秦皇島地區同型半胱氨酸與認知功能障礙的調查研究

尹立勇，楊昊翔，張 云，王 楊，祖述臣，崔志杰

(1.河北省秦皇島市第一醫院神經內科，河北 秦皇島 066000；2.河北省唐山市工人醫院老年病科，河北 唐山 063000；3.河北省秦皇島市第一醫院腦多普勒室，河北 秦皇島 066000； 4.河北省秦皇島市撫寧區中醫醫院腦病科，河北 撫寧 066300)

·論 著·

秦皇島地區同型半胱氨酸與認知功能障礙的調查研究

尹立勇1，楊昊翔1，張 云2，王 楊3，祖述臣4，崔志杰1

(1.河北省秦皇島市第一醫院神經內科，河北 秦皇島 066000；2.河北省唐山市工人醫院老年病科，河北 唐山 063000；3.河北省秦皇島市第一醫院腦多普勒室，河北 秦皇島 066000； 4.河北省秦皇島市撫寧區中醫醫院腦病科，河北 撫寧 066300)

目的在秦皇島地區行大規模流行病調查的基礎上，對同型半胱氨酸(homcysteine，Hcy)與認知功能障礙程度的相關性進行研究，為干預秦皇島地區認知功能障礙進展提供支持。方法選擇居住在秦皇島城市4個社區和鄉村6個村莊的年齡≥65歲的老年人群作為調查對象，研究人員經過相關培訓，采用一致的調查表及調查用語對受試者進行調查，并做好詳細記錄。評估受試者認知功能時，參考受試者基本情況、個人史、既往史以及輔助檢查結果，對所有入選者采用臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)、簡明精神狀態量表(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認知測試(Montreal cognitive assessment,MoCA)、社會功能量表(functional activities questionnaire,FAQ)和流調中心抑郁量表(center for epidemiological studies depression scale,CES-DC)進行評定，最后得出診斷。由于其他原因不能完成認知功能評估時，根據提供的信息對其進行臨床診斷。結果納入本研究2 024例，男性975例，女性1 049例，其中正常者1 705例(84.24%)，從中抽取200例作為正常人組，有輕度認知功能障礙225例(11.12%)，癡呆94例(4.64%)。輕度認知功能障礙組和癡呆組年齡大于正常人組，差異有統計學意義(P<0.05)。輕度認知功能障礙組和癡呆組血漿中Hcy濃度高于正常人組，癡呆組血漿中Hcy濃度又高于輕度認知障礙組，差異有統計學意義(P<0.05)；輕度認知功能障礙組和癡呆組高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)發生率均高于正常人組，癡呆組HHcy發生率又高于輕度認知障礙組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論Hcy水平與認知功能障礙程度有關，隨著認知功能障礙的不斷進展，Hcy水平逐漸升高。年齡≥65歲的老年人應該經常檢測血漿Hcy水平，對超過正常標準的患者進行早期診治，有可能防止癡呆的發生。

認知障礙；高同種半胱氨酸血癥；癡呆

隨著我國逐漸步入老齡化社會，認知功能障礙的患病率逐漸升高，認知功能障礙包括輕度認知障礙和癡呆，臨床主要表現為學習和記憶功能受損、性格改變及日常生活能力下降。其發生受諸多因素的影響，如年齡、心腦血管疾病、內分泌代謝疾病以及抑郁等均與認知功能障礙的發生有顯著關聯。因此，控制可干預危險因素對于認知功能障礙的防治有著十分重要的意義。有研究發現人體血漿同型胱氨酸(homcysteine，Hcy)水平的升高與癡呆的發生有一定關系，當Hcy>15 μmol/L時，可能產生神經毒性作用，從而對大腦認知功能造成一定損害。其具體機制目前尚未明確，且控制Hcy水平對認知功能障礙進展是否有效，目前存在爭議。本研究是在秦皇島地區行大規模流行病調查的基礎上，對Hcy與認知功能障礙程度的相關性進行研究，旨在為下一步干預秦皇島地區認知功能障礙的進展提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采集2014年12月—2016年12月秦皇島地區的4個社區(包括幸福里、人民里、建樹里、交運里小區)和6個村莊(包括尹坨村、堡子村、李家莊村、河南莊村、前馬坨村、潘各莊村)年齡≥65歲、漢族、同意參與研究的當地固定居民或外來人員居住時間≥1個月者為研究對象，采用分層多階段整群抽樣的方法共納入2 024例，其中男性975例，女性1 049例，年齡65～101歲，平均(77.0±5.2)歲。排除標準：當地居住時間<1個月的本地固定居民或外來人口；不斷尋找3次外出人員仍未相見；不斷勸說3次拒絕調查者仍拒者；調查者因其他原因認為不能入選者。

1.2 調查方法 全部研究人員經過相關培訓，對入選人員調查時，采用標準化的調查用語和統一設計的調查表格。對調查信息做好記錄?？陀^評估受試者的認知水平，依據受試者的基本資料、個人史、既往史和輔助檢查結果進行評定，采用臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)、蒙特利爾認知測試(Montreal cognitive assessment,MOCA)、簡明精神狀態量表(mini-mental state examination,MMSE)、流調中心抑郁量表(center for epidemiologic studies depression scale,CES-DC)及社會功能量表(functional activities questionnaire,FAQ)評定所有受試者，最后得出診斷。根據所提供的信息對不能完成評定者進行臨床診斷。質量控制：受試者進行神經心理評估前需在知情同意書上簽字，為避免互相干擾，盡量采用一對一的單獨調查方法評估受試者。對受試者進行評估時，需使用規范用語和客觀的評分標準，以達到在不同受試者之間的公平、公正。避免使用暗示或誘導性語言，鼓勵其完成評估。

1.3 診斷標準 采用輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)標準：①以記憶減退為主訴，可由知情人士加以證實；②客觀證據提供支持的記憶受損；③CDR≥0.5分；④認知功能不受損害；⑤獨立生活能力；⑥未達到癡呆標準，并排除合并以腦功能受損為主要表現的各種精神軀體疾病。評估者完成診斷的同時，將表格填寫完成。對于某一診斷標準，受試者不能完全滿足時，選擇最貼近者作為受試者的診斷。癡呆診斷標準(DSM-Ⅳ標準)需符合以下4條。①記憶力障礙(包括近期記憶障礙：間隔5 min后不能復述3個詞或3件物品名稱；遠記憶力障礙：表現為不能回憶本人的經歷或一些常識)。②其他至少一項認知功能損(失語：除經典的各種類型失語癥外，還包括找詞困難，缺乏名詞和動詞的空洞語言；類比性命名困難：在1 min內能說出動物名稱數少于10個，且常有重復；失用：包括觀念運動性失用及運動性失用； 失認：包括視覺和觸覺性失認； 抽象思維或判斷力損害：包括計劃、組織、程序及思維能力損害。③上述①、②兩類認知功能障礙明顯干擾了職業和社交活動，或與個人以往相比明顯減退。④上述損害不能用譫妄、其他的精神及情感性疾病解釋。生化指標測定：空腹抽取靜脈血，應用日立7170全自動生化分析儀，采用免疫比濁方法測定Hcy水平。以>20 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件處理數據。計量資料比較分別采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 認知功能障礙檢查結果 2 024例研究對象中正常者1 705例(84.24%)，從中抽取200例作為正常人組,有輕度認知障礙225例(11.12%)，癡呆94例(4.64%)。3組間性別差異無統計學意義(P>0.05),輕度認知功能障礙組和癡呆組年齡大于正常人組，差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 3組性別、年齡比較

*P<0.05與正常人組比較(SNK-q檢驗)

2.2 3組Hcy濃度和HHcy發生率比較 輕度認知功能障礙組和癡呆組血漿中Hcy濃度高于正常人組，癡呆組血漿中Hcy濃度又高于輕度認知功能障礙組，差異有統計學意義(P<0.05)；輕度認知功能障礙組和癡呆組HHcy發生率均高于正常人組，癡呆組HHcy發生率又高于輕度認知功能障礙組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組Hcy濃度和HHcy發生率比較

*P<0.05與正常人組比較P<0.05 與輕度認知功能障礙組比較(SNK-q檢驗或χ2檢驗)

3 討 論

本研究在秦皇島地區行大規模流行病調查，共診斷認知功能障礙患者319例，占調查總人數的15.76%。其中輕度認知功能障礙患者225例，占認知功能障礙總數的70.53%(225/319)，癡呆患者94例，占29.47%(94/319)。老年期癡呆是老年人出現的以智力緩慢減退為主要表現的癡呆[1]。老年期癡呆有多種類型，其中血管性癡呆(vasculardementia,VD)和阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)較為常見。VD是一種癡呆綜合征,是由腦血管疾病引起的腦功能異常[2]。而AD是一種常見的中樞神經系統退行性病變。癡呆的確切病因至今仍不清楚，但有資料表明Hcy水平與該病的起病、進展有密切關系[3]。血漿Hcy水平與腦血管疾病及神經系統病變之間呈正相關[4]。研究認為，在VD和AD的發生發展過程中，患者自身血漿Hcy水平的變化發揮著重要的作用，炎癥反應也可能對其產生一定影響[5]。本研究結果表明秦皇島地區血漿Hcy水平與癡呆的發生有關。Hcy是一種人體內蛋白質類物質代謝過程中產生的中間物質，在體內有2種存在形式：氧化型和還原型，以氧化型為主，正常情況下在體內微量存在。血漿Hcy濃度升高會引起患者腦血管損傷,同時對神經系統產生毒性作用，從而損害患者認知功能[6]。Hcy影響癡呆發生的作用機制可能有以下幾個方面。①血漿Hcy發生氧化反應，生成氧自由基，造成血管內皮細胞損傷和刺激平滑肌細胞增生，從而對血管及神經造成損傷。Selley[7]采用體外培養的方法，將大鼠神經顆粒細胞用Hcy孵育24 h，發現Hcy可使一氧化氮含量減低，繼發血管內皮功能障礙，從而導致動脈粥樣硬化的發生；同時Hcy濃度的升高可以引起細胞內腺苷濃度降低和S-腺苷同型半胱氨酸(s-adenosyl-l-homocysteine，SAH)水平升高，作用機制是通過抑制SAH的分解。腺苷是一種內源性保護因子，能有效防止血管閉塞性疾病和動脈粥樣硬化的發生。②對大腦皮層神經元有直接的毒性作用。其中氧化應激反應是重要機制之一，使神經細胞的氧化還原狀態被破壞，通過氧化Hcy 的巰基產生一種對神經元細胞膜的多不飽和脂肪酸有攻擊效應的活性氧 (reactive oxygen species,ROS)物質,而ROS是脂肪酸雙鍵自由基的敏感物質，可引起一種“過氧化脂質”反應，即脂肪酸被ROS攻擊引發的連鎖反應。在一系列連鎖反應中產生直接損害神經元的毒性物質,包括醛、H2O2和醇類等代謝物質[8]。Hcy的大量累積，通過對N-甲基-D-天門冬氨酸受體的激活，導致線粒體功能障礙和神經毒性物質的產生，從而激活細胞凋亡途徑，最終導致神經元的凋亡。Hcy對神經產生毒性的另一重要機制是通過低甲基化途徑導致的。蛋氨酸可生成S腺苷蛋氨酸(S adenosyl methionine,SAM)，SAH是由SAM去甲基作用生成的，再脫去腺苷進而生成Hcy,它是一種強效甲基轉移酶抑制劑，能使腦組織中甲基化過程速度減慢，在神經遞質、蛋白質和DNA等物質形成過程中，甲基化過程起重要作用。SAM/SAH 比值的下降通常代表細胞甲基化能力的減弱。血漿Hcy水平的升高不僅使SAH的水平增高，還可以引起提供甲基的SAM缺乏,從而導致SAM/SAH降低，而低甲基化會引起認知功能障礙，作用機制可能是使神經細胞功能遭到破壞。③血漿Hcy可以使β淀粉樣蛋白的毒性作用增強，當血漿Hcy濃度升高時可以導致甲基供體水平的顯著降低，同時損傷尿嘧啶與 DNA，使DNA 的修復作用受到抑制，最終導致認知功能發生障礙[9]。研究提示Hcy是認知功能障礙的獨立危險因素之一，與MocA評分呈負相關[10]。近年來亦有研究結果表明,血漿Hcy水平的升高可明顯損傷血管內皮細胞，故高Hcy被視為腦血管病的重要危險因素,而腦血管病是認知功能障礙和癡呆的危險因素,高Hcy成為癡呆的獨立危險因素[11]。Wolters等[12]調查結果顯示，認知功能障礙與Hcy濃度呈正相關,補充B族維生素,可以保護認知功能。白維娟等[13]對血漿Hcy含量在皮質下動脈硬化性腦病患者中的變化進行研究，發現呈明顯相關性，皮質下動脈硬化性腦病是造成血管性認知功能障礙的重要原因。本研究結果顯示Hcy濃度與認知功能障礙程度呈明顯相關性。

綜上所述，HHcy與癡呆的發生密切相關。血漿Hcy升高是誘發癡呆的重要危險因素之一，血漿Hcy水平的升高嚴重影響患者的認知功能，即Hcy水平越高，認知功能障礙程度越重。因此，對血漿Hcy水平超過正常標準的患者進行早期診治，從癡呆的防治方面來說，可謂是一項重要手段。

[1] 孟凡艷.血漿同型半胱氨酸與C-反應蛋白檢測對不穩定型心絞痛患者預后價值評價[J].中國繼續醫學教育,2015,7(11):158-159.

[2] 董軍濤,林陽陽,燕鐵斌,等.血管性癡呆康復治療的研究進展[J].中華物理醫學與康復雜志,2015,37(5):395-397.

[3] 張瓊,戴朝博,王巍,等.老年癡呆與血漿同型半胱氨酸水平的臨床關系研究[J].實用老年醫學,2015,4(2):134-136.

[4] 李樂,黃志勇,賀文麟.血漿同型半胱氨酸、催乳素水平與帕金森病及帕金森病癡呆相關性分析[J].新鄉醫學院學報,2015，32(5):438-440.

[5] 黃燕.老年不同類型癡呆與血漿C-反應蛋白、同型半胱氨酸的相關性分析[J].兵團醫學,2014,42(4):7-8.

[6] 蔡江萍,李國前,洪全龍，等.帕金森病患者血漿同型半胱氨酸水平與認知功能障礙相關性研究[J].中國處方藥,2014,12(8):3-5.

[7] Selley ML.Homocysteine increases the production of asymmetric dimethy larginine in cultured neurons[J].J Neurosei Res,2004,77:90-93．

[8] 王曉燕,王偉靈.高同型半胱氨酸血癥的神經毒性機制研究進展[J].檢驗醫學,2014,29(12):1263-1267.

[9] 李梁蜜,方芳,曹文英,等.血漿同型半胱氨酸水平與老年癡呆的關系及葉酸、維生素 B12的干預效果研究[J].臨床醫藥雜志,2016,20(1):42-44.

[10] 陳建媚,張旭,茅新蕾.腦小血管病患者輕度認知功能障礙與血漿同型半胱氨酸、hs-CRP水平的相關性研究[J].中華全科醫學,2016,14(2):203-205.

[11] Jiang B,Chen Y,Yao G,et al .Effects of differences in serum total homocysteine,folate and vitamin B12 on cognitive impairment in stroke patients [J]. BMC Neurol,2014,14:217.

[12] Wolters M,Hickstein M,Fintermann A,et al. Cognitive performance in relation to vitamin status in healthy elderly German women the effect of 6 month multivitamin supplementation[J]. Prev Med,2005,41(1):253-259.

[13] 白維娟，劉青蕊，米小坤，等.血漿同型半胱氨酸含量在皮質下動脈硬化性腦病患者中的變化[J].河北醫科大學學報,2010,31(9):1101-1103.

(本文編輯：許卓文)

2017-03-02；

2017-03-22

尹立勇(1981-),男，河北玉田人，河北省秦皇島市第一醫院主治醫師，醫學碩士，從事癡呆和腦血管病診治研究。

R741.041

B

1007-3205(2017)05-0592-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.022