局部亞低溫治療對急性腦梗死患者療效及可能作用機制的研究

宋德剛，陳曉雪，李京龍，王 芳

(1.河北省秦皇島市第一醫院神經內科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫院超聲診斷科，河北 秦皇島 066000；3.河北省秦皇島市第一醫院核磁共振科，河北 秦皇島 066000；4.河北省秦皇島市第一醫院檢驗科，河北 秦皇島 066000)

·論 著·

局部亞低溫治療對急性腦梗死患者療效及可能作用機制的研究

宋德剛1，陳曉雪2*，李京龍3，王 芳4

(1.河北省秦皇島市第一醫院神經內科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫院超聲診斷科，河北 秦皇島 066000；3.河北省秦皇島市第一醫院核磁共振科，河北 秦皇島 066000；4.河北省秦皇島市第一醫院檢驗科，河北 秦皇島 066000)

目的觀察局部亞低溫對急性腦梗死患者的療效，探討局部亞低溫作用機制。方法急性腦梗死患者100例隨機分為對照組及治療組各50例。對照組給予標準內科治療；治療組標準治療同時給予局部亞低溫治療，保持腦溫度在33～35 ℃并維持24 h。入院時及入院5 d行顱腦MRI檢查計算腦梗死體積；亞低溫治療前及治療后(發病72 h)采血檢驗血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度；發病3個月后行改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評分。結果2組患者入院時及入院5 d時新發腦梗死體積差異無統計學意義(P>0.05)。發病后72 h治療組患者體內血清SOD濃度高于對照組，MDA低于對照組，治療組預后良好(mRS評分<3分)患者多于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論亞低溫治療可改善急性腦梗死患者預后，其機制可能為亞低溫調控機體氧化應激反應。

腦梗死；低溫；預后

隨著生活、飲食方式的轉變及近年來我國人口老齡化進程的加劇，新發腦梗死發病率不斷升高，嚴重威脅中老年人健康和影響其生活質量，給患者個人、家庭以及整個國家帶來了嚴重的社會和經濟負擔。急性期靜脈溶栓血管再通治療仍為急性腦梗死患者最有效的治療方法[1]，但其具有嚴格禁忌證及狹窄的時間窗，很多缺血性腦卒中患者失去溶栓的機會，因此腦保護治療對此類患者尤為重要。近年來亞低溫治療逐步成為缺血性腦損傷后腦保護治療的研究熱點，大量動物實驗證實局部亞低溫治療對急性腦梗死具有明確的神經保護作用[2]，但目前相關臨床研究仍較少。本研究觀察局部亞低溫對失去溶栓機會的急性腦梗死患者梗死體積及預后的影響，旨在探討局部亞低溫對急性腦梗死患者的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月—2015年10月就診于河北省秦皇島市第一醫院神經內科的急性腦梗死患者100例，隨機分別治療組及對照組各50例。治療組男性26例，女性24例，年齡39～78歲，平均(60.75±8.02)歲。對照組男性25例，女性26例，年齡42～79歲，平均(61.10±8.45)歲。2組性別、年齡、入院時美國國立衛生研究院率中量表(National Institutr of Health Stoke Scale,NIHSS)評分、新發梗死分布、入院時間、危險因素(包括高血壓、糖尿病、房顫、高血脂、冠心病及既往卒中)差異均無統計學意義(P<0.05),具有可比性，見表1。

所有患者或知情委托人簽署知情同意書，本院醫學倫理委員會同意此研究。

表1 2組基線資料比較Table 1 Patient characteristics in two groups (n=50)

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：年齡18～80歲；頭顱MRI、磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)提示存在急性新發腦梗死；至醫院就診時超過發病4.5 h，小于發病24 h； NIHSS評分≥5分；住院治療>7 d。排除標準：癥狀迅速改善或證實為短暫腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)；繼發梗死后出血；就診時瞳孔散大、固定，生命體征不穩定；合并腦外傷、腦腫瘤、蛛網膜下腔出血、腦炎、動脈瘤、顱內靜脈竇血栓等其他腦損傷疾??；合并嚴重膿毒癥；存在嚴重凝血、肝腎功能障礙；孕婦；治療過程中接受去骨瓣減壓術；住院治療<10 d；不能耐受MRI檢查；未能配合隨訪行改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評估。

1.3 研究方法 2組患者均接受腦梗死標準治療，包括控制危險因素、抗栓、營養神經、改善微循環、活血化瘀、酌情抗凝、脫水降顱內壓、保持水電解質穩定，必要時化痰、抗炎、呼吸機通氣、鼻飼飲食、導尿等治療。治療組在對照組治療基礎上開展顱腦局部亞低溫治療。應用密貼式冰帽亞低溫治療儀(HKAI，型號HGT-200Ⅳ)，降溫帽包裹患者頭部開啟降溫儀，2 h左右逐步使患者鼓膜溫度降至34 ℃并保持在33～35 ℃(腦溫=鼓膜溫±0.5 ℃)。維持亞低溫狀態24 h后，撤除低溫設備，在室溫下復溫，使患者每6 h復溫0.5 ℃左右。治療過程中，給予小劑量鎮靜藥物(咪達唑侖0.5～2 mg/h)靜脈泵入輔助治療控制寒戰等并發癥，監測患者意識、生命體征及瞳孔變化。如出現瞳孔顯著變化，中止低溫，積極復查CT，如出現顯著寒戰，鎮靜藥物不能控制，可在呼吸機輔助呼吸支持下給予肌松藥物。鼓膜溫度測量方法：應用OMRON紅外線耳式溫度計測量鼓膜溫度，降溫過程中每15 min測量1次，維持及復溫階段1 h測量1次。

1.4 觀察指標及療效標準

1.4.1 新發腦梗死體積測量 入院時及入院5 d，2組患者行頭顱MRI(SIANA EXCITE Ⅱ型1.5T)檢查，應用DWI系統，記錄新發梗死灶部位(皮質、皮質-皮質下、皮質下、腦干或小腦，前循環或后循環卒中)。應用開放源圖像處理軟件OsiriX 3.6.1對檢查結果進行處理，應用感興趣區分割功能，逐層分割獲得梗死灶邊緣，軟件自動三維勾畫梗死灶邊緣并計算獲得急性梗死灶體積[3]。腦梗死體積測量由MRI醫師單獨完成，影像醫師對分組情況不知情。

1.4.2 血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)測定 入院時及治療3 d(72 h)時靜脈采血，監測2組患者SOD及MDA，SOD運用化學比色法、MDA運用硫代巴比妥酸比色法測定。試劑盒由南京建成生物工程研究所有限公司提供。按照試劑盒說明書配制各種試劑，測定嚴格按照操作規程完成。

1.4.3 mRS評分測量 患者出院后每2周至我院門診復診，詳細記錄患者病情變化、按時服用藥物情況等，對患者隨訪3個月，在發病后3個月對其預后進行mRS評分，將患者按mRS評分分為預后良好(mRS評分<3分)和預后較差(mRS評分≥3 分)[4]。

1.5 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件進行數據分析。計量資料比較采用成組設計的t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組新發腦梗死體積比較 2組患者入院時及入院5 d時新發腦梗死體積差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組入院時及入院5 d腦梗死體積比較Table 2 Infarct volume at the first day and the fifth days after admission

2.2 2組SOD及MDA比較 入院3 d(梗死后72 h)治療組患者體內血清SOD濃度高于對照組，MDA低于對照組(P<0.05)，而入院時2組SOD和MDA差異無統計意義(P>0.05),見表3。

表3 2組低溫治療前后血清中SOD、MDA水平比較Table 3 The serum levels of SOD and MDA before and after mild hypothermia therapy

2.3 2組mRS評分比較 治療組預后良好(mRS評分<3分)患者多于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組mRS評分比較Table 4 Distribution of mRS scores in two groups (n=50，例數)

3 討 論

急性腦梗死腦組織缺血后的數小時至數天之內是繼發性損害的高峰期，缺血缺氧導致大量炎性細胞激活、炎癥介質及氧化活性物質釋放，血腦屏障及微循環破壞，導致缺血半暗帶進展為腦梗死、加重腦水腫；與此同時，神經細胞信號通路也隨著上述病理過程而激活或改變，加速神經細胞凋亡，進而引起嚴重的腦損害影響患者預后。如得不到有效的治療，患者可出現進展性腦損害，表現為腦梗死體積進展及mRS評分分值增加[5]。本研究入選患者入院就診時間均超過溶栓時間窗，但短于發病后24 h，處于腦梗死亞急性期。對喪失溶栓治療機會的急性腦梗死患者在標準治療基礎上，腦梗死亞急性期給予持續局部腦亞低溫干預24 h，治療組中預后良好的人數明顯多于對照組，提示亞低溫治療可以改善急性腦梗死患者預后，對患者結局具有積極影響。Su等[6-7]進行的臨床隨機對照試驗研究中，同樣發現全身亞低溫干預能夠改善大面積腦梗死的臨床預后，不明顯增加低溫干預患者的并發癥。一項關于術中亞低溫治療蛛網膜下腔出血的Meta分析顯示亞低溫治療對輕型患者預后具有積極作用[8]?；A實驗提示亞低溫治療能夠縮小腦梗死模型動物的腦梗死體積[9]。本研究針對入院時梗死部位行前循環和后循環分類，并未發現分布差異；對新發梗死灶體積進行比較，亦未發現差異有統計學意義。但分析2組入院5 d腦梗死體積數值，治療組均數低于對照組，雖差異無明顯統計學意義，但可初步顯示亞低溫存在抑制腦梗死灶進展的治療效應。住院5 d并未處于腦梗死水腫高峰極期，考慮隨著病程進展，腦梗死體積仍會進展并達到峰值，考慮在住院7～10 d測量患者MRI結果，獲得梗死體積差異的可能性較大，但在本研究中因部分患者住院時間略短，未能獲得住院7～10 d的腦梗死結果。理論上腦梗死患者的梗死灶部位及體積可影響患者的預后，考慮在后期的研究中應對不同時間段梗死體積及梗死部位進行細化比較，以獲得有意義的結果。推測隨著樣本量增加或以后的Meta分析中，可能會出現差異有統計學意義的證據。

目前，腦梗死治療一直是研究的重點、熱點及難點，期待新的有效方法出現以有效治療腦梗死。低溫治療在新生兒缺氧缺血性腦病以及心臟驟停所致全腦缺血的臨床研究中被證明有確切的神經保護作用[10-11]。因此，人們對低溫治療的神經保護作用寄予了很大的期望并投入了大量的研究工作。隨著動物實驗和臨床研究的不斷深入，研究者們逐漸認識到亞低溫干預(33～35 ℃)有確切的神經保護作用，耐受性好，并發癥少，更適合于臨床應用。國內研究證實在重型腦損傷動物實驗及臨床研究中，亞低溫取得了良好的療效[12-13]。近年來，局部亞低溫在缺血性腦卒中腦保護領域的研究成為熱點，研究證實亞低溫對缺血性腦卒中具有腦保護作用，其在腦梗死急性期、亞急性期及恢復期均具有神經保護作用[14]。腦梗死急性期，腦血流下降破壞離子穩定加速細胞鈣內流，促使細胞加速釋放興奮性神經介質如谷氨酸，細胞內鈣超載導致線粒體功能障礙，進而引起氧自由基及氮自由基生成增加。亞低溫降低腦細胞代謝率，減少氧耗，增加葡萄糖利用率，減少乳酸生成，抑制酸中毒發生[15]。亞低溫可改善缺血后腦組織內部環境，有利于維持離子穩定，減少細胞內鈣超載，同時亞低溫還可下調谷氨酸受體表達，減少興奮性氨基酸誘導的NO合成，進而在腦梗死急性期具有神經保護作用[16]。亞急性期腦梗死引發炎癥反應及細胞凋亡，再灌注損傷引起大量氧自由基釋放，進而導致血腦屏障破壞、腦水腫。研究證實亞低溫能夠抑制自由基產生，阻止氧自由基介導的腦損害[17]；同時亞低溫可下調多種炎癥因子如腫瘤壞死因子的表達，進而調節或抑制炎癥反應[18]。有研究顯示亞低溫能通過多種途徑抑制或減少腦細胞凋亡[19]。亞低溫還能夠通過調控基質金屬酶保護血腦屏障，下調水通道蛋白4表達，抑制腦水腫形成[20]。腦梗死恢復期，亞低溫有利于神經及血管再生，促進腦損害的恢復[21-22]。氧化應激指體內活性氧族(reactive oxygen species,ROS)的產生與抗氧化防御體系間的失衡，從而導致組織損傷的狀態。ROS可以氧化細胞膜上的不飽和脂肪酸，反應的最終產物是MDA。與之相反，SOD是生物體內重要的抗氧化酶。通過對MDA及SOD測定可間接反映機體氧化與抗氧化能力的情況。本研究在腦梗死亞急性期應用局部亞低溫治療，與對照組比較，亞低溫治療組SOD水平升高，MDA水平下降，差異有統計學意義，提示亞急性期給予亞低溫治療能夠調控腦?；颊叩难趸瘧し磻?，推測其為亞低溫腦保護的機制。

總之，喪失溶栓機會的急性腦梗死患者，需進行積極有效的腦保護治療。目前臨床上多給予抗栓、藥物腦保護、危險因素控制等綜合治療，但預后仍難滿意。本研究在急性腦梗死的亞急性期應用局部亞低溫治療具有積極的治療價值并取得了良好的效果，值得臨床推廣。

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(本文編輯：劉斯靜)

Clinical effect and possible mechanism of lacol mild hypothermia on acute cerebral infarction

Song De-gang1, Chen Xiao-xue2*, Li Jing-long3, Wang Fang4

(1.DepartmentofNeurology,theFirstHospitalofQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China; 2.DepartmentofUltrasound,theFirstHospitalofQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China； 3.DepartmentofNuclearMagneticResonance,theFirstofHospitalQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China; 4.DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstHospitalofQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China)

Objective To examine the effects of local mild hypothermia therapy on patients with acute cerebral infarction and to further investigate underlying mechanism for the treatment of cerebral infarction. Methods One hundred cases of cerebral infarction patients were randomly divided into two groups with 50 patients in each group. The control group was given standard medical treatment. The treatment group was given standard medical treatment plus mild hypothermia with a target temperature of 33 ℃ to 35 ℃. Hypothermia was maintained for 24 hours. MRI cerebral infarction volume was observed at the first day and the fifth days after admission. Modified Rankin scale(mRS) scores were measured at 3 months after infarction. The serum levels of superoxide dismutase(SOD) and malondialdehyde(MDA) were assessed before(on admission)and after mild hypothermia therapy(at 72 h after infarction). Results There was no difference in infarct volume between the two groups(P>0.05). The concentration of SOD was higher in treatment groups than in control group(P<0.05) at 72 h after infarction. The concentration of MDA was lower in treatment groups than in control group(P<0.05) at 72 h after infarction. Patients in the treatment group with good prognosis(mRS<3 scores) were higher than those in the control group, the difference was statistically significant(P<0.05). Conclusion Mild hypothermia treatment can improve the prognosis of patients with cerebral infarction, the beneficial effects may be accomplished by reducing oxidative stress reaction.

brain infarction； hypothermia； prognosis

2016-12-15；

2017-01-03

秦皇島市科學技術研究與發展計劃(201401A191)

宋德剛(1981-)，男，河北唐山人，河北省秦皇島市第一醫院副主任醫師，醫學博士研究生，從事腦血管疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail37067011@qq.com

R743

A

1007-3205(2017)05-0510-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.004