肺淋巴管肌瘤病并雙腎、腹膜后多發血管平滑肌脂肪瘤一例

鄭春暖，蘇海燕，吳文喬，沈洪武

(福建醫科大學附屬漳州市醫院病理科，福建漳州363000)

肺淋巴管肌瘤病并雙腎、腹膜后多發血管平滑肌脂肪瘤一例

鄭春暖，蘇海燕，吳文喬，沈洪武

(福建醫科大學附屬漳州市醫院病理科，福建漳州363000)

淋巴管肌瘤??；多發血管平滑肌脂肪瘤；發病機制；病理診斷

肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)是一種相對罕見、病因不明、持續發展的彌漫性肺間質疾病。散發的LAM發病率大約為總人口的百萬分之一，但在遺傳性疾病結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)的女性患者中，PLAM的發病率很高(26%～39%)[1]。目前認為PLAM與血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明細胞糖瘤(CCST)等同屬于血管周上皮樣細胞分化的腫瘤(PEComa)——一組在組織學和免疫表型上具有血管周上皮樣細胞特征的間葉性腫瘤[2]，并且在分子遺傳學上與TSC1、TSC2基因的雜合性丟失有密切相關性。肺淋巴管肌瘤病起病隱匿，進展緩慢，臨床上容易誤診、漏診，延誤疾病的診治?，F報道1例肺淋巴管肌瘤病合并雙腎、腹膜后多發血管平滑肌脂肪瘤病例及復習文獻，提高對該病的認識。

1 病例簡介

患者女性，49歲，因“活動后氣喘4年余，加劇伴咳嗽、咳痰3 d”為主訴于2013年2月14日入院。既往有反復多次“肺大皰破裂致氣胸史”，1992年住我院診斷“右腎錯構瘤”，行右腎切除術，術后病理證實為右腎血管平滑肌脂肪瘤；2000年住我院行雙側肺大皰切除術，術后病理診斷為肺大皰；無口服避孕藥史，無皮膚色素沉著及鯊革斑，無類似家族史。此次入院影像學檢查：胸部CT示雙肺彌漫分布大小不等的囊腔，疑肺淋巴管肌瘤病(圖1)。雙腎CT平掃+增強示左中腹巨大腫瘤；左腎占位，考慮血管平滑肌脂肪瘤；右腎術后缺如。腹部MRI示左腎中極異常信號影，考慮血管平滑肌脂肪瘤；左中腹占位：考慮惡性腫瘤，來源于腹膜后(圖2)。實驗室肺功能檢查：重度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能重度減退。緣于該患者此次入院臨床病史特點及影像學資料均懷疑肺淋巴管肌瘤病，且病情較重，肺功能差，不適宜重新肺活檢，應臨床醫生要求將其既往2000年住院“雙側肺大皰切除”送檢的肺組織HE切片重新審閱，石蠟包埋組織重新切片行免疫組化染色：平滑肌肌動蛋白(SMA)、結蛋白(Desmin)、波形蛋白(Vimentin)、黑色素瘤抗體(HMB45)、神經特異性蛋白(S-100)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、淋巴管內皮細胞特異性抗體(D2-40)；重新鏡下詳細觀察發現肺組織內多發擴張的囊腫，囊壁為增生的短梭形平滑肌樣細胞呈小簇狀或小巢狀分布，或沿血管、淋巴管和細支氣管分布；部分區域梭形細胞呈小結節狀增生，細胞形態溫和，核分裂像罕見(圖3)。免疫組化染色結果顯示增生的平滑肌樣細胞表達SMA、Vimentin、HMB45、ER、PR，淋巴管內皮細胞表達D2-40(圖4～圖8)。結合患者臨床病史、肺部影像學特點，符合肺淋巴管肌瘤病診斷。重新審閱1992年送檢的右腎切除標本HE切片為經典的血管平滑肌脂肪瘤。該患者經內科對癥治療，肺功能相對穩定后，轉外科行“左側中上腹部腹膜后腫瘤切除術”，術中見橫結腸系膜根部后腹膜腫塊，大小12.0 cm×10.0 cm×7.0 cm，腫瘤與周圍組織界限尚清楚，位于腹主動脈左側，部分包繞腹主動脈；左腎中極腫塊，大小3.7 cm×2.0 cm×1.7 cm，左腎病灶暫未予處理。手術送檢標本常規固定、制片及免疫組化染色。術后送檢腹膜后腫物大體標本為：橢圓形腫物一個，大小12.0 cm×10.0 cm×7.0 cm，實性，質軟，魚肉狀，灶性出血、壞死，界限尚清楚。鏡下觀察腫瘤組織由脂肪、血管和平滑肌樣細胞三種成分混合組成，以平滑肌樣細胞成分為主；部分區域瘤細胞胞漿透亮，核有輕度異型性，圍繞血管分布，局灶出血、壞死，核分裂數1～3個/50 HPF(圖9)。免疫組化染色結果顯示瘤細胞表達SMA、Vimentin、HMB45，P53弱表達，增殖指數Ki67熱點區約10%表達(圖10、圖11)。病理診斷腹膜后腎外血管平滑肌脂肪瘤。結合患者影像、病史資料及病理標本檢查，診斷肺淋巴管肌瘤病合并雙腎、腹膜后多發血管平滑肌脂肪瘤。術后隨訪3年，患者一般情況穩定；長期口服雌激素拮抗劑治療，呼吸困難癥狀部分緩解，腹膜后腫物切除后復查未復發。

圖1CT示肺的淋巴管肌瘤病影像學呈“馬蜂窩”改變；圖2腹部MRI示腹膜后腫塊；圖3肺淋巴管肌瘤病HE形態（×200）；圖4淋巴管肌瘤細胞SMA陽性（×200）

圖5 淋巴管肌瘤細胞HMB45陽性(×400)；圖6淋巴管肌瘤細胞ER陽性(×400)；圖7肺淋巴管肌瘤細胞PR陽性(×400)；圖8淋巴管內皮細胞D2-40陽性(×200)

圖9 腹膜后血管平滑肌脂肪瘤HE形態(×100；a，瘤細胞經典形態；b，病灶出血、壞死);圖10腹膜后血管平滑肌脂肪瘤SMA陽性（×200）；圖11腹膜后血管平滑肌脂肪瘤HMB45陽性（×200）

2 討論

肺的淋巴管肌瘤病(PLAM)是一種相對罕見的疾病，通常為散發性，幾乎均發生于女性[3]，尤其是生育期婦女。①臨床特點主要有進行性呼吸困難、反復發作的自發性氣胸、胸痛、乳糜胸等[4]；近1/2的患者以自發性氣胸為首發癥狀，部分患者合并腎的血管平滑肌脂肪瘤[5]。影像檢查CT顯示肺部的囊性病變，呈特征性蜂窩狀。實驗室檢查肺功能有阻塞性通氣障礙及彌散功能障礙；血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-D水平升高[6]。②病理學特點：肺的淋巴管肌瘤病早期病變容易被忽視。顯微鏡下表現為短梭形的平滑肌樣細胞圍繞囊腫邊緣呈簇狀或巢狀增生，或沿血管淋巴管和細支氣管周圍彌漫侵襲性生長，進展期呈結節狀增生，可混雜有數量不等的結締組織[7]；LAM細胞核無異型性，核分裂像罕見。免疫組化染色顯示有ER、PR、HMB45、Melan-A、SMA的表達；免疫電鏡提示LAM細胞漿內有I期或II期的前黑素體。③發病機制：腎的血管平滑肌脂肪瘤和肺淋巴管肌瘤病常伴發結節性硬化癥(TSC)。TSC是一種常染色體顯性遺傳病，與TSC1、TSC2基因突變有關；TSC1和TSC2是兩個腫瘤抑制因子，TSC的發生是由于腫瘤抑制因子發生了經典的“二次打擊論”，導致TSC1或TSC2完全缺失，從而導致絲/蘇氨酸蛋白激酶(mTOR1)活化的失調節，因此導致PEComa在內腫瘤的發生。TSC和LAM均可發生TSC1或TSC2基因突變，但一般認為，LAM并非遺傳性疾病，基因突變為體細胞突變。另外，肺的LAM幾乎均發生于育齡期婦女，病理免疫組化檢測LAM細胞表達ER、PR，提示LAM除與TSC基因突變有關外，與性別及雌孕激素的作用有密切相關性[7-8]。④鑒別診斷：肺淋巴管肌瘤病須與肺間質纖維化、肺氣腫、支氣管哮喘、特發性氣胸、肺原發性平滑肌瘤、轉移性平滑肌瘤鑒別，性別、年齡及影像檢查等臨床資料和免疫組化檢查有助于鑒別診斷。腎及腹膜后血管平滑肌脂肪瘤需與腎癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤及胃腸道間質瘤等鑒別。⑤治療及預后：對于肺的LAM，目前尚缺乏有效的治療方法。免疫組化顯示LAM細胞表達雌激素及孕激素受體，臨床研究證明抗雌激素治療有一定的療效，但存在爭議[9]；本例患者經拮抗雌激素治療3年，呼吸困難癥狀部分緩解，病情相對穩定。近年來分子研究顯示LAM、AML等PEComa家族與TSC發病存在共同的TSC1/TSC2基因突變，致使TSC1/TSC2復合體功能喪失，mTOR活性增強，啟動了細胞異常增生的信號通路途徑；研究顯示西羅莫司能夠特異性的抑制mTORC1活性，對于PEComa家族及TSC治療有效；其他藥物如辛伐他汀、羥氯喹對LAM治療可能有一定作用，有待多中心臨床研究進一步論證[10]。LAM呈慢性進展性病程，多數患者可存活10年以上，最終死于肺功能衰竭；對于晚期患者，可選擇肺移植手術，但仍有復發可能[11]。提高臨床對肺淋巴管肌瘤病的認識，早期發現和干預以期控制、延緩病情發展；期待有更多、更深入的研究，對肺淋巴管肌瘤病的治療取得突破性進展。

[1]徐凱峰,朱元玨.淋巴管肌瘤病診斷和治療進展[J].中華結核和呼吸雜志,2008,31(9)：690-691.

[2]Foipe AL.Neoplams wit perivascular epithelioid cell differentiantion(PEComa)[M]//Fletcher CD,Unni KK,Mertens F,et al.World Heslth Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone.Lyon：IARC Press,2002：221-222.

[3]Ferrans VJ,Yu ZX,Nelson WK,et al.Lymphangioleiomyomatosis (LAM)：a review of clinical and morphological features[J].J Nippon Med Sch,2000,67(5)：311-329.

[4]Ye L,Jin M,Bai C.Clinical analysis of patients with pulmonary lymphangioleiomyomatosis(PLAM)in mainland China[J].Respir Med,2010,104(10)：1521-1526.

[5]Johnson SR,Tattersfield AE.Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK[J].Thorax,2000,55(12)：1052-1057.

[6]Young L,Lee HS,Inoue Y,et al.Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response：a prospective analysis of the multicenter international lymphangioleiomyomatosis efficacy of sirolimus(MILES)trial[J]. Lancet Respir Med,2013,1(6)：445-452.

[7]蔡俊娜,施旻,王堅,等.血管周上皮樣細胞和血管周上皮樣細胞分化的腫瘤[J].中華病理學雜志,2011,40(1)：59-64.

[8]Gu X,Yu JJ,Ilter D,et al.Integration of mTOR and estrogen-ERK2 signaling in lymphangioleiomyomatosis pathogenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(37)：14960-14965.

[9]Johnson SR,Cordier JF,Lazor R,et al.European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis[J].Eur Respir J,2010,35(1)：14-26.

[10]Atochina-Vasserman EN,Goncharov DA,Volgina AV,et al.Statins in lymphangioleiomyomatosis.Simvastatin and atorvastatin induce differential effects on tuberous sclerosis complex 2-null cell growth and signaling[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,49(5)：704-709.

[11]Benden C,Rea F,Behr J,et al.Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis：the European experience[J].J Heart Lung Trangsplant,2009,28(1)：1-7.

R563

D

1003—6350（2017）11—1878—03

2016-10-12)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.057

鄭春暖。E-mail：zhengchunnuan@sina.com