中西醫聯合用藥方案強化膿毒癥心肌損傷保護的效果研究

方統念，王清海，趙麗蕓，王同漢，劉秋江，何達文

(廣州中醫藥大學附屬廣東省第二中醫院重癥醫學科，廣州 510095)

中西醫聯合用藥方案強化膿毒癥心肌損傷保護的效果研究

方統念，王清海，趙麗蕓，王同漢，劉秋江，何達文

(廣州中醫藥大學附屬廣東省第二中醫院重癥醫學科，廣州 510095)

目的 觀察烏司他丁聯合加味參附顆粒對膿毒癥心肌損傷的保護作用。方法 入選的98例膿毒癥伴心肌損傷患者均接受膿毒癥集束化治療，對照組加用烏司他丁，觀察組在對照組基礎上再加用加味參附顆粒。結果 與治療前比較，治療后兩組患者的4項心肌損傷標記物指標[肌鈣蛋白I(cTnI)、B型腦鈉肽(BNP)、乳酸脫氫酶(LD)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]水平均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異均有統計學意義(P<0.01)；治療后兩組患者的血流動力學指標中，心臟指數(CI)、每搏量指數(SVI)、全心舒張期末容積指數(GEDVI)均明顯升高(P<0.01)，HR均明顯降低(P<0.01)，且觀察組各指標水平改變程度較對照組明顯更大，治療后組間比較差異均有統計學意義(P<0.01)；治療后兩組患者的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)水平均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異均有統計學意義(P<0.01)；兩組患者的急性生理與慢性健康狀況評分系統(APACHEⅡ)評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組多器官功能障礙綜合征MODS發生率較治療前明顯降低(P<0.05)。結論 烏司他丁聯合加味參附顆粒對膿毒癥心肌損傷具有協同保護作用。

膿毒癥；心肌損傷；加味參附顆粒；烏司他丁

目前，膿毒癥已成為導致重癥監護病房(ICU)患者死亡的主要疾病類型之一[1-2]。心肌損傷是膿毒癥的常見并發癥，同時也是影響膿毒癥病情轉歸的重要影響因素。相關研究顯示，心肌損傷在膿毒癥患者中的發生率約為50%[3-4]，這部分患者病情往往更加兇險，病死率可由未合并心肌損傷情況下的20%升高到70%～90%，預后嚴重不良[5-6]。及時逆轉或緩解心肌損傷程度對改善膿毒癥患者預后非常關鍵。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，近年來已有多項研究資料對其在心肌損傷方面的保護作用進行了揭示，但還需要進一步研究。與此同時，隨著祖國醫學的不斷發展與進步，中醫藥在本疾病領域愈發彰顯其特殊作用。加味參附顆粒為本院王清海教授多年潛心研究的一種中藥復方制劑，既往臨床應用表明，其在抑制心室重構，改善心功能、提升血壓及提高射血分數等方面均有明顯作用[7-8]。本院于近4年內開展了應用烏司他丁聯合加味參附顆粒治療膿毒癥心肌損傷的前瞻性研究，旨在探索該聯合用藥方案對膿毒癥心肌損傷的保護作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院ICU于2013年6月至2016年7月收治的98例膿毒癥合并心肌損傷患者作為本研究對象，所有對象膿毒癥診斷均符合2012年膿毒血癥治療指南所提出的診斷準[9]，且反映心肌損傷的核心標記物肌鈣蛋白I(cTnI)均高于正常參考值，急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分大于或等于25分。其中男56例，女42例；年齡23～78歲，平均(60.6±9.4)歲；基礎病因包括：急性重癥胰腺炎45例，重癥肺炎32例，多發傷10例，燒傷6例，其他5例。將98例患者按治療方法的不同分為觀察組(52例)與對照組(46例)，兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具可比性，見表1。

納入標準如下。除符合診斷標準外，其他還包括：(1)表現為發熱、心率(HR)升高、呼吸變急促及白細胞(>12×109/L)明顯升高等臨床癥狀；(2)cTnI與B型腦鈉肽(BNP)水平明顯升高；(3)心電圖和(或)超聲心動圖發生異常改變；(4)簽署知情同意書并經過醫院倫理委員會批準。排除標準如下：(1)具擴張型性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病等病史者；(2)合并有腫瘤、結締組織疾病及自身免疫系統疾病者；(3)本次治療前7 d內發生過胸部創傷或接受過心肺復蘇、直流電復律、除顫、冠狀動脈支架植入術及冠脈搭橋術者；(4)對本次治療相關藥物過敏者；(5)治療時間或生存時間小于7 d者。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 對照組患者在密切監測各重要臟器功能的同時予以膿毒癥的集束化治療[10]，主要包括讓患者適當吸氧，予禁食、胃腸減壓、抗炎、抑酸、維持水電解質與酸堿平衡及營養支持治療等；另采用烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20040506)20萬U靜脈滴注，每8小時1次。觀察組在對照組基礎上加用加味參附顆粒(由紅參，熟附子，茯苓，田七，麥冬，葶藶子等藥物組成，本院院內制劑，批號20130402)治療，以100 mL溫水稀釋后沖服(留置胃管患者則鼻飼注入)，2次/天，于早晚各服用1次，1包/次。兩組患者均在連續治療7 d后評價治療效果。

1.2.2 觀察指標 (1)心肌損傷標記物：除cTnI與BNP外，還包括乳酸脫氫酶(LD)與肌酸激酶同工酶(CK-MB)。其中，cTnI、LD、CK-MB采用Olympus AU5400生化儀(日本)進行檢測，BNP采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定；(2)血流動力學指標：主要包括心臟指數(CI)、每搏量指數(SVI)、全心舒張期末容積指數(GEDVI)及HR，以上指標在股動脈置管后采用PICCO監測儀進行測定；(3)血清炎性因子：包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)與白細胞介素-6(IL-6)，其中，TNF-α與IL-6采用ELISA法測定，hs-CRP采用免疫透射比濁法(ITA)測定；(4)APACHEⅡ評分與多器官功能障礙綜合征(MODS)的發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后的心肌損傷標記物檢測結果比較 與治療前比較，治療后兩組患者cTnI、BNP、LD、CK-MB 4項指標均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后的血流動力學指標檢測結果比較 與治療前比較，治療后兩組患者CI、SVI、GEDVI均明顯升高(P<0.01)，HR均明顯降低(P<0.01)，且觀察組各指標水平改變程度較對照組明顯更大，治療后組間比較差異均有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后的血清炎性因子檢測結果比較 與治療前比較，治療后兩組患者TNF-α、hs-CRP、IL-6均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較均差異有統計學意義(P<0.01)，見表4。

2.4 兩組患者治療前后的APACHEⅡ評分與MODS發生率比較 與治療前比較，兩組患者的APACHEⅡ評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異有統計學意義(P<0.01)，治療后觀察組MODS發生率較治療前明顯降低(P<0.05)，對照組也有所降低，但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表2 兩組患者治療前后的心肌損傷標記物檢測結果比較

a:P<0.01，與治療前比較。

表3 兩組患者治療前后的血流動力學指標檢測結果比較

a:P<0.01，與治療前比較。

表4 兩組患者治療前后的血清炎性因子檢測結果比較

a:P<0.01，與治療前比較。

表5 兩組患者治療前后的APACHEⅡ評分與MODS發生率比較

a:P<0.01，b:P<0.05，與治療前比較。

3 討 論

膿毒癥是一個相當復雜的病理生理過程，其發生MODS的概率較高，在病情未獲得良好控制情況下可最終導致多器官衰竭(MOF)，這是導致患者死亡的重要原因。與此同時，膿毒癥患者在出現心肌損傷后可表現出難治性的心力衰竭、心律失常、HR明顯升高及血流動力學病理性改變等臨床癥狀，提示心臟功能出現障礙，從這個角度可以認為心肌損傷亦即是屬于MODS范疇。故心肌損傷的加重不僅直接導致MODS病情升級，而且在波及其他重要臟器后或將進一步促使MODS進展為MOF，最終導致膿毒癥患者在合并心肌損傷后的病死率陡然升高。

cTnI、LD、CK-MB等均是當前臨床中最常用的反映心肌損傷程度的標記物，其中cTnI的特異性及靈敏度相對最高，被公認為是評定心肌損傷的“金標準”[11]。BNP是一種神經內分泌激素，大部分存在于心房，但主要由心室分泌。心室壁張力的增加是導致BNP釋放的最主要刺激因素，輕度的心室負荷增加即可促使BNP合成加快，故BNP一直被視為左室功能障礙的特異性敏感指標[12]。目前有學者證實BNP亦能夠反映心肌損傷的嚴重程度，如Burley等[13]在離體鼠心臟上證實在再灌注早期應用BNP能明顯縮小心肌的梗死面積，對心肌有保護作用，可減少心肌細胞凋亡。文獻[14]認為與前3種指標聯合檢測可提高心肌損傷診斷的敏感性。就心肌損傷與血流動力學的關系而言，已有研究證實，在cTnI隨心肌損傷加重而升高的同時，CI與SVI兩項反映心臟排血功能的指標數值將逐漸降低[15]。作者的前期研究也表明加味參附顆粒對嚴重膿毒癥患者的CI、SVI、HR、MAP等幾項血流動力學指標均有良好改善[8]。而本次研究中，在對血流動力學的考察方面新引入了GEDVI這一指標，該指標引入的主要依據為何松彬等[16]的研究，其研究認為GEDVI這一容量指標比壓力指標能更好地反映膿毒癥患者的前負荷水平。關于膿毒癥并發心肌損傷的病理機制，當前大量研究表明炎癥反應是非常重要的一個方面。機體在膿毒癥的發生、發展過程中可產生大量細菌內毒素，可對單核細胞、巨噬細胞及炎癥細胞產生刺激作用而產生大量的炎癥因子，其中以TNF-α水平升高相對更快，故其被認為是全身炎癥反應的始動因子，同時誘使其他炎性介質如IL-6的釋放[17]，另外還可激活中性粒細胞誘發級聯式炎癥反應，最終導致血管內皮細胞遭受損害[18]。hs-CRP是臨床重要的反映炎性程度的標記物之一，其能夠直接激活補體系統及單核細胞，促進炎癥反應進展，繼而進一步增加對心肌細胞的炎性損害作用[19]。

本研究結果顯示，對照組患者在接受烏司他丁治療后，其心肌損傷標記物、血流動力學指標及炎癥因子等各項指標均較治療前獲得了明顯改善(P<0.01)，這驗證了烏司他丁對膿毒癥心肌損傷確實具有較好的保護作用。然而與對照組比較，觀察組上述指標的改善程度更為明顯，治療組組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。本研究結果還顯示，治療后觀察組較對照組APACHEⅡ分值降低更明顯(P<0.01)，治療后的MODS發生率觀察組為40.38%，對照組為52.17%。以上結果說明在常規治療及應用烏司他丁抗炎基礎上，加味參附顆?；谄淇赡芫哂械闹嗅t藥機制可更好地增強對膿毒癥心肌損傷的保護作用。關于本病的中醫學理論解釋，有研究認為溫毒內蘊是其主要病因，正氣虧虛是其基礎病機，瘀血內結是其重要病理[20]。溫毒早期最易由肺衛內傳入里，壅遏氣血，既可順傳，郁于腸腑或傳入陽明，亦可直接內陷心營，擾動營血。正如清代著名醫學家葉天士所言：“溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包”，繼而導致心之陽氣虧虛?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩唬骸?正氣存內,邪不可干……邪之所湊，其氣必虛”。人體是否感邪，感邪后是否發病，在一定程度上取決于正氣的盛衰[21]，本病發病亦如是。本研究所納入患者包括急性重癥胰腺炎、重癥肺炎、多發傷及燒傷等，這些感染或嚴重創傷不僅導致機體呈正氣虧虛、陰陽失和之狀態繼而給邪氣可乘之機，而且還能耗傷氣血，導致氣損血衰。正氣虧虛，衛外功能失調，故病發。另外，瘀血內結在膿毒癥的發生、發展過程中也起著重要的作用。溫毒內蘊，燔灼于里，消煉津液，搏血為瘀。中醫理論中有血水同源之說，認為血與水二者生則同生，行則同行，如《血證論》中指出“血積既久、其水乃成”?？傆^上述理論，本研究認為益氣溫陽活血利水為本疾治療之大法。加味參附顆粒主要由紅參、熟附子、茯苓、田七、麥冬、葶藶子等藥物組成。方中紅參大補元氣，附子回陽救逆，溫補元陽，二者共用，能補益心氣，振奮心陽以治本，二者為君藥。茯苓利水滲濕，葶藶子具下氣行水的功效，田七化瘀止血、活血，此三者共奏疏通經脈及利水之功，為臣藥。麥冬甘寒入心經，滋陰養心，且可制約前幾味藥之溫燥，又可引諸藥入心，以為佐、使藥。諸藥合用，即湊成益氣溫陽，活血利水之效。心陽復，血脈通，痰水消，則病除矣。近期本院同仁經研究發現，加味參附顆粒還對心肌的超微結構具有保護作用[22]。本研究對象其心肌損傷的基礎疾病均為膿毒癥，烏司他丁主要針對心肌損傷的炎癥病理機制，而加味參附顆粒則直接從膿毒癥本身著手，如果將心肌損傷視為標，將膿毒癥視為本，那么烏司他丁聯合加味參附顆粒即是促成了標本兼顧之效果。

綜上所述，在常規集束化治療基礎上，加用烏司他丁即能通過其抑炎作用對膿毒癥心肌損傷發揮較好保護作用，聯合應用加味參附顆粒則能從膿毒癥這一基礎病因出發，針對其中醫病因、病機、病理從根本上解除問題，繼而與烏司他丁形成對膿毒癥心肌損傷的協同化保護機制，充分體現了中西醫結合與內外兼治的優越性，具有良好的臨床應用前景。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.041

方統念(1978-)，副主任醫師，碩士，主要從事中西醫結合重癥心血管方面研究。

R631.1

B

1671-8348(2017)15-2137-04

2016-11-06

2017-01-10)