含汞礦物藥的毒性研究進展

王曉燁　林瑞超　董世芬　關君　孫璐　黃建梅

[摘要] 礦物藥是中藥中富有特色的組成部分，含汞礦物藥朱砂、紅粉、輕粉由于其鎮心安神，殺菌滅毒，化腐生肌等作用在臨床上得到了廣泛的應用。但因為汞的毒性，其臨床用藥的合理性和安全性受到了質疑。該文簡要概述了含汞礦物藥的功效，并針對其肝腎毒性，神經毒性，胚胎及遺傳毒性作用及毒性機制進行了總結。含汞礦物藥朱砂和輕粉在服用方式不當或高劑量服用時會導致急性肝腎毒性，朱砂、紅粉和輕粉在長期外用時可能導致慢性肝腎毒性，神經毒性及胚胎遺傳毒性。在對含汞礦物藥的毒性進行研究時，除了研究汞在機體和組織的蓄積，還應研究不同方式進入機體的含汞毒性成分的種類和形態，并且需要考慮用藥的劑量及時間長短問題，從而為含汞礦物藥在臨床的合理用藥以及安全性提供參考。

[關鍵詞] 礦物藥； 朱砂； 紅粉； 輕粉； 毒性

Toxicity of mineral Chinese medicines containing mercury element

WANG Xiaoye1， LIN Ruichao1，2， DONG Shifen1， GUAN Jun1， SUN Lu1， HUANG Jianmei1，2*

（1. School of Traditional Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China；

2. Beijing Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Quality Evaluation， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）

[Abstract] Mineral Chinese medicine is the distinctive part of the Chinese traditional medicine. The mineral Chinese medicines containing mercury elements such as cinnabaris， calomelas and hydrargyri oxydum rubrum are widely applied in the clinical conditions because of their efficacy of sedative， sterilization， removing necrotic tissue and promoting granulation. However， the rationality and security of clinical application are questioned because of the toxic effect caused by mercury compounds. This paper would summarize the efficacy of the mineral Chinese medicines containing mercury element， as well as their hepatotoxicity， nephrotoxicity， embryotoxicity， and neurotoxicity effect and mechanisms. Improper usage or high dose of the mineral Chinese medicines containing mercury element would cause acute hepatotoxicity. Cinnabaris， calomelas and hydrargyri oxydum rubrum may lead to chronic hepatotoxicity， nephrotoxicity， embryotoxicity and neurotoxicity when they were applied externally to the skin for longterm use. In addition to the accumulation of mercury elements in the tissues and organs， the species and forms of mercury compounds absorbed into the body in different ways， should be also studied in order to understand the toxicity of the mineral Chinese medicines containing mercury element. Meanwhile the dose and period of treatment shall be also considered in order to provide the references for rational and safe clinical application of the mineral Chinese medicines containing mercury element.

[Key words] mineral Chinese medicine； cinnabaris； hydrargyri oxydum rubrum； calomelas； toxicity

含汞礦物藥的應用在我國具有悠久的歷史和豐富的臨床實踐經驗，隨著現代研究手段的更新，人們對礦物藥的藥理和毒理有了更加深入的研究[1]。本文簡要概述了含汞礦物藥朱砂、紅粉和輕粉的功效，總結了這3味含汞礦物藥主要的毒性成分、毒性作用以及毒理機制，為含汞礦物藥及其制劑的臨床合理、安全使用提供理論依據。

1 含汞礦物藥的主要成分及功效

1.1 朱砂的主要成分及功效

朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂，甘、微寒，有毒，歸心經，主要含硫化汞（HgS）。朱砂多為內服，也可外用?！侗静菥V目》稱其“可以明目，可以安胎，可以解毒，可以發汗，隨佐使而見功，無所往而不可”，其內服具有清心鎮驚、安神、明目、解毒的作用，現代研究表明其具有抗驚厥，抗心律失常[2]，改善腦損傷[36]等作用；外用有斂瘡生肌[7]的作用。朱砂的抗焦慮作用可能是由于朱砂影響了5羥色胺的合成與釋放，有效減少了焦慮模型小鼠大腦中5羥色胺的含量[8]。在改善睡眠方面，朱砂及其制劑也有顯著作用[913]。

1.2 輕粉和紅粉的主要成分及功效

輕粉又稱為汞粉、峭粉、膩粉和水銀粉，辛、寒，有毒，歸大腸、小腸經，主要成分為氯化亞汞（Hg2Cl2）。輕粉以外用為主，外用具有殺蟲、攻毒、斂瘡的作用，主要用于疥瘡、頑癬、臁瘡、梅毒、瘡瘍、濕疹；內服祛痰消積，逐水通便，用于痰涎積滯、水腫臌脹、二便不利。紅粉是由“丹砂”煉制而成的人工合成物，其味辛、性熱，有大毒，歸肺、脾經，主要成分為氧化汞（HgO）。紅粉外用具有拔毒、除膿、去腐、生肌的功效，生肌作用寓于化腐之中[1416]。由于紅粉的主要成分HgO溶于稀鹽酸，因此只能外用，不可內服。研究表明，中醫外科散劑含有紅粉或輕粉者具有較好的抗菌能力[1721]，并且含汞制劑在低濃度時對創面有溫和的刺激作用，可改善微循環，含有紅粉和輕粉的制劑對創面具有顯著的修復作用[2225]，并且臨床療效明顯[2629]。

1.3 含汞礦物藥功效小結

朱砂、輕粉和紅粉3味含汞礦物藥的主要成分、用法及功效總結見表1。朱砂、輕粉和紅粉外用均有斂瘡生肌的功效，而可內服的朱砂和輕粉卻具有完全不同的功效，據此推測它們可能具有類似的斂瘡生肌的機制，而內服后的藥效作用機制則存在差異?，F代研究顯示，朱砂內服后硫化汞（HgS）在胃腸道中有一定量的Hg2+溶出，輕粉中的主要成分Hg2Cl2由于微溶于稀鹽酸，在胃腸道中溶解度增大，但具體的溶出成分尚不明確。朱砂和輕粉在胃腸道中溶出的含汞成分的種類和濃度差異，可能是造成其藥效差異的原因。

2 含汞礦物藥的含汞毒性成分及其體內過程

在自然界中，汞以單質汞，無機汞和有機汞形式存在，其中毒性最大的是有機汞，另外單質汞和汞離子均可對人體造成很大影響。這3味礦物藥中主要成分均為無機汞，研究礦物藥中的含汞毒性成分，以及含汞毒性成分的體內過程很有必要。

2.1 含汞礦物藥的含汞毒性成分

含汞礦物藥療效顯著，但因為汞的不同形態可以經胃腸道、呼吸道和皮膚吸收，過量的汞及其化合物對人體有急性或慢性的毒性作用，含汞礦物藥的安全使用問題受到了廣泛的關注?，F代研究認為含汞礦物藥中的含汞化合物為其主要毒性成分，例如朱砂中的HgS及可溶性汞鹽，輕粉中的Hg2Cl2及可溶性汞鹽，紅粉中的HgO及可溶性汞鹽?？诜焐皶r，其中含汞毒性成分在胃腸道中溶出部分Hg2+，并且可能在腸道環境中與硫形成各種形式的配合物，該多硫化物可能是口服含汞礦物藥在體內的一種重要形式[30]。這3味含汞礦物藥長期外用也會造成汞的蓄積毒性，由此可以推測含汞成分可以透過皮膚進入機體產生毒性作用。雖然目前朱砂和紅粉經皮吸收的成分尚不明確，但對輕粉主要成分Hg2Cl2的經皮吸收研究顯示，亞汞離子可以透過皮膚進入機體[31]。除了含汞毒性成分，單味含汞礦物藥中仍存在其他微量重金屬元素，例如鉛、砷、鋇等，這些微量重金屬元素對含汞礦物藥毒性作用的影響仍有待進一步研究。

2.2 含汞礦物藥中含汞毒性成分的體內過程

2.2.1 含汞毒性成分的吸收 液態的單質汞很難被胃腸道吸收，但是高濃度的汞蒸氣可導致急性汞中毒，汞蒸氣具有高度的彌散性和脂溶性，經呼吸道吸入后可進入肺部，并通過肺泡膜，進入血液并分布至各個靶器官[32]。含汞礦物藥中的含汞成分為無機汞，吸收進入機體的方式與單質汞亦有不同。

含汞礦物藥經過不同的給藥途徑給藥后，毒性成分通過不同的吸收途徑進入機體導致毒性損傷，其中朱砂和輕粉經口服給藥，含汞毒性成分經胃腸道吸收。對朱砂體外溶出的研究顯示[33]，朱砂在人工胃液和人工腸液中均有不同程度的Hg2+溶出，并且受胃腸道中各種因素的影響，例如pH，離子強度等?？诜焐昂?，在胃腸道中溶出的Hg2+能被胃腸道吸收，并分布于血液和全身主要臟器，與一些具有重要生理活性的酶的活性中心巰基結合形成硫醇鹽，從而抑制一系列酶的生理功能，造成毒性作用[34]。同時溶出的Hg2+也可能在腸道中形成汞的多硫化物，但其能否被胃腸道吸收并產生毒理作用仍有待深入研究。輕粉雖然也可口服，但口服給藥后，其在胃腸道中溶出情況尚不明確。

朱砂、輕粉和紅粉臨床中可以外用，對其外用情況的研究顯示[35]，汞經皮吸收的途徑有2 種：一種是通過皮膚附屬器官（汗腺、皮脂腺、毛囊等） 吸收；另一種是通過表皮吸收。經皮吸收率與很多因素有關，例如皮膚的完整性，載體等。因此含汞礦物藥局部皮膚外用后，含汞毒性成分通過皮膚吸收入血。

2.2.2 含汞毒性成分的分布和代謝 汞進入機體后的存在形態目前少有研究，大多是對靶器官中蓄積汞的總量進行研究。含汞毒性成分吸收入血后，通過血液轉運到肝臟、腎臟、腦等靶器官，還通過腎小管重吸收進入腎臟，也可通過血腦屏障進入腦組織蓄積，主要蓄積在大腦皮質和小腦[3638]，并可能與含巰基的蛋白質結合引起毒性效應[39]。人體組織對汞具有高度親和力，并且汞清除很慢，易蓄積，肝臟和腎臟的汞蓄積濃度最高[4042]。研究顯示，大鼠、小鼠給予含汞礦物藥后，血液、心臟、肝臟、腎臟、腦組織中的汞含量均有上升的趨勢，并且汞含量多為腎臟>肝臟>腦組織>心臟，長期反復給藥后，腎臟汞蓄積量較大，繼而導致臨床出現腎功能損傷[4344]。

2.2.3 含汞毒性成分的排泄 口服進入機體的汞最終未被吸收的部分經糞便排出，也有部分吸收入血后經過腎臟由尿液排出，在停藥后體內蓄積的汞會經尿液持續緩慢排出[4547]。因此汞在體內滯留時間較長，消除緩慢，長期使用會在體內蓄積產生毒性。經外用進入機體的汞大部分通過腎臟經由尿液排出[4849]。

3 含汞礦物藥的毒性作用及機制

含汞礦物藥在中國已沿用千余年，古代醫家在實踐的過程中也逐漸認識了其毒性。明清時期，醫家才開始認識朱砂的毒性?！侗静輳男隆分性唬骸蔼氂枚嘤?，令人呆悶”，《本經逢原》中云：“ 朱砂入火烈毒能殺人”，《本草蒙簽》中言“ 生餌無毒，煉服殺人”，《本草經疏》中載：“若經伏火及一切烹煉，則毒等砒硵，服之必斃”，不僅指出了朱砂的毒副作用，而且還指出了火煅可使朱砂的毒性增強。關于紅粉的毒性，《醫門補要》中指出：“少壯者可少用，若幼孩，老人及虛體者用之生變”。

國內含汞礦物藥的內服和外用毒性作用均有文獻報道[5051]，也有臨床案例[5253]?，F代對朱砂、紅粉和輕粉等含汞礦物藥的研究顯示，其急性毒性常見于用火直接加熱朱砂形成汞蒸氣后經呼吸道大量吸入，內服大量加熱煎煮后的朱砂以及大量服用輕粉及其制劑，癥狀主要表現為急性胃腸炎和腎臟損害，包括腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等，嚴重者出現膿血便、少尿、無尿、尿毒癥、昏迷、死亡等。慢性毒性多見于長期服用朱砂及其制劑或長期使用含朱砂、輕粉和紅粉的外用制劑，導致慢性汞蓄積，表現為黏膜損傷（口腔金屬味、口腔黏膜潰瘍），胃腸炎，神經損害（視物模糊、精神紊亂等），腎功能損害。長久使用含汞礦物藥造成的慢性汞蓄積中毒較急性中毒更為多見。文獻中有關朱砂急性毒性的研究顯示[54]，小鼠單次灌胃朱砂，即使劑量較大，也不會出現明顯的毒性反應，但大鼠連續1個月口服朱砂劑量≥0.40 g·kg-1·d-1可引起汞中毒[34]。對輕粉含有的主成分Hg2Cl2的研究顯示[55]，Hg2Cl2口服LD50：小鼠為180 mg·kg-1，大鼠為210 mg·kg-1。同時也有關于口服輕粉導致急性汞中毒和死亡的案例[53，56]，案例中患者所服用的藥丸每粒含輕粉0.020 g，符合藥典的用量規定，但服用6 d后仍出現了輕度的急性汞中毒。也有研究顯示大鼠連續1個月外用輕粉≥0.096 g·kg-1·d-1會出現慢性汞中毒[57]。關于紅粉的外用毒性，近年來的臨床實驗和動物實驗表明，創面應用紅粉后有不同程度的汞吸收，汞在體內有蓄積性，過量可對臟器造成損害甚至導致死亡[16]。文獻記載的含汞礦物藥的毒性劑量總結見表2。由表中總結的毒性劑量可以看出，朱砂的毒性較紅粉、輕粉小，往往在長期使用時出現毒性作用。目前對含汞礦物藥口服的毒性劑量大小多見文獻報道，但是外用含汞礦物藥的毒性劑量仍有待進一步確定。

綜上，含汞礦物藥對機體造成的急性毒性通常是肝腎毒性，慢性毒性常見于慢性的肝腎損傷、神經毒性以及胚胎遺傳毒性。

3.1 肝腎毒性

汞進入機體后，在肝臟和腎臟的蓄積最為明顯。內服加熱煎煮的朱砂以及口服輕粉會導致急性肝腎毒性。朱砂的口服以及朱砂、紅粉、輕粉外用的慢性肝腎毒性也已被許多研究證實[16，61，71]。對朱砂的口服毒性研究顯示[58]，大鼠口服朱砂后，血液、肝臟、腎臟、腦組織中的汞含量均有所增高，可造成腎臟毒性，而造成肝臟毒性的劑量比導致腎臟毒性的劑量高1倍。Wang等[72]運用代謝組學的方法研究了朱砂安神丸和朱砂對肝臟和腎臟的毒性作用，進行了差異內源性代謝物分析，表明兩者對肝臟和腎臟均有明顯的毒性作用。

朱砂、紅粉和輕粉在臨床中也作外用，紅粉和朱砂組成的朱紅膏通常用于治療皮膚損傷和潰瘍，臨床中適量合理使用未引起毒性反應[73]，但長期大量使用朱紅膏，會出現汞蓄積造成的肝腎組織損傷[7476]。含有少量輕粉的生肌玉紅膏也會對家兔[48]、大鼠[49]的肝腎造成不同程度的損傷。研究顯示，紅粉及含紅粉的制劑五五丹會對小鼠腎臟產生明顯的病理損害[77]，使大鼠的腎臟發生形態學改變，主要表現為腎小管的改變，肝臟功能也受到影響，但組織病理學改變不顯著[65]。外用含汞礦物藥的慢性肝腎毒性作用，不僅與其使用劑量和時間有關，還與皮膚的狀況有關，輕度破損的皮膚吸收的汞往往少于破潰嚴重的皮膚吸收的汞，因此臨床應用于潰瘍較嚴重，面積較大的患者時，需要密切關注用藥安全[78]。

汞可以通過腎小球基底膜濾過并在腎小管重吸收經腎臟排泄，這可能是腎臟成為汞的主要毒性靶器官的原因之一。腎臟對汞的吸收主要通過2種途徑：一種是汞與半胱氨酸的巰基耦合形成耦合物（CysSHgSCys），并通過腎臟近端小管吸收；另一種是通過基底膜的有機陰離子轉運蛋白Oat1和Oat3吸收[7980]。因此在腎臟中，汞主要蓄積在集合管、近端小管等處并對近端小管細胞造成損傷[81]。汞與富含巰基的蛋白質結合，導致機體多種酶活性降低或失活，影響細胞膜的運輸功能和能量代謝，破壞線粒體的功能和磷酸化是汞毒性作用的基礎。有研究顯示[82]汞經皮吸收后作用于腎臟，改變了Na+/K+ATP酶的活性，從而影響能量代謝。脂質過氧化是脂質中不飽和脂肪酸氧化降解的一種連鎖反應，是機體接觸毒物之后最直接的損害之一，它連續產生自由基，自由基又可以進一步推動過氧化反應，進而放大了活性氧的作用，最終引起多種細胞功能損傷。已有研究初步證明，過量的朱紅膏對腎臟的影響與氧化損傷有關[82]，汞經皮膚吸收進入機體，一方面可產生自由基，誘導并加強脂質過氧化作用，另一方面抑制谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性，降低機體消除自由基的能力。當進入機體的汞處于正?？上秶鷥葧r，對抗氧化系統的影響不明顯；當進入機體的汞增加到一定程度，機體則需要增加抗氧化能力才能保持氧化與抗氧化系統的平衡；進入機體的汞繼續增加，誘導并產生大量的氧自由基，而升高的抗氧化能力不足以對抗過量的氧化自由基引起的氧化反應時，機體將出現脂質過氧化損傷，導致細胞不可逆的損傷，甚至影響DNA的結構和功能。

3.2 對神經系統的毒性作用

《本草備要》中記載“朱砂多服反令人癡呆”，這說明含汞礦物藥對中樞神經系統有一定的抑制作用?，F代研究表明長期使用含汞礦物藥，會導致汞蓄積造成的慢性神經毒性，產生神經衰弱，甚至感覺障礙，例如視覺和聽覺損傷，重者表現為神經毒害、循環衰竭乃致昏迷，死亡[8384]。有研究顯示，給豚鼠、小鼠灌胃朱砂1 g·kg-1·d-1連續7 d，血汞以及小腦（豚鼠）和大腦皮層（小鼠）中的汞含量升高，并伴隨聽力受損和浦肯野細胞減少等神經毒性癥狀[36]。有研究運用聽性腦干反應（ABR）針對朱砂耳毒性進行研究，結果顯示，隨著給藥時間的積累，腦干中汞的含量逐漸增加，并且聽性腦干反應也逐漸異常，汞積累造成的聽力損傷多見于雄性小鼠[66]。

含汞礦物藥經口服或外用均可進入腦組織。據文獻報道，慢性的汞中毒可能會導致腦組織中信使分子NO的含量增加，同時汞作用于Na+/K+ATP酶的活性中心，使酶活性受到抑制，這可能是汞蓄積導致神經毒性作用的原因[36，38]，而且汞中毒造成的腦損傷可能是引起聽力損傷的主要原因[67]。目前有研究運用基于核磁共振氫譜的代謝組學方法研究朱砂等含汞礦物藥的神經毒性作用[85]，取得良好的效果，研究結果顯示，過量使用朱砂會導致神經元細胞的死亡，細胞膜流動性的變化和大腦的氧化損傷，同時會降低γ氨基丁酸（GABA）、N乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）、N乙酰天冬氨酸（NAA）的水平。通過血腦屏障進入神經細胞的汞會使谷氨酸、谷氨酰胺的水平升高，使GABA的水平降低，進而干擾了谷氨酸谷氨酰胺的正常代謝。NAA水平的改變也會擾亂大腦中的能量代謝。正常治療劑量的含汞礦物藥對神經的損傷是可控、可逆的，因此在使用含汞礦物藥時，切記不可超量或久服。

3.3 胚胎及遺傳毒性

對于朱砂妊娠宜忌，除了《中華本草》指出孕婦忌服外，古今本草著作未見記載。采用毒理學方法對朱砂進行的生殖毒性和發育毒性的研究結果表明，朱砂對生殖器官有一定的毒性作用，朱砂長期口服給藥對大鼠具有生殖毒性和早期胚胎發育毒性。妊娠中晚期口服朱砂對胚胎發育無顯著影響，但是妊娠前以及妊娠早期使用朱砂可能對胎兒造成危害，同時如果用藥時間過長，累積吸收進入體內的汞含量大，也可能會導致胚胎毒性[68]。大鼠口服朱砂后，計算黃體數、著床數、活胎數等，進行血液、生化、尿液及組織病理學檢查，結果顯示朱砂可能對雄性大鼠生育力和雌鼠著床與胎兒發育具有一定的毒性反應[70]。長期大量接觸含汞礦物藥，機體吸收的汞能透過胎盤屏障，蓄積在胚胎中，造成毒性損傷。同時有研究顯示，大劑量的使用含紅粉制劑“五五丹”，會對卵巢、子宮、睪丸、胸腺等器官造成不同程度毒性損害[65]。

4 總結與展望

朱砂、紅粉和輕粉3種含汞礦物藥大多具有抗菌、抗炎、促進組織修復和再生等藥理作用，含朱砂的制劑如朱紅膏紗條在臨床治療難治性潰瘍方面發揮顯著的療效。但含汞礦物藥由于使用方法不當、劑量過大或者長期使用可導致急性毒性（例如急性胃腸炎或急性腎損傷）或慢性毒性（例如黏膜損傷、胃腸炎、神經損害或腎功能損害）?；谡w動物水平的研究顯示：含汞礦物藥經口服或外用，重金屬汞可在血液、腎臟、肝臟、腦等組織蓄積，并且在肝、腎中的濃度較高，同時，蓄積臟器的毒性損傷指標顯示汞對臟器產生一定的毒性?；诜肿铀降难芯匡@示：汞與富含巰基的蛋白質結合，導致機體多種酶活性降低或失活，影響細胞膜的運輸功能和能量代謝，破壞線粒體的功能和磷酸化是汞毒性作用的基礎。此外，分子水平的毒性機制可能還包括：汞可引起脂質過氧化和氧化應激反應，導致自由基增多，推動氧化反應，進而放大了活性氧的作用，最終導致多種細胞功能的損傷。

雖然含汞礦物藥的毒性及其毒性機制研究已有較大的進展，但對于不同形態汞的體內過程以及汞以何種形態產生藥效和毒性作用的研究比較有限。盡管對朱砂口服給藥時進入機體的汞的形態已有探索性的研究，但外用含汞礦物藥經皮吸收進入機體的含汞毒性成分的種類和形態仍不明確，有必要對比不同給藥方式下，含汞成分進入機體的種類、形態以及臟器分布的異同，從而科學地闡釋含汞礦物藥不同給藥途徑的毒性作用。

含汞礦物藥中除了主要的含汞成分，可能還含有其他有毒性作用的重金屬，例如鉛、砷等重金屬元素，以上這些毒性成分對機體產生的毒性作用大小，以及對汞毒性的影響還有待研究，為全面評價含汞礦物藥毒性，制定合理的臨床應用標準提供依據。

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[責任編輯 曹陽陽]