材料模擬軟件Materials Studio在PLA—PEG共聚物膠束負載多西紫杉醇給藥系統中的應用

辛景+張泉

摘要：借助材料模擬軟件Materials Studio，采用耗散粒子動力學方法，研究抗癌藥物多西紫杉醇與聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PLA-PEG）的自組裝給藥系統，考察嵌段比例和載藥量對載藥膠束的影響。計算機模擬結果表明，綜合考慮載藥量和膠束穩定性，PLA40-PEG60作為載體時整體性能較好，藥物、共聚物和水的最佳質量配比為4：10：90。Materials Studio計算機模擬軟件在載藥膠束的研究領域具有強大潛力和應用前景。

關鍵詞：多西紫杉醇；膠束；計算機模擬

0 引言

紫杉烷類化合物多西紫杉醇（docetaxel，DTX）是新一代抗癌藥物，在治療卵巢癌、乳腺細胞癌等重大疾病方面得到廣泛應用。DTX在水中的溶解度極低，市售制劑采用的增溶劑吐溫80容易讓患者出現嚴重過敏反應，其臨床應用受到了極大影響。兩親性嵌段共聚物能夠在選擇性溶劑中自組裝形成膠束結構，具有親水外殼和憎水內核。通過共聚物膠束負載抗癌藥物則可以盡量減小其副作用，提高治療效果[1]。

聚乳酸（PLA）是一種良好的可生物降解的單鏈聚酯類聚合物，已被美國食品藥物管理局批準應用于臨床，降解產物乳酸可被人體清除，但PLA的水溶性和生物相容性一般。將具有良好的親水性和生物相容性的聚乙二醇（PEG）引入疏水性的PLA鏈段中，可顯著提高聚合物的親水性，使其適用于給藥系統[2～3]。

傳統的共聚物載藥膠束研究方法是實驗手段，需要合成大量載體材料、反復探索配方組成，消耗大量的原料及時間成本。采用計算機模擬方法則可彌補以上不足，能從分子水平研究藥物在載藥膠束中的分布狀況、藥物釋放機理等。耗散粒子動力學（Dissipative Particle Dynamics，DPD）便是一種處于介觀層次的模擬方法，廣泛用于嵌段共聚物自組裝、相分離、藥物傳輸等研究領域[4]。

Materials Studio是全尺度材料模擬平臺，擁有優異的操作界面，快捷實現模型搭建、參數設定以及結果的可視化分析，而且融合多種模擬方法。本文將借助Accelrys公司材料模擬軟件Materials Studio中的DPD方法研究共聚物膠束負載DTX的給藥系統，探討嵌段比例、載藥量對載藥膠束微觀結構的影響。這將有助于新型載藥材料開發的初期篩選及配方優化。

1模擬方法

1.1 基本原理

Materials Studio多尺度材料模擬平臺是BIOVIA公司（美國）在材料設計領域的核心產品。它融合多種模擬方法，實現從電子結構解析到宏觀性能預測的全尺度科學研究。在國內擁有近400家用戶，分布在石油、化工、環境、能源、制藥、航空航天等工業領域和教育科研部門。Materials Studio模擬軟件采用了先進的模擬計算思想和量子力學、分子力學、分子動力學、蒙特卡洛、耗散粒子動力學等多種先進算法；同時產品提供了界面友好的的模擬環境，研究者能方便地建立三維結構模型，并對各種小分子、納米團簇、晶體、非晶體以及高分子材料的性質及相關過程進行深入的研究，得到切實可靠的數據。

DPD是一種介觀模擬方法，其出發點是積分牛頓運動方程。該方法以代表一部分實際流體物質的粗?；Ｗ幼鳛榛窘Y構單元。用粒子代替原子簇，用"柔性"勢能函數進行能量計算，并通過運動方程和三種作用力來描述粒子的運動軌跡。體系中一系列相互作用的粒子隨時間的演化過程是由牛頓方程決定的。對系統的運動方程積分可獲得體系的動力學行為，體系的平衡性質，可沿運動軌跡進行統計平均求得。DPD與傳統的分子動力學方法相比，允許更大的時間尺度、長度尺度和、更短的模時擬間[4]。

1.2 模型及參數

DPD模擬方法中的基本顆粒是珠子，它代表一個分子中的某個基團或幾個基團。本文中，一個水分子仍用一個DPD粒子W來代表；共聚物PLA-PEG用彈簧-珠鏈模型來代表，劃分為兩種DPD粒子A、G，分別為PLA、PEG各自的重復單元。一個藥物分子多西紫杉醇劃分為三個DPD粒子：D1、D2、D3，其粗?；Ｐ蜆嫿ㄈ鐖D1所示。

DPD模擬需要確定各珠子間的相互作用參數aij，aij與Flory-Huggins參數 間的關系：

（1）

其中，同類珠子間的相互作用參數aii=25[5]，而χij可由溶解度參數δ求得[6～7]：

（2）

本文利用Materials Studio軟件中Discover和Amorphous Cell模塊計算各珠子的溶解度參數δ及各珠子的體積Vi，然后計算珠子之間的相互作用參數aij。

聚合物鏈上相鄰粒子之間是通過一個線性諧振彈簧相連的，其中彈性常數為4.0。粒子的密度為3.0，因此相同類型粒子之間的排斥作用力為aii=25.0。模擬時間步長 為0.05，模擬步數一般為1×105。根據體系中膠束形貌、保守能和均方旋轉半徑隨時間的變化情況來判斷體系是否達到穩定平衡狀態。

考慮到在計算機模擬中，模擬盒子尺寸是影響最終結果正確與否的重要因素。模擬體系太小會導致模擬結果失真，而體系太大對計算條件要求過高，計算時間也大大增加[4]。為了獲得較為理想的盒子尺寸，首先在不同盒子體系下進行了一系列平行模擬。盒子尺寸由20×20×20rc3變化到40×40×40rc3。通過結果比較表明：當盒子尺寸等于或大于25×25×25rc3時，共聚物混合物在模擬盒子里能夠形成基本相同的膠束形貌。因此，在不影響最終結論的前提下，在本文中采用25×25×25rc3盒子以提高計算效率，模擬中還用周期性邊界條件來進一步減小有限尺寸效應的影響。

2 結果與討論

2.1 嵌段比例對載藥膠束的影響

共聚物嵌段比例會對其在水溶液中的自組裝及穩定性產生影響。本節將考察濃度為10%的不同嵌段比例的共聚物膠束形貌。共聚物的重復單元總數保持為100，PEG重復單元數為80、60、40、20時，PLA-PEG共聚物的自組裝形貌如圖2所示。

通過模擬直觀看出，不同嵌段比例的PLA-PEG共聚物基本都能在水溶液中自組裝形成核殼結構的膠束，其中親水性的PEG嵌段為外殼，疏水性的PLA嵌段為內核，疏水藥物DTX將會因疏水作用聚集在內核。當PEG嵌段的摩爾分數為80%時（圖2a），PEG殼層的厚度比較大。共聚物嵌段總長度一定，PEG所占比例偏大時，PLA所占比例勢必偏小，PLA膠束內核也會偏小導致載藥量過小，這樣實際上是不經濟的。PEG殼層不必太厚，有一定的厚度能包覆住PLA內核、保證膠束的穩定性即可。當PEG嵌段的摩爾分數為60%時（圖2b），可以看到PEG嵌段仍然能夠將PLA疏水內核完全覆蓋，這類膠束結構比較緊湊穩定。當PEG嵌段的摩爾分數降低為40%時（圖2c），PLA基本被PEG包裹，形成PEG為外殼、PLA為內核的核殼結構，但PEG外殼厚度比較薄，出現不均勻的情況。再降低PEG的比例為20%時（圖2d），外層的PEG嵌段不足以將更大的PLA疏水內核完全覆蓋，部分PLA嵌段會因缺少PEG外殼的"保護"而暴露在水中，這類膠束不再適用于給藥系統。

負載藥物后膠束內核尺寸會變大，導致殼層變薄，需要協調載藥量與體系穩定性的關系，以期得到比較合理的載藥膠束配方。因此殼層相對較厚、PEG組成為60%的膠束結構在負載藥物后的穩定性應該更強。在本節工作中，共聚物的組成為PLA40-PEG60時即為合理配方。

2.2 載藥量對載藥膠束的影響

將PLA40-PEG60設為本節的共聚物模型。PLA40-PEG60與水的質量比設定為10：90，同時將不同質量的藥物加入共聚物溶液，研究載藥量對自組裝膠束的影響，結果如圖3所示。

當DTX：PLA-PEG的質量比為2：10時（圖3a），體系自組裝形成了一個球狀結構，可觀察到該球狀結構以PLA為核、PEG為殼，藥物分子比較均勻地分布在核內；當DTX：PLA-PEG質量比為4：10時（圖3b），體系依然能夠自組裝形成球狀核殼結構，但是由于藥物增多，由PLA和藥物構成的內核尺寸開始增大，PEG殼層變薄。當DTX：PLA-PEG質量比為6：10時（圖3c），雖然還基本是球形核殼結構，但是PEG殼層因為變得更薄而厚度不再均勻，部分DTX和PLA會出現在球狀膠束表面，使得體系穩定性下降。進一步增加藥物的量，當DTX：PLA-PEG質量比為8：10時（圖3d），由于共聚物和藥物的總量比較大，體系不再自組裝形成藥物傳輸領域常用的球狀核殼膠束結構，而是形成了柱狀結構，其中PLA和藥物DTX依然構成了內核部分，PEG形成保護性殼層。當核尺寸增加到一定程度后，PEG殼層不足以完全將柱狀結構包裹而導致部分藥物與水接觸，此時的載藥膠束如果進入人體，可能會與血液中的蛋白質疏水微區發生相互作用而粘附在一起，對人體健康產生不利的影響[1]。

球狀結構比柱狀結構更容易通過內吞作用進入癌細胞從而達到治療效果，因此當PLA40-PEG60與水的質量比固定為10：90時，球狀膠束給藥系統的最大載藥量為6：10時的37.5%（圖3c）。PEG層應該具有一定的厚度從而保證球狀載藥膠束的穩定性，所以本節工作中最優載藥量應為4：10時的28.6%（圖3b）。

3 結論

本文借助計算機材料模擬軟件Materials Studio中的Mesocite模塊，對抗腫瘤藥物DTX與PLA-PEG共聚物的自組裝膠束進行了DPD模擬。研究了嵌段組成和載藥量對自組裝膠束形貌的影響，給出較為合理的配方設計。通過模擬看到，PLA-PEG和DTX自組裝形成核殼的膠束結構，PLA40-PEG60作為載體時整體性能較好，多西紫杉醇：共聚物：水的最佳質量比為4：10：90。本文工作充分體現Materials Studio軟件在給藥系統中的應用價值，為載藥系統的配方設計提供理論預測指導。

參考文獻：

[1] 劉紅艷，郭泓雨，周健.PLGA-PEG共聚物負載多西紫杉醇的藥物輸運體系的計算機模擬[J].化學學報，2012，（23）：2445-2450.

[2]季冬英，吳瓊珠，平其能.PLA-mPEG的合成和多西紫杉醇聚合物膠束的制備[J].中國藥科大學學報，2008，（03）：223-227.

[3] 涂增清，李敬豪，周月廣.PLA嵌段PEG聚合物膠束載藥系統的研究進展[J].廣州化工，2014，（15）：13-16+33.

[4] 辛景.嵌段共聚物多隔段膠束的耗散粒子動力學研究[D].北京：北京化工大學，2009.

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[6] Koelman J M V A，Hoogerbrugge P J.Dynamic simulation s of hard- sphere suspensions under steady shear[J].Europhysics Letters，1993，21 （3）：363- 368.

[7] Groot R D，Madden T J.Dynamic simulation of diblock copolymer microphase separation[J].Journal of Chemical Physics，1998，108 （20）：8713- 8724.

作者簡介：

辛景，女（1981-），河北石家莊人，講師，博士，研究方向為計算化學、化學工程。

基金項目：河北省高等學?？茖W技術研究青年基金項目（QN2015329）