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北京協和醫院77例變應性支氣管肺曲菌病住院患者臨床特征分析

2017-07-07 13:40張明強高金明
中國醫學科學院學報 2017年3期
關鍵詞:酸性粒細胞纖維化

張明強,高金明

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院呼吸內科,北京 100730

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·論 著·

北京協和醫院77例變應性支氣管肺曲菌病住院患者臨床特征分析

張明強,高金明

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院呼吸內科,北京 100730

目的 總結變應性支氣管肺曲菌病(ABPA)患者的臨床特征,增強對ABPA的臨床特點認識,以早期診治。方法 回顧性分析了1996年1月至2015年7月北京協和醫院住院確診的77例ABPA患者的臨床資料。結果 77例ABPA患者中,男38例,女39例,平均年齡(41.8±18.3)歲。74例(96%)合并支氣管哮喘,3例(4%)合并肺囊性纖維化。主要癥狀有咳嗽(100%)、咳痰(97%)、喘息(86%)、痰栓(25%)、痰中帶血(18%)、咯血(9%)、胸痛(9%)、發熱(47%)、體重下降(30%)、盜汗(12%)。實驗檢查主要發現血嗜酸性粒細胞升高(87%)、抗曲菌特異性IgE升高(89%)、特異性IgG升高(57%)、曲菌抗原皮試陽性(88%)。肺功能:阻塞性通氣功能障礙(66%)、彌散功能障礙(65%)、舒張試驗陽性(60%)。胸部CT 72例,中心型支氣管擴張(81%)、斑片條索影(79%)、胸膜增厚(49%)、縱隔及肺門多發腫大淋巴結(35%)、結節影(25%)、痰栓征(21%)、游走斑片影(35%)。44例(58%)患者診斷ABPA前誤診為肺結核、肺炎、肺膿腫、肺癌、自身免疫性等疾病。結論 ABPA極易誤診,當支氣管哮喘或肺囊性纖維化患者出現喘息、痰栓、血嗜酸性粒細胞增高、中心型支氣管擴張、肺內游走斑片影時,應高度警惕合并該病。

變應性支氣管肺曲菌??;臨床特征;診斷

ActaAcadMedSin,2017,39(3):352-357

變應性支氣管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是一種對氣道內曲菌發生超敏反應引起的肺部疾病,絕大部分限于支氣管哮喘及肺囊性纖維化患者[1]。ABPA患者肺內反復急性加重及遷延不愈可導致支氣管炎性破壞、黏液栓形成,最終導致支氣管擴張、纖維化形成、甚至呼吸功能受損[2]。該病在國內屬于少見病,臨床醫師對其認識尚不充分,誤診率高。本研究旨在通過分析北京協和醫院住院ABPA患者臨床資料,以期幫助臨床醫生加深認識以及早診治該病。

資料和方法

資料來源 1996年1月至2015年7月在北京協和醫院住院接受治療的所有ABPA患者,符合2002年Greenberger[3]制定的5條必要標準或2013年國際人類與動物真菌學學會(International Society for Human and Animal Mycology,ISHAM)推薦的ABPA診斷標準[1]。Greenberger[3]推薦的標準:(1)哮喘(包括咳嗽變異性哮喘或運動誘發哮喘);(2)中心型支氣管擴張;(3)血清總IgE>417 U/ml;(4)曲菌抗原皮試陽性;(5)血清抗曲菌特異性IgE/IgG升高。5條均滿足者診斷為伴中心性支氣管擴張的ABPA(ABPA with central bronchiectasis,ABPA-CB);無中心性支氣管擴張但滿足其余4項者診斷為血清學陽性的ABPA(serological ABPA,ABPA-S)。ISHAM推薦的ABPA診斷標準:(1)易感條件(符合1條):哮喘;肺囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)。(2)必要條件(2條均需符合):曲菌抗原皮試陽性或抗曲菌特異性IgE升高;血清總IgE>1000 U/ml(若滿足其他項,IgE<1000 U/ml也可接受)。(3)次要條件(至少符合2條):血清抗曲菌抗原沉淀抗體陽性;肺部影像學符合ABPA;血嗜酸性粒細胞>500/ml(包括既往值)[1]。由于北京協和醫院未開展次要條件中的血清抗曲菌沉淀抗體試驗,且該試驗主要原理為檢測血清中抗曲菌特異性IgG,因此本研究以抗曲菌特異性IgG>40 mg/L[4]替代該條件。

方法 采用北京協和醫院病案室的編目查詢系統,檢索出上述時間段內在北京協和醫院住院、出院診斷中含“變應性支氣管肺曲菌病”的名單,于病案室查閱住院病歷獲得患者資料,記錄患者年齡、性別、血常規結果、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、痰涂片培養、血總IgE、曲菌特異性IgE、曲菌抗原皮試、自身抗體、鼻竇及胸部影像學資料、肺功能、氣管鏡、肺組織病理學等檢查結果。

結 果

一般情況 共收集77例患者的臨床資料,其中,男38例,女39例,平均年齡(41.8±18.3)歲(10~80歲)。從出現癥狀到確診ABPA時間為2個月~73年,中位時間為4年。18 例(23 %)有吸煙史。

臨床表現 77例患者中,所有患者均出現咳嗽(100%);咳痰75例(97%),痰性狀多樣,包括白色黏痰、黃色膿痰、黃色米粒樣、黃綠豆腐渣樣、西紅柿樣、綠豆渣樣等;痰栓19例(25%),包括棕黑色、暗黑色、棕黃色等多種性狀,最多每日可咳出10余條;喘息66例(86%);痰中帶血14例(18%);咯血7例(9%);胸痛7例(9%);發熱36例(47%),其中低熱28例(<39℃ 4例,為午后發熱,其余無規律),高熱8例(>39℃,最高39.9℃);盜汗9例(12%);乏力8例(10%);體質量下降23例(30%),減輕1~15 kg;入院查體哮鳴音53例(69%)、濕啰音10例(13%)。

74例(96%)合并哮喘,其中運動誘發哮喘3例;3例(4%)合并肺囊性纖維化,診斷標準為肺部受累典型表現+發汗實驗陽性+電鏡查支氣管黏膜纖毛微管以除外纖毛不動綜合征;25例(32%)合并鼻竇炎;17例(22%)合并過敏性鼻炎;55例(71%)有藥物及食物等過敏史,其中13例對多種物質過敏。18例(23%)一級親屬患哮喘,其中4例(5%)一級親屬患過敏性鼻炎;14例(18%)病程中出現皮疹;合并周圍神經病變、延髓病變各1例。

實驗室檢查

血常規及炎性指標:所有患者完善血常規,白細胞總數(8.86±3.28)×109,中性粒細胞占0.55±0.14,淋巴細胞占0.23±0.08,嗜酸性粒細胞占0.17±0.13;血嗜酸性粒細胞百分比范圍為0%~36.1%,絕對值為(0~5.9)×109,67例(87%)嗜酸性粒細胞絕對值>500/ml。61例完善ESR,其中39例(64%)升高(21~83 mm/1 h);50例完善CRP,其中27例(54%)升高(4.8~79.9 mg/L)。

血清總IgE及特異性IgE/IgG:77例患者血清總IgE均升高,其中74例(96%)大于417 U/ml,22例大于5000 U/ml,33例介于1000~5000 U/ml間,19例介于417~1000 U/ml間。72例完善抗曲菌特異性IgE,63例(89%)陽性,分級:1級 2例、2級 12例、3級 24例、4級 13例、5級 8例、6級 4例。28例完善特異性IgG,16例(57%)>40 mg/L,其中5例大于200 mg/L。

過敏原皮試:共33例完善皮膚過敏原試驗,其中29例(88%)對曲菌呈速發陽性反應,且同時對塵螨、多價真菌、互隔交鏈孢、花粉等一種或多種抗原反應陽性。

真菌涂片及培養(痰及支氣管肺灌洗液):20例(26%)患者痰真菌涂片或培養陽性;40例完善支氣管灌洗液病原學檢測,12例(30%)陽性。77例患者中33例(43%)真菌涂片或培養陽性,其中29例(88%)為曲菌,4例不能鑒別;29例曲菌中,20例為煙曲菌,6例黃曲菌,6例黑曲菌,2例土曲菌,1例構巢曲菌;22例鑒定為1種曲菌,6例2種曲菌(煙曲菌+黃曲菌或黑曲菌或土曲菌),1例為3種曲菌(煙曲菌+黑曲菌+土曲菌)。

自身抗體:55例檢測抗核抗體(anti-nuclear antibodies,ANA)譜,其中50例(91%)為陰性,5例陽性(抗體滴度1∶80~1∶160)。34例完善抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗體均為(100%)陰性。57例完善抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA),56例(98%)陰性,1例為陽性(抗體滴度為1∶20)。

肺功能:64例完善通氣功能,其中42例(66%)阻塞性通氣功能障礙,4例(6%)限制性通氣功能障礙,6例(9%)混合通氣功能障礙,2例(3%)非特異性通氣功能障礙,10例正常。40例完善彌散功能,其中24例(60%)伴通氣障礙的彌散功能,2例(5%)孤立性彌散功能降低,14例正常。49例完善舒張試驗,29例(60%)陽性。2例完善激發試驗,陽性及陰性各1例。

胸部影像學:30例完善胸部平片,其中19例(63%)斑片影,4例(13%)支氣管擴張,11 例(37%)肺紋理增多。72例完善胸部CT,其中58例(81%)中心型支氣管擴張(雙側46例,單側12例),57例(79%)斑片條索影,18例(25%)結節影,15例(21%)“指套樣”“條狀”等痰栓征,5例(7%)樹芽征,25例(35%)縱隔及肺門多發腫大淋巴結,35例(49%)胸膜增厚,1例胸腔積液,1例以肺間質性病變和胸膜增厚為主要表現(無支擴及斑片影)?;仡櫡治霭l現,27例(35%)存在肺部游走斑片影(圖 1)。

支氣管鏡:29例完善支氣管鏡檢查,其中22例(76%)氣道內分泌物(白色黏稠,膿性分泌物,黃色黏稠等),18例(62%)氣道充血水腫,20例(69%)段支氣管狹窄,支氣管閉塞、支氣管扭曲、氣道內肉芽腫各1例(3%),4例大致正常。8例完善支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)細胞分類計數,其中4例(50%)嗜酸性粒細胞百分比升高(最高達62%)(圖2A)。

病理學檢查結果

手術病理:3例外院行肺葉切除術病理:1例為肺實質性炎癥,肉芽組織及異物反應;1例為肺組織支氣管及細支氣管急慢性炎,多嗜酸性粒細胞浸潤,支氣管積膿,較大支氣管黏膜上皮有鱗狀上皮化生;1例為支氣管擴張伴周圍性肺炎,真菌性支氣管炎,六胺銀染色滲出物中見真菌菌絲。

經皮肺穿刺:6例完善經皮肺穿刺,均存在肺部慢性炎癥,3例(50%)嗜酸性粒細胞浸潤,4例(67%)伴機化形成,1例伴肉芽組織增生(圖2B)。

支氣管鏡下活檢:17例完善支氣管黏膜活檢,均存在支氣管慢性炎性,9例(53%)嗜酸粒細胞浸潤,3例少許肉芽組織形成。3例完善支氣管鏡肺活檢,1例表現為肺組織較多淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤;1例表現為肺組織慢性炎,肺泡腔內可見組織細胞聚集;1例表現為Ⅱ型肺泡上皮增生,肺泡間隔增寬,纖維組織增生,多個纖維母細胞灶,局部機化(圖2B)。

骨髓穿刺:7例完善骨髓穿刺檢查,其中6例(86%)嗜酸性粒細胞百分比增多(范圍13%~22%)。

HRCT:高分辨CT;ABPA:變應性支氣管肺曲菌病

HRCT:high-resolution CT;ABPA:allergic bronchopulmonary aspergillosis

A.肺部HRCT:1:樹芽征;2:支氣管壁增厚、支擴、痰栓征;3:肺間質性病變及胸膜增厚;4:肺囊性纖維化合并ABPA;B.游走斑片影:1、2為同一患者不同時間肺部不同部位斑片影;C.治療前后肺部HRCT變化:1:治療前,雙肺散在磨玻璃樣影;2:治療后,雙肺磨玻璃樣影消失

A.lung HRCT:1:tree-in-bud sign;2:bronchial wall thickening,bronchiectasis,and mucoid impaction;3:interstitial lung disease and pleural thickening;4:patients of ABPA combined with cystic fibrosis;B. fleeting infiltrations:1,2 indicated patchy infiltrates in the same patient at varies time points;C:changes of lung HRCT after treatment:1:scattered ground-glass opacities before treatment;2:ground glass opacities disappeared after treatment

圖 1 ABPA患者肺部影像學表現

Fig 1 Lung imaging findings of patients with ABPA

A.支氣管鏡下表現:1:支氣管黏膜充血水腫;2、3:段支氣管開口狹窄;B.病理:1:支氣管黏膜呈慢性炎癥,黏膜下層可見灶性成團嗜酸性粒細胞浸潤;2:支氣管黏膜下水腫,可見較多嗜酸性粒細胞;3:肺穿刺,肺組織呈急性慢性炎癥,纖維組織增生及嗜酸性粒細胞浸潤,局部機化

A.bronchoscopic findings:1:bronchial mucosa congestion and edema;2,3:narrowing of segmental bronchus;B. pathology:1:chronic inflammation of the bronchial mucosa,with focal eosinophilic infiltration in submucosa;2:bronchial mucosal edema,with eosinophilic infiltrations;3:coexistence of acute and chronic inflammation in lung tissue,with fibrosis,eosinophilic infiltration,and focal organization

圖 2 支氣管鏡下表現及病理

Fig 2 Bronchoscopic findings and pathology

皮膚活檢:合并皮疹患者2例完善皮膚活檢,表現為:表皮角化過度,角化不全,棘層肥厚,真皮血管周圍淋巴細胞,組織細胞級嗜酸性粒細胞浸潤,真皮局部嗜酸性粒細胞聚集,表皮細胞間和基底膜未見熒光沉積,不符合血管炎。

診斷分型及治療 77例均符合2013年ISHAM推薦ABPA診斷標準,68例(88%)符合2002年Greenberger推薦標準(3例血清總IgE未達到417 U/ml,3例曲菌抗原皮試陰性,3例為肺囊纖維化患者)。診斷ABPA前44例(57%)患者誤診其他疾病,其中22例為肺結核(抗結核治療最長者2年),15例肺炎(先后予多種抗生素治療),1例肺膿腫并行肺葉切除術,4例肺癌(3例行肺葉切除術,1例行放化療),結締組織疾病及壞死性肉芽腫性血管炎各1例(接受環磷酰胺治療)。

ABPA分型:77例患者中,ABPA-CB患者60例(78%),ABPA-S患者17例(22%);59例(77%)接受口服潑尼松+伊曲康唑,5例單用口服潑尼松,4例單用吸入激素,2例單用伊曲康唑治療,7例患者因合并肺部感染給予抗生素治療。61例ABPA患者復診資料顯示(隨診6個月~14年),41例經治療緩解后處于穩定狀態,20例病情反復加重;16例未復診。

討 論

ABPA絕大部分發生于哮喘患者及肺囊性纖維化患者,其在哮喘與肺囊性纖維化患者發病率分別為1%~2%和2%~9%[5- 6]。由于肺囊性纖維化在國內屬于少見病,而同時合并ABPA鮮有報道。本研究納入了3例合并肺囊纖維化患者及74例合并哮喘患者。極少數ABPA患者無哮喘或肺囊性纖維化病史,可能處于疾病的早期階段導致未能達到哮喘診斷標準[7]。

目前尚無單一特異性的檢測可診斷ABPA,且無統一公認的診斷標準。比較廣為接受的是2002年Greenberger[3]制定的5條必要標準。2013年ABPA新診斷標準則做出了將肺囊性纖維化患者納入到易感條件等調整。本研究中77例ABPA患者均滿足新診斷標準,而88%符合2002年的Greenberger[3]診斷標準,故ISHAM推薦診斷標準的敏感性更高。

ABPA患者臨床多表現為反復發作喘息、咳嗽、咳出痰栓,極少患者出現咯血、胸痛等表現。本研究發現呼吸道癥狀發生率依次為咳嗽(100%)、咳痰(97%)、喘息(86%)、痰栓(25%)、痰中帶血(18%)、咯血(9%)、胸痛(9%);全身癥狀則依次為發熱(47%)、體重下降(30%)、盜汗(12%)。故ABPA不僅可累計肺部導致呼吸系統癥狀,將近一半的患者還可導致系統性炎癥引發全身性癥狀,與本研究發現64%患者ESR升高、54%患者CRP升高一致。

除與哮喘的病理改變相似外,ABPA還可導致氣道黏液栓、嗜酸性粒細胞肺炎、氣道中心型肉芽腫,晚期還可導致氣道結構不可逆破壞、肺間質纖維化等改變[2]。在完善肺功能檢測患者中,66%阻塞性通氣功能障礙、60%同時存在通氣與彌散功能障礙、60%舒張試驗陽性,表明慢性病程可導致氣道不可逆的結構性改變;且與支氣管鏡下發現69%患者存在段支氣管狹窄一致。此外,胸部影像學可直接反映肺部結構性改變,本研究發現肺部CT影像學改變依次為中心型支氣管擴張(81%)、斑片條索影(79%)、胸膜增厚(48.6%)、結節影(25%)、痰栓征(21%),而回顧分析發現35%患者存在肺部游走斑片影。肺部間質纖維化為慢性炎癥導致的肺損害,但本研究中1例患者胸部影像學僅表現為雙肺間質性病變及胸膜增厚,而未伴隨支氣管擴張、斑片條索及結節影等其他影像學異常。

因ABPA臨床表現多樣,無特異性癥狀及體征,易停留在哮喘的診治上,且極易誤診為其他肺部疾病,誤診率高達57.5%,依次為肺結核、肺炎、肺膿腫、肺癌、自身免疫性疾病。較之實驗室檢查及皮試的高陽性率(87%血嗜酸性粒細胞升高、89%抗曲菌特異性IgE升高、88%曲菌抗原皮試陽性),肺部病理改變陽性率相對較低(支氣管鏡下活檢、經皮肺活檢病理中約50%嗜酸性粒細胞浸潤);病原學方面,43%患者真菌涂片或培養陽性(痰及支氣管肺灌洗液),絕大部份(88%)為曲菌。

另一方面,在考慮診斷ABPA的患者中應警惕除外嗜酸性肉芽腫血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)。本研究發現,ABPA可累及上呼吸道,表現為鼻竇炎(32%)、過敏性鼻炎(22%),累及皮膚表現為皮疹(18%)。EGPA為ANCA相關系統性血管炎,可累及上呼吸道、皮膚、腎臟、心臟、神經等多系統[8]。雖ANCA抗體為EGPA標記性抗體,而絕大部分ABPA患者自身抗體均為陰性(ANA 91%、抗ENA 100%、ANCA 98%為陰性),但EGPA患者陽性率僅達到40%[9],故在僅表現為哮喘、嗜酸性粒細胞及血總IgE升高、鼻竇炎、肺部斑片浸潤影、ANCA陰性的EGPA與ABPA很難鑒別。在本次回顧病例發現,3例最初診臨床擬診為ABPA的病例中,由于激素聯合抗真菌治療效果欠佳、病情反復,完善肺部病理活檢發現血管壁見嗜酸性細胞浸潤,最終確診為EGPA。

綜合本研究ABPA患者臨床表現多樣,而其中相對較為特異包括:反復發作喘息、痰栓、血嗜酸性粒細胞增多、中心型支氣管擴張、肺內游走斑片影等,故當支氣管哮喘或肺囊性纖維化患者出現上述表現時,應完善血總IgE、特異性IgE、曲菌抗原皮試試驗以明確診斷。肺部病理改變陽性率相對較低,其意義在于鑒別診斷,故并不推薦常規檢查;而對于激素及聯合抗真菌治療反應欠佳者,應完善病理以除外血管炎、嗜酸性粒細胞性肺病等疾病。

ABPA急性期可給予系統性激素及抗真菌治療以控制急性期炎癥,減少曲菌抗原對機體持續刺激;緩解期可停用抗真菌治療,逐步減量激素并過渡為吸入糖皮質激素治療。本研究中77%患者接受口服潑尼松聯合伊曲康唑治療,大部分獲良好療效。

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Clinical Analysis of 77 Patients with Allergic BronchopulmonaryAspergillosis in Peking Union Medical College Hospital

ZHANG Mingqiang,GAO Jinming

Department of Respiratory Medicine,PUMC Hospital,CAMS and PUMC,Beijing 100730,ChinaCorresponding author:GAO Jinming Tel:010- 69155049,E-mail:gjinming@yahoo.com

Objective To summarize the clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA)to facilitate its early diagnosis and treatment. Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 77 patients who had been admitted to Peking Union Medical College Hospital from January 1996 to July 2015 with ABPA. Results The average age of these 77 patients(38 men and 39 women)was(41.8±18.3)years. The co-morbidities included bronchial asthma(n=74,96%)and pulmonary cystic fibrosis(n=3,4%). The main symptoms and signs of ABPA were chronic cough(100%),sputum production(97%),wheeze(86%),sputum plugs(25%),blood-stained sputum(18%),hemoptysis(9%),chest pain(9%),fever(47%),weight loss(30%),and night sweat(12%). Laboratory tests revealed elevated levels of blood eosinophils absolute count(87%),anti-aspergillus antigen-specific IgE(89%)and specific IgG(57%)as well as a positive result of Aspergillus antigen skin test(88%). Pulmonary function testing showed that the incidences of obstructive ventilation and diffusion dysfunction were 66% and 65%,respectively;in addition,bronchodilatation test showed positive result in 60% of the patients. The most common CT findings were central bronchiectasis(81%),patchy infiltrations(79%),pleural thickening(49%),mediastinal adenopathy(35%),nodular opacities(25%),mucoid impaction(21%),and fleeting infiltrations(35%). In addition,44 cases(58%)were misdiagnosed as tuberculosis,pneumonia,lung abscess,and/or lung cancer autoimmune diseases. Conclusions ABPA can be easily misdiagnosed. ABPA should be carefully considered in patients with asthma or pulmonary cystic fibrosis who also suffer from wheeze,sputum plugs,elevated eosinophils central bronchiectasis,and fleeting infiltrations.

allergic bronchopulmonary aspergillosis;clinical features;diagnosis

國家自然科學基金(81170040、81470229)和國家科技支撐計劃(2012BAI05B00)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81170040,81470229)and the National Key Technology R&D Program(2012BAI05B00)

高金明 電話:010- 69155049,電子郵件:gjinming@yahoo.com

562.1+1

A

1000- 503X(2017)03- 0352- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.009

2016- 02- 16)

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