唑來膦酸聯合吉西他濱治療非小細胞肺癌療效觀察

陳曉華，龔惠莉，邱曉平(.上海市浦東新區肺科醫院藥房，上海0000；.上海市浦東新區肺科醫院呼吸科，上海0000；.上海市浦東新區人民醫院腫瘤科，上海0000)

唑來膦酸聯合吉西他濱治療非小細胞肺癌療效觀察

陳曉華1，龔惠莉2，邱曉平3(1.上海市浦東新區肺科醫院藥房，上海200030；2.上海市浦東新區肺科醫院呼吸科，上海200030；3.上海市浦東新區人民醫院腫瘤科，上海200030)

目的觀察唑來膦酸聯合吉西他濱治療非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床效果。方法選擇上海市浦東新區肺科醫院2015年1月至2016年3月收治的92例預計生存期大于3個月的NSCLC患者，采用隨機數表法分為兩組，每組46例，對照組患者接受標準一線化療GP方案，觀察組患者在此基礎上給予唑來膦酸治療，3周為一個周期，共治療3個周期。治療前、治療3個周期后評價患者疼痛緩解情況、健康狀況、骨轉移灶療效及不良反應。結果治療后觀察組和對照組患者的NRS評分分別為(3.32±0.84)分和(4.92±1.13)分，均明顯低于各組治療前的(6.03±1.26)分和(6.12±1.54)分，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P?0.05)；治療后觀察組和對照組患者的Karnofsky評分分別為(71.29±12.47)分和(65.82±11.29)分，均明顯高于各組治療前的(54.07±9.46)分和(53.22±10.84)分，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P?0.05)；觀察組患者的治療總有效率為60.87%，明顯高于對照組的26.09%，差異有統計學意義(P?0.05)；兩組患者的不良反應比較差異無統計學意義(P＞0.05)。結論唑來膦酸與吉西他濱聯合應用可能產生協同作用，治療NSCLC療效顯著，安全性好。

唑來膦酸；吉西他濱；非小細胞肺癌；協同作用

肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤之一，特別是我國近年來肺癌的發病率迅速增加，成為城市人口惡性腫瘤死亡原因之首[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的類型，占80%～85%[2]，晚期NSCLC患者中大多數會出現頑固性疼痛、病理性骨折等，而骨性疼痛的根本原因是原發癌骨轉移，嚴重影響患者的預后和生活質量[3]。目前非小細胞肺癌治療的方法主要是以鉑類為基礎進行聯合化療[4]，雖然目前尚不能治愈，但減輕癥狀，減少并發癥，提高患者生存質量是治療的主要方向。唑來膦酸是目前作用最強的第三代雙膦酸鹽類藥物，對緩解骨性疼痛，改善癌癥骨轉移引起的并發癥方面作用良好[5]，本文旨在探討唑來膦酸聯合吉西他濱治療NSCLC的協同作用，并觀察其治療效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取上海市浦東新區肺科醫院2015年1月至2016年3月92例預計生存期大于3個月且符合以下納入和排除標準的NSCLC患者，采用隨機數表法分為對照組和觀察組各46例，對照組中男性31例，女性15例；年齡40～72歲，平均(58.9±10.5)歲。觀察組中男性32例，女性14例；年齡41～75歲，平均(59.5±11.4)歲。兩組患者的年齡、性別等比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準①確診為NSCLC，且經骨掃描、X線、CT等檢查證實伴骨轉移患者；②Karnofsky功能狀態評分≥50分，并伴有相應部位骨痛，部分患者伴有肢體或軀體活動障礙；③預計生存期≥3個月；④肝、腎功能、血常規、心電圖無明顯異常者。

1.3 治療方法對照組患者給予標準一線化療GP方案，即1 000 mg/m2吉西他濱(浙江豪森制藥)加入0.9%生理鹽水中靜滴30～60 min，第1天、第8天，25 mg/m2順鉑第1天～第3天靜滴(配合水化)，每3周為一個周期，共治療3個周期；觀察組患者先給予4 mg唑來膦酸+100 mL生理鹽水靜脈滴注15 min，1周后給予GP方案治療3個周期，治療方法同對照組。

1.4 觀察指標與評價方法治療前、3個周期后采用Karnofsky功能狀態評分評價患者健康狀態[6]，采用國際通用的數字疼痛強度量表(NRS)評價患者疼痛情況[7]。0分：無痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛；≥7分：重度疼痛。同時記錄治療期間不良反應，評價骨轉移灶療效。

1.5 療效評價標準根據WHO骨轉移灶療效評價標準，完全緩解(CR)：原有轉移灶消失或完全鈣化持續4周以上；部分緩解(PR)：成骨性病灶密度降低，溶骨性病灶部分鈣化或縮小，持續4周以上；穩定(NC)：病灶無明顯變化；進展(PD)：骨轉移灶體積增大或出現新病灶[8]。有效率=CR+PR。

1.6 統計學方法應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，均以P?0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的疼痛和健康狀態比較兩組患者治療前的NRS評分、Karnofsky評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者治療后的NRS評分均低于治療前，Karnofsky評分高于治療前，且觀察組的NRS評分較對照組更低，Karnofsky評分較對照組更高，差異均具有統計學意義(P?0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的NRS和Karnofsky評分比較(x-±s)

2.2 兩組患者的骨轉移灶療效比較觀察組患者的治療總有效率為60.87%，明顯高于對照組的26.09%，差異具有統計學意義(χ2=10.874，P?0.05)，見表2。

表2 兩組患者的骨轉移灶療效比較(例)

2.3 兩組患者的不良反應比較對照組發生Ⅲ度以上脫發、胃腸道反應、粒細胞減少、皮疹等不良反應9例，發生率為19.57%；觀察組發生Ⅲ度以上脫發、胃腸道反應、粒細胞減少、皮疹等不良反應10例，發生率為21.74%，另有1例出現低熱、肌肉酸痛，1例一過性骨痛加重，經對癥治療后癥狀緩解，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.728，P=0.302)。

3 討論

吉西他濱是廣譜抗腫瘤活性藥物，作為新一代胞嘧啶核苷衍生物已在各器官腫瘤的治療中廣泛應用，單藥和與鉑類聯合治療NSCLC對肺癌的原發灶和轉移灶均有效，能延長患者生存期，提高生存質量。但骨骼是癌癥最常見的轉移部位之一。肺癌患者中約有50%擴散至骨骼，晚期肺癌患者骨轉移的發生率更高。NSCLC患者骨轉移灶約75%以上呈溶骨性，僅少數骨轉移灶為成骨性。唑來膦酸是目前作用最強的第三代雙膦酸鹽類藥物，含氮雜環雙膦酸鹽，藥理作用是通過結合骨內羥基磷灰石，吸附于骨小梁表面并形成保護膜，發生抑制骨鈣釋放，抗骨吸收作用。唑來膦酸與骨有高度的親和力，使用后可優先被轉運到骨吸收或形成加速部位，沉積于骨表面可抑制破骨細胞的活性，誘導破骨細胞凋亡，對多種癌細胞引起的骨轉移有效。同時唑來膦酸抑制破骨細胞前列腺素和釋放和合成，緩解骨性疼痛；而且研究還發現，唑來膦酸還具有直接的抗腫瘤作用，可抑制肺腺癌細胞A549生長和誘導凋亡[9-10]。

本研究結果顯示，治療后觀察組和對照組患者的NRS評分均明顯低于各組治療前評分，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P?0.05)；治療后觀察組和對照組患者的Karnofsky評分均明顯高于各組治療前評分，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P?0.05)。說明吉西他濱與鉑類聯合，吉西他濱與唑來膦酸聯合均可緩解疼痛，提高健康狀態。但觀察組治療后NRS評分降低幅度明顯大于對照組，Karnofsky評分升高幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義。說明在吉西他濱與唑來膦酸聯合在緩解疼痛，提高患者健康狀態方面作用更加明顯。兩組骨轉移灶療效評價顯示，觀察組患者的治療總有效率為60.87%，明顯高于對照組的26.09%，差異有統計學意義(P?0.05)，與相關研究結果相符，說明吉西他濱與唑來膦酸聯合應用可能具有協同作用，從而大大提高了NSCLC患者骨轉移灶療效。

吉西他濱可影響癌細胞S周期向G2/M期的轉變，從而將肺癌細胞阻滯在S期，減少G2/M期癌細胞數目，達到抑制腫瘤生長的目的。唑來膦酸可將肺癌細胞阻滯于G0/G1期，減少S期、G2/M期癌細胞數目，阻礙細胞有絲分裂的進行。兩種藥物的作用機制均是通過干擾肺癌細胞DNA的合成來達到減少癌細胞數目，抑制腫瘤的生長和轉移。兩種藥物聯合時，唑來膦酸將肺癌細胞阻滯于G0/G1期，阻礙細胞有絲分裂的進行，使癌細胞對吉西他濱的敏感性增加，因此可明顯增強其抑制作用，從而使骨轉移灶療效有大幅度提高。

綜上所述，唑來膦酸與吉西他濱聯合治療NSCLC在緩解疼痛、提高患者健康狀態和骨轉移灶療效方面作用明顯，說明兩者可能有協同作用，而且唑來膦酸臨床使用毒副作用小，可推薦臨床推廣應用。

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[3]趙鐸,高寶安.中晚期非小細胞肺癌聯合治療研究進展[J].海南醫學,2016,27(3)：438-441.

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Collaborative action research of azole phosphonic acid and gemcitabine for the treatment of non-small cell lung cancer.

CHEN Xiao-hua1,GONG Hui-li2,QIU Xiao-ping3.
1.Pharmacy,the Pulmonary Hospital of Pudong New Area, Shanghai 200030,CHINA;2.Department of Respiratory,the Pulmonary Hospital of Pudong New Area,Shanghai 200030, CHINA;3.Department of Oncology,the People's Hospital of Pudong New Area Shanghai,Shanghai 200030,CHINA

ObjectiveTo observe the curative effect of azole phosphonic acid combined with gemcitabine in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsA total of 92 cases of NSCLC patients with an expected survival of more than 3 months,who admitted to the Pulmonary Hospital of Pudong New Area from January 2015 to March 2016,were selected and divided into the two groups by using random number table,with 46 cases in each group. The control group patients

standard first-line chemotherapy GP,and the observation group was treated with azole phosphonic acid on the basis of the control group's treatment.Three weeks for one treatment course,all the patients were treated for three courses.The pain relief,health,bone metastases curative effect and adverse reactions of the pa-tients before and after the three courses were evaluated.ResultsAfter the treatment,the numeric rating scale(NRS) scores of the observation group and the control group were respectively(3.32±0.84)and(4.92±1.13),which were significantly lower than(6.03±1.26)and(6.12±1.54)before the treatment;After the treatment,the NRS score of the observation group was significantly lower than the control group(P?0.05).After the treatment,the Karnofsky scores of the observation group and the control group were respectively(71.29±12.47)and(65.82±11.29),which were significantly higher than(54.07±9.46)and(53.22±10.84)of before the treatment,and the observation group is significantly higher than the control group(P?0.05).The total effective rate of treatment in the observation group was 60.87%,which was significantly higher than 26.09%in the control group(P?0.05).There was no significant difference between the two groups in adverse reactions(P＞0.05).ConclusionThe combined application of azole phosphonic acid and gemcitabine may have significant synergistic effect on the treatment of NSCLC with obvious therapeutic effect and good safety.

Azole phosphonic acid;Gemcitabine;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Synergistic effect

R734.2

A

1003—6350（2017）11—1744—03

2016-11-09)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.008

陳曉華。E-mail：fkyyyjk@163.com