床診治提供了清晰的路徑和規范，其普及提升了結直腸腫瘤治療的整體水平和質量。遵循這些指南，使得診治有據可循，有規可依，臨床策略及其評估相對同質化。但是，應該認識到，指南是動態更新變化的，是有時效性的，是基于一般原則的。指南的制定主要基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，然而，即使是影響指南的一些經典的臨床研究，限于某些因素，其設計和實施過程常常也可能是有缺陷的。不同人群的基因庫、藥物代謝動力學反應不同，甚至不同地域的經濟水平、醫療政策，都會影響指南的制定，因此，指南并非放之四海而皆準，規范化加上個體化的治療可能是更好的策略。特別是結合我們國情，由于我國臨床研究起步較晚，基本照搬國外指南，顯然片面地強調指南是值得商榷的?？上驳氖?，近幾年我國結直腸腫瘤專家領銜的RCT研究紛紛啟動，不斷在國際學術舞臺上發出了中國醫生“好聲音”，期待更多國人數據的問世，并制定出適合國人的真正的中國版指南。

綜上所述，如何科學地統籌復雜腸癌治療中的各種手段，最大限度地改善患者生存和生活質量，是永無止境的課題。提升對大腸癌這一疾病的全面認識和對病情的全程把控，才能實現當代醫學模式下的腫瘤規范化、合理、適度及個體化的治療。復雜腸癌治療的理念充滿哲學與醫學思想的交融，既有方法論，也有辯證法，既有對生存的追求，也滲透著人文的關愛。

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[ 2 ] Krebs MG, Metcalf RL, Carter L, et al. Molecular analysis of circulating tumor cells-biology and biomarkers [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2014, 11(3): 129-144.

[ 3 ] Kidess-Sigal E, Liu HE, Triboulet MM, et al. Enumeration and targeted analysis of KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in CTCs captured by a label-free platform: Comparison to ctDNA and tissue in metastatic colorectal cancer [J]. Oncotarget, 2016, 7(51): 85349-85364.

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Humble opinion on strategies for diagnosis and treatment of complex colorectal cancer

Wang Zhigang.
Gastrointestinal Surgery of Shanghai Sixth People′s Hospital, Shanghai 200233, China Corresponding author: Wang Zhigang, Email: surlab@hotmail.com

Based on the trend of high incidence of colorectal cancer in our country and the challenges of many cases of locally advanced and recurrent colorectal cancer, to define the concept of complex colorectal cancer is helpful to explore the standardized and individualized multidisciplinary treatment strategy. Optimization of clinical diagnosis and treatment strategy for the complex colorectal cancer is the key to improve the curative effect of the disease. This paper aims to put forward some general principles for the discussion in fellows, hoping to trigger thinking of the overall grasp for the colorectal cancer, which includes the principle of balance, the principle of dynamic and multi-dimensional evaluation system, goal oriented, concept of overall chronic diseases management, mechanism of MDT, how to view the guidelines and so on. Only if enhancing the comprehensive understanding of the disease and controlling the whole process of theillness, can we fulf i ll the standardization, reasonable, appropriate and individualized treatment of tumor in the contemporary medical model. The concept of the treatment for complex colorectal cancer is full of the integration of philosophy and medical thought, both methodology and dialectics, which is not only the pursuit of survival, but also permeated with humanistic care.

Colorectal neoplasms; Diagnosis; Therapy; Strategies

2017-01-13）

（本文編輯：關旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.02.001

上海市衛生局科技創新重點項目（No.20134024）；上海市自然科學基金（No.16ZR1449600）；上海交通大學醫學院轉化醫學協同創新項目（No.TM201519）

200233 上海市第六人民醫院胃腸外科

王志剛，Email：surlab@hotmail.com