溶酶體異常與耳聾

趙偉豪 袁永一 韓維舉

中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

溶酶體異常與耳聾

趙偉豪 袁永一 韓維舉

中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

溶酶體在真核細胞中廣泛存在，其功能異常會導致多種疾病發生。迄今，已明確有數種溶酶體相關疾病累及聽覺系統，包括：法布瑞氏癥、戈謝病、龐貝氏病、甘露糖苷貯積癥、黏多糖貯積癥、C1型尼曼匹克病、動作性肌陣攣-腎衰綜合征、耳聾-甲發育不全綜合征、遠端腎小管性酸中毒。其中大部分屬于先天性溶酶體?。ㄓ址Q溶酶體貯積癥，lysosomalstorage diseases，LSDs）。該類疾病臨床表現具有明顯異質性，病變可累及多個組織部位，中樞神經系統和周圍神經系統最易受累。聽覺系統癥狀在過去往往被忽視，近年來開始逐漸受到關注，本文將針對導致耳聾的溶酶體相關疾病進行歸納總結。

溶酶體異常；先天性溶酶體??；耳聾

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1 溶酶體的發現與生理功能

溶酶體最早于1955年由德杜夫(Christian de Duve)運用等密度梯度離心法從鼠肝細胞中分離而被發現(C.de Duve et al.Biochem.J.60,604-617;1955)，它是一種廣泛存在于真核細胞中的細胞器。溶酶體外包單層膜，膜上有轉運蛋白，內部富含酸性水解酶。目前已報道溶酶體相關蛋白共有100多種，溶酶體內部蛋白約有70種，膜相關蛋白約有50種[1]。溶酶體內具有低pH值（4.5-5.0）的特征，此酸性環境的形成主要依賴于膜上的V型H+-ATPase水解ATP來轉運質子。此外，還通過Na+/H+和Cl?/H+反向轉運質子共同維持溶酶體內環境[1]。溶酶體內具有低pH值（4.5-5.0）的特征，此酸性環境的形成主要依賴于膜上的V型H+-ATPase水解ATP來轉運質子。此外，還通過Na+/H+和Cl?/H+反向轉運質子共同維持溶酶體內環境,這對維持水解酶活性以及水解活動的進行具有重要意義。

溶酶體是細胞的“清道夫”，具備強大的消化功能：它既可以經吞噬途徑消化異源物質，也可經自噬途徑消化胞內成分。此外，人們還發現了溶酶體具有細胞膜修復、細胞代謝以及分泌等許多其他功能。其中，水解酶負責代謝底物的降解，而膜蛋白的功能更加復雜，包括溶酶體膜結構維持、酸性pH值形成、代謝物質與離子轉運以及溶酶體的運輸融合[1]。溶酶體功能異常將導致多種疾病產生，如硅肺、痛風以及先天性溶酶體病等。

2 溶酶體異常與耳聾

先天性溶酶體病，又稱溶酶體貯積癥,是指因遺傳因素導致溶酶體水解酶或膜蛋白缺陷，引起溶酶體功能異常，次級溶酶體內部水解底物不斷累積，產生代謝障礙，迄今已發現50多種，雖然每種先天性溶酶體病單獨來看比較罕見，但其整體發病率并不低，約為1/8000（新生兒）[4]。通常根據累積底物性質可分三類：糖原貯積病、脂質沉積病和黏多糖沉積病。即使同種底物發生累積，其致病基因及其缺陷導致的蛋白功能異常也不盡相同，臨床表現存在明顯異質性。目前溶酶體相關疾病多數由水解酶異常導致，也有部分由膜蛋白異常引起，而這些異常與耳聾相關。

溶酶體異常通常影響機體多個組織部位，中樞神經系統與周圍神經系統最易受累[5]，目前已經明確數種溶酶體相關疾病累及聽覺系統，包括：法布瑞氏癥、戈謝病、龐貝氏病、甘露糖苷貯積癥、黏多糖貯積癥、C1型尼曼匹克病、動作性肌陣攣-腎衰綜合征、耳聾-甲發育不全綜合征、遠端腎小管性酸中毒。本文將針對導致耳聾的溶酶體相關疾病進行歸納總結。

3 溶酶體水解酶異常

3.1法布瑞氏癥（Fabry disease）,是一種由α-半乳糖苷酶A（Alpha-galactosidase A）基因突變導致的X染色體隱性遺傳疾病，該基因突變可導致患者肢端疼痛、少汗、彌漫性體血管角質瘤、眼部病變以及耳聾，隨著病情進行性加重，可出現心臟、腎臟和腦組織癥狀，男性癥狀比女性更重。α-半乳糖苷酶A的代謝底物糖鞘脂Gb3的積聚以血管內皮細胞處為主，病變累及眼角膜、耳、腎臟、心臟、中樞神經系統、周圍神經系統等多個組織部位。

至少半數以上的患者出現聽覺系統癥狀，具體表現為進行性加重的感音神經性聾，并且患者更易發生突發性聾和耳鳴。有研究認為耳聾與中樞神經系統、腎臟、心臟等其他癥狀的出現也有一定的相關性[6-8]。目前該病治療上可選擇長期酶替代治療，但該療法在聽力方面的療效還不明確，有人認為采用人工耳蝸植入術效果較好[9-10]。

Ohshima T最早建立了α-半乳糖苷酶A基因敲除小鼠模型，除腎臟出現明確的病理改變，未發現小鼠其他組織有異常表現[11]。后來又有學者對該小鼠進行了聽力方面的研究，雖然發現耳蝸血管紋、螺旋韌帶處有糖鞘脂Gb3積聚，但其聽功能與野生型小鼠相差無幾，甚至老齡模型鼠的聽力比野生型還要好些[12-13]。這很可能是由于發育過程中，小鼠的其他基因激活，動員了某種補償機制。

3.2戈謝?。℅aucher disease），是一種由β-葡萄糖腦苷脂酶（β-glucocerebrosidase，GBA）基因突變所致的常染色體隱性遺傳病[14]。該基因突變可導致肝脾腫大、貧血、血小板減少癥、骨骼疾病以及中樞神經系統癥狀，根據臨床癥狀戈謝病目前主要分三型。I型較常見，各年齡段發病，主要累及各個臟器，但無原發性中樞神經系統癥狀；而Ⅱ、Ⅲ型均累及中樞神經系統，Ⅱ型病情最為急重，出生后數月內即發病，多于2年內死亡；Ⅲ型兒童時期發病，中樞神經系統癥狀出現年齡可早可晚，病程進展較慢，大多可活至30歲。

三型戈謝病代謝底物相同但中樞神經系統癥狀有很大差異，這提示我們其致病機制的復雜性，代謝底物葡萄糖腦苷脂的積聚不一定是引起癥狀的直接原因，可能是當其累積到一定水平時，誘發了神經炎癥反應等其他二次事件，進而導致神經元死亡，出現中樞神經系統癥狀[15]。還有研究發現SCARB2基因編碼的溶酶體膜相關蛋白2（LAMP2）是葡萄糖腦苷脂酶的特異性受體，該基因突變與戈謝病臨床異質性有關[15]。

目前關于戈謝病的聽力研究較少。有研究發現III型戈謝病患兒的聲反射、內側橄欖耳蝸系統功能和ABR檢測結果均有異常，這提示患兒聽覺傳導通路功能受損[16]。還有人對5月齡嬰兒行ABR測試，發現Ⅲ波波形差和IV、V波缺失，在2個月之后角弓反張等其他神經系統癥狀迅速發作，最終依據病理確診為Ⅱ型戈謝病。這提示我們在中樞神經系統癥狀出現前即可檢測出聽性腦干反應異常，在對嬰兒進行ABR測試時，一旦發現波形異常，需警惕Ⅱ型戈謝病的可能[17]。以上研究表明聽力損失雖然不是戈謝病患者的主要癥狀，但在一定程度上能夠反映中樞神經系統病變的進展情況，這對戈謝病的早期診斷和病情評估均有一定意義。

3.3龐貝氏?。≒ompe disease）是一種由酸性α-葡萄糖苷酶(acid alpha-glucosidase，GAA)基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，又叫II型糖原貯積?。℅lycogen storage disease type II，GSD II），是最早被闡明的溶酶體貯積癥。按發病情況分為嬰兒型和晚發型，其中嬰兒型病情重，出生后即發病并可導致嚴重的肌無力與心力衰竭，若不采取治療多于1年內死亡。

多項研究表明，嬰兒型患者聽力損失比較明顯，主要呈混合性耳聾，咽鼓管功能不良是導致其傳導性聽力損失的主要原因，此外ABR潛伏期也有延長（III-V波明顯）；晚發型患者的聽力損失并不明顯，而是隨病程緩慢進展[18-20]。有人對GAA基因敲除小鼠模型進行研究，發現模型小鼠的ABR檢測結果與野生型小鼠相比在各個頻率均無差異，但是其內耳柯蒂氏器、外側壁、螺旋神經節處細胞內有糖原貯積[21]，推測這可能是聽覺系統GAA代謝底物的積聚程度還不足以導致其聽功能出現異?；虼嬖谄渌鷥敊C制。

3.4甘露糖苷貯積癥（Alpha-mannosidosis），是一種由溶酶體α甘露糖苷酶缺乏導致的常染色體隱性遺傳病，致病基因為MAN2B1。臨床表現主要包括免疫缺陷、面部和骨骼異常、聽力障礙和智力缺陷。根據病情可分為兩型：I型病情重，患兒肝臟腫大，多死于嚴重感染；II型病情較輕，早期即出現聽力損失和智力障礙。所有甘露糖苷貯積癥患者均有不同程度的聽力障礙，多在兒童時期出現，主要是中重度感音神經性聾，但也可因耳部感染而表現為混合性聾，調查暫未發現聽力損失隨病程進展而加重[22-23]。

除人類外，許多動物如牛、貓、小鼠和豚鼠亦可發生甘露糖苷貯積癥，有研究表明Alpha-mannosi?dosis豚鼠表征與患者十分相近，是很好的研究模型：模型豚鼠出生后即有聽力閾值的升高，在3個月時通過步態分析和水迷宮實驗發現其出現學習記憶障礙，并且隨年齡增長癥狀不斷加重。其病理特點為整個中樞神經系統神經元空泡廣泛形成[24-25]。

3.5黏多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis,MPS）為糖胺聚糖降解代謝障礙引起的一組遺傳代謝病。根據酶缺陷的不同分為7型，除II型為X染色體隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳。各型黏多糖貯積癥在臨床表現上有著明顯異質性，病變不同程度地累及全身各個組織，以骨骼系統異常、認知障礙、臟器腫大和異常面容最為顯著。呼吸系統和耳鼻咽喉癥狀普遍存在，主要包括反復上呼吸道感染、進行性上呼吸道梗阻、滲出性中耳炎與感音神經性聾。其中黏多糖貯積癥各型患者均易得滲出性中耳炎，I、II型患者常有不同程度的感音神經性聽力損失[26]。

通過對MPS I、VII型小鼠模型進行研究發現：ABR測聽純合子小鼠聽力閾值升高；光鏡觀察發現其內耳多個部位存在溶酶體聚集所致的液泡化，主要包括前庭膜、螺旋突、螺旋韌帶和螺旋神經節，但毛細胞處并無明顯的病理改變。這明確了MPS病理改變的耳蝸部位，并提示與內耳其他部位細胞相比，溶酶體聚集對耳蝸毛細胞的影響較為次要[27-28]。

4 溶酶體膜蛋白異常

4.1 C1型尼曼匹克?。∟iemann-Pick type C1，NPC1），尼曼匹克病是一種常染色體隱性遺傳病，主要包括兩類代謝異常：1、SMPD1基因突變導致磷酸鞘磷脂酶缺陷，出現磷酸鞘磷脂代謝障礙，包括A、B兩型；2、NPC1或NPC2基因突變將導致C型尼曼匹克?。–1型95%、C2型5%），NPC1是溶酶體跨膜蛋白，與小分子可溶性蛋白NPC2共同負責細胞內膽固醇的轉運。C型尼曼匹克病累及中樞神經系統和多個器官，中樞神經系統障礙是其主要癥狀[29-30]。

聽覺系統癥狀在過去經常被忽視，近年來開始逐步受到關注。有研究發現聽力障礙在C1型尼曼匹克病患者中普遍存在，部分患者臨床表現為聽神經病譜系障礙。特點包括：聽力閾值升高（高頻更為顯著）；ABR波形異常（主要是I、III波缺失和I-III、I-V波潛伏期延長）；并且隨著病情進展，聽力障礙進行性加重，晚期還可出現平衡障礙[31-32]。聽功能檢測結果提示蝸后病變，主要影響患者腦干聽覺傳導通路。

研究人員先后構建出數種尼曼匹克病小鼠模型并加以研究，其中NPC1基因敲除小鼠模型比較常見，在出現明顯的神經系統癥狀之前，該小鼠聽力障礙進行性加重（最早P20即出現高頻聽力下降），ABR和DPOAE檢測均有異常；并在內耳毛細胞、支持細胞和螺旋神經節處發現有溶酶體聚集。以上研究表明在功能和結構上，NPC1基因敲除小鼠的聽覺系統廣泛受累[33]。通過對患者和動物模型的研究提示：聽力障礙是C型尼曼匹克病進展的一項早期敏感指標。

4.2動作性肌陣攣-腎衰綜合征（actionmyoclonus renal failure，AMRF）是一種由SCARB2基因突變導致的常染色體隱性遺傳病。SCARB2基因負責編碼溶酶體相關膜蛋白2（LAMP2），該蛋白位于溶酶體和內含體膜上，對生物發育、溶酶體和內含體膜結構的維持以及蛋白運輸起重要作用。此外LAMP2還是葡萄糖腦苷脂酶的特異性受體，可能與戈謝病的臨床異質性有關[34]。

動作性肌陣攣-腎衰綜合征臨床特點為中樞神經系統與腎臟異常，其病情進行性加重。目前僅有一例報道AMRF患者存在聽力障礙，該患者最先出現神經系統癥狀并進行性加重：21歲時出現下肢笨拙，步態不穩；23歲時出現四肢與軀體抽搐；25歲時出現腎衰竭、構音障礙、口周肌肉抽搐與全面性強直—陣攣發作，頭顱核磁示大腦皮層與皮層下萎縮以及腦室擴大；27歲時診斷為雙側重度感音神經性聾[35]。

對LAMP2基因敲除小鼠研究發現：幼鼠產后死亡率較高，雙側腎盂輸尿管交界處梗阻，重度感音神經性聽力損失，并有外周神經脫髓鞘改變。ABR測聽結果提示高頻閾值升高并進行性加重，DPOAE也有異常。光鏡下觀察LAMP2突變純合子小鼠耳蝸螺旋神經節處細胞明顯減少、內外毛細胞丟失、血管紋萎縮[36]。后來又有研究通過免疫熒光表明，LAMP2-/-小鼠聽力異常與其血管紋邊緣細胞層鉀離子通道KCNQ1/KCNE1缺失相關，首先影響耳蝸中聲音高頻處理區，其次影響低頻處理區。此外，LAMP2-/-也導致前庭系統中暗細胞中KCNQ1/KC?NE1和megalin的缺失，這一缺失在LAMP基因敲除后立即出現，數月后才發生Cortis器和耳蝸神經元的結構變化，說明KCNQ1/KCNE1對溶酶體損傷通路中的高度敏感性。KCNQ1/KCNE1表達缺失與聽力閾值喪失的時空對應性說明KCNQ1/KCNE1功能下調可能是導致聽力損傷的啟動因素[37]。

4.3 V-ATPase異常：V-ATPase是一種廣泛分布于細胞溶酶體、高爾基體、吞噬體等膜結構上的多亞基質子泵，通過胞質中V1亞基水解ATP提供能量，位于膜上的V0亞基轉運質子，維持細胞器酸化，對于維持溶酶體水解酶活性非常重要。V-ATPase對于生物發育起重要作用，其功能障礙與多種疾病相關。有研究發現V-ATPase各亞基缺陷可影響溶酶體酸化，產生無功能的次級溶酶體聚集，阻滯細胞自噬流[38]。目前已明確ATP6V1B2、ATP6V1B1和ATP6V0A4突變可導致耳聾。

4.3.1耳聾-甲發育不全綜合征（Dominant Deaf?ness-Onycho Dystrophy syndrome,DDOD syndrome）是一種常染色體顯性遺傳病，致病基因為ATP6V1B2第14外顯子發生c.1516C>T的新生無義突變?；颊咧饕憩F為重度先天性感音神經性聾、甲發育不全和小指中節指骨缺失，有無中樞神經系統癥狀尚不明確。有研究發現ATP6V1B2基因突變與Zimmermann-Laband綜合征(ZLS)相關，該病臨床特點為異常面容、認知障礙和甲發育不全[39]，另一項人群研究表明ATP6V1B2基因與認知障礙和抑郁相關[40]。

ATP6V1B2基因在內耳螺旋神經節、柯蒂氏器處高表達，對耳蝸局部ATP6V1B2基因沉默小鼠測聽發現其聽力閾值比野生型高30-50dB，將ATP6V1B2基因野生型、突變型質粒進行細胞轉染發現突變組V-ATPase水解活性降低，影響H+離子轉運功能，進而導致溶酶體酸度減低[41-42]。

4.3.2遠端腎小管性酸中毒（distal renal tubularaci?dosis，d RTA)是一種常染色體隱性遺傳病，致病基因為ATP6V1B1和ATP6V0A4?；颊咧饕憩F為體內酸堿平衡失調和感音神經性耳聾?；蛲蛔儾煌?，患者的聽力表型亦存在異質性，但都呈進行性與不可逆性，此外還發現ATP6V1B1基因突變與大前庭水管綜合征相關[43]。目前研究表明患者感音神經性聾與ATP6V1B1和ATP6V0A4均相關[44]。

動物實驗發現ATP6V1B1基因敲除小鼠未出現自發性酸中毒，其聽功能與內耳形態均無異常，這說明ATP6V1B1基因對于小鼠內耳發育并不起關鍵作用，并有其他的質子轉運機制或pH緩沖機制在內耳起補償作用[45]；后來又有人建立ATP6V0A4基因敲除小鼠模型，發現其表型與人更相近：ATP6V0A4基因敲除小鼠存在重度代謝性酸中毒、高鉀血癥和腎鈣質沉積，P20時ABR閾值升高且內淋巴電位缺失，形態上內耳蝸管與內淋巴囊變寬，此外還有嗅覺減退[46]。目前ATP6V1B1和ATP6V0A4基因與感音神經性聾、腎小管酸化不良和大前庭水管之間的關系還有待進一步闡明。

5 溶酶體異常導致耳聾及其可能機制

溶酶體異常導致的聽力障礙多數呈感音神經性聾，臨床特點為進行性和不可逆性，聽功能檢測結果與聽神經病較為相近，常表現為聽力閾值和波形的異常（后波明顯），但也有少數疾病存在傳導性聾，比如龐貝氏?。ㄑ使墓墚惓＃?、甘露糖苷貯積癥（耳部感染）和黏多糖貯積癥（咽鼓管、聽骨鏈異常）[19、25-26]。此外還發現導致耳聾的溶酶體相關疾病大都具有中樞神經系統癥狀。聽功能異常已成為部分溶酶體相關疾病的一項主要診斷指標，定期進行聽力學檢查有助于患者的病情評估。

耳聾不僅嚴重影響患者的生活質量，對認知也有一定影響[47]。許多先天性溶酶體病在早期即可出現聽力損失，這將嚴重影響患兒的語言學習,因此應當重視對耳聾早期診斷和治療。治療上主要包括酶替代治療、造血干細胞移植等，但尚缺乏其對于耳聾療效的評估。目前已有研究表明酶替代治療對于患者耳聾療效不明顯，它可以緩解整體病情進展但不能逆轉已形成的損傷，且內耳處血-迷路屏障的存在極有可能會限制其療效；由于靜脈注射后酶類無法通過血腦屏障，對中樞神經系統癥狀療效也較差[9-10,48-49]。與酶替代治療相比，人工耳蝸植入術效果更好。大部分先天性溶酶體病遵循隱性遺傳模式，因此遺傳咨詢、產前診斷對于預防尤其重要。

溶酶體功能異常累及機體多個組織器官，中樞神經系統和周圍神經系統受累最重，這很可能與神經元細胞的自我更新較難有關[5]。許多溶酶體相關疾病聽覺系統癥狀與中樞神經系統癥狀均存在并呈進行性加重。部分疾病如戈謝病和C1型尼曼匹克病的聽覺系統癥狀先于中樞神經系統癥狀出現，其聽力檢查可作為其早期診斷指標；但也有疾病后出現聽覺系統癥狀如動作性肌陣攣-腎衰綜合征。目前溶酶體相關疾病的致病基因和缺陷蛋白已基本明確，多數是由于水解酶異常、較少是由于膜蛋白異常引起。而即使致病基因相同，表型也存在異質性，這提示分子機制的復雜性。

先天性溶酶體病的致病機制尚未闡明，不同的致病基因和功能異常蛋白可以導致相同代謝底物聚集，但臨床表現存在明顯差別，僅明確致病基因和代謝底物積聚并不能完全解釋疾病的病理改變。有研究認為溶酶體障礙可以干擾自噬體與初級溶酶體的融合，導致自噬體內蛋白與細胞器累積，阻滯細胞自噬流，進而影響細胞的整體功能[50]。目前已經明確數種先天性溶酶體病存在自噬障礙，如龐貝氏病、戈謝病、尼曼匹克病等[51]。此外溶酶體障礙的致病機制還與某些其他常見疾病相關，比如戈謝病的致病基因GBA1亦是帕金森病和其他路易小體病的危險因素[52]。

建立合適的動物模型對致病機制的研究以及治療方法的探索具有重要意義。其中基因修飾小鼠模型最為常見。但動物模型表型與人類疾病存在一定差異，許多模型小鼠聽力方面未發現異常，有人推測小鼠模型中某種補償機制發揮了作用，具體還待深入研究[12,45]；或是其病理改變還不足以引起小鼠聽功能的異常[13]；也有可能是小鼠晚期出現高頻聽力下降，但受老年性聾影響而無法測出差異[21]。

6 展望

近年來，人們對溶酶體相關疾病的認識不斷加深，但在致病機制和診療方面仍不盡完善。在臨床工作中，應做好遺傳咨詢和產前診斷工作，注意各類先天性溶酶體病的鑒別，重視其耳聾表現，關注耳聾與中樞神經系統癥狀的相關性。針對耳聾患者可采取以下措施：進行長期的聽力監測，盡早佩戴助聽器并對患兒進行言語訓練,必要時可行人工耳蝸植入術[49]。

附表

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Lysosomal impairmentand deafness

ZHAOWeihao,YUANYongyi,HANWeiju
DepartmentofOtolaryngology,Head&Neck Surgery,Chinese PLAGeneralHospital,Beijing 100853,China

HANWeiju Email:hanweiju@aliyun.com

Lysosomesare organelles found in nearly alleukaryotic cellsand lysosomal impairmentcan cause a variety of diseases.Hearing deficitshave been reported in several lysosome-related diseases,including Fabry disease,Gaucher disease,Pompe disease,A lpha-mannosidosis,mucopolysaccharidosis,Niemann-Pick disease type C1,actionmyoclonus-renal failure,dom inant deafness-onychodystrophy syndrome and distal renal tubular acidosis.Mostof the diseases are inborn lysosomal diseases(also known as lysosomal storage diseases,LSDs).The lesions involvemultiple regionsand there isgreatclinicalheterogeneity among these diseases,amongwhich centralnervoussystem and peripheral nervous system are themost vulnerable.This review summarizes the lysosome-related diseases w ith auditory system symptomswhich haveattracted increasing attentions in recentyears.

Lysosomal impairment;Inborn lysosomaldiseases;Deafness

R764

A

1672-2922（2017）02-249-8

2017-02-13審核人：翟所強)

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.021

由國家重點研發計劃課題（2016YFC1000706）、國家自然科學基金面上項目（81371098、81170908與81470683）共同資助

趙偉豪，碩士研究生，研究方向：耳科學

趙偉豪與袁永一為共同第一作者

韓維舉，Email:hanweiju@aliyun.com