安慰劑對照在臨床研究設計教學中的探討*

復旦大學公共衛生學院生物統計教研室 健康相關重大社會風險預警協同創新中心(200032)

武振宇 鄭雪瑩△

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·教學研究·

安慰劑對照在臨床研究設計教學中的探討*

復旦大學公共衛生學院生物統計教研室 健康相關重大社會風險預警協同創新中心(200032)

武振宇 鄭雪瑩△

對照、隨機、重復是在講解實驗研究設計中必須強調的三大原則，其中對照原則通常是首要關注的。設立對照的目的就是襯托處理因素的效應，正所謂“有比較才會有鑒別”，因此除干預因素外，對照組其它可能的混雜因素或偏倚盡可能與試驗組的分布接近。對照的形式有很多種，主要包括：安慰劑對照、實驗對照、自身前后對照等，可以根據研究目的和內容選擇恰當的對照。在衛生統計教學過程中，學生對于安慰劑對照的了解和認識還不是非常充分，因此本文旨在對臨床研究中安慰劑對照的設置進行適當的擴充。

什么是安慰劑和安慰劑效應？

狹義概念的安慰劑(placebo)，通常是指由惰性物質(inert substance)制成的與試驗藥形狀、顏色、大小、氣味等物理性質相同或相似，但不含試驗藥有效成份的一種“模擬”藥物[1]。廣義概念的安慰劑除了物質外，還包括了諸如手術、護理、理療等治療方式。某種意義上來看，安慰劑在醫藥史的初期扮演了重要的角色，很多按照現代標準認為并無任何治療效果的方法，如巫術、煉丹術等仍然“治療”了眾多百姓，那么究竟是什么神秘的力量使得這些沒有任何藥理學作用的方法起到了一定的療效呢？ Beecher于1955年首次提出安慰劑效應(placebo effect)的概念，用來解釋病人由于積極的心理因素使得病情發生非特異性的改善[2]。這是因為在治療過程中會產生一定的心理暗示作用，患者期待治療干預手段能夠達到一定的療效，這種心理上的期待導致體內可能發生一系列復雜的心理-生理反應，產生對疾病積極的效果，這就是所謂的安慰劑效應。

安慰劑效應的神經心理機制

1.安慰劑效應與患者的認知和期望：如果患者認為這個藥物會有效，就會產生安慰劑效應。Irving Kirsch提出，安慰劑效應是由患者自我實現的預期效果的一種反應，那些期望發生改變的人，最終真的發生了改變[3]。這時，安慰劑實際上起到了一種經典的環境熏染的作用。事實上，環境的熏染和患者的期望都會在安慰劑效應中起作用[4]，但有所不同，前者的作用更加持久，并且可以影響到早期大腦對信息的處理，而后者的作用強度更大[5]。

2.安慰劑效應與人腦之間的聯系：目前安慰劑效應的研究主要在鎮痛、帕金森、腸易激綜合征等領域。隨著腦成像技術的飛速發展，為安慰劑鎮痛機制的研究提供了可能。功能性核磁共振(fMRI)、正電子發射斷層成像(PET)、腦磁圖(MEG)等現代神經影像技術顯示：安慰劑可以減少在背側前扣帶皮層(dACC)、丘腦和前島(aINS)中與疼痛有關的活動[6]。安慰劑緩解疼痛期間，丘腦和腦干中的中腦導水管周圍灰質(PAG)活動增強，而PAG活動的增強提示，內源性阿片類物質可能參與到了鎮痛過程中[7]。此外，PAG和延髓頭端腹側部(RVM)神經元都有阿片受體，含有內源性阿片肽的神經元能夠支配這些位點，只需要微量的阿片類物質注入RVM或PAG中，疼痛就會減輕甚至消失[8]。

安慰劑對照的設置

安慰劑能夠通過一系列心理、生理反應對緩解疼痛、頭暈、惡心等主觀癥狀有重要意義。在人群中發生安慰劑效應的比例可以達到30%[2]，某些特殊條件下，安慰劑效應發生的比例甚至更高[9-10]。此外，患者對于治療的期望越高，能夠得到比較好的治療效果的可能性也就越大[11]。因此，正確設置安慰劑對照組對于客觀評價干預因素的效果，增加結論的可信度是非常必要的。有時，為了避免試驗結論受到患者的主觀影響，還需要采用雙模擬技巧以利于設盲。

顯然，并非所有的臨床研究都可以使用安慰劑對照。通常認為對于急性、重癥或有較嚴重器質性病變的患者，通常不宜采用安慰劑對照；此外，對有確切藥物或方法能夠治療或阻止疾病進展的病種(如狂犬病患者接種狂犬疫苗)，也不應采用安慰劑。適合用安慰劑作對照的研究主要包含以下幾種類型：①病情相對穩定，短期不治療也不會惡化的疾病(如慢性支氣管炎，腸易激綜合征等)；②與患者精神因素相關的疾病(如焦慮、抑郁、輕度高血壓等)；③以疼痛為主訴的疾病(如背痛、膝關節痛、頭痛等)；④自愈傾向的疾病(如普通感冒咳嗽、各種傷口等)[12]。

安慰劑對照的倫理學探討

在安慰劑的使用問題上，臨床研究者通常會面臨倫理學方面的挑戰：一方面，針對非危及生命的病種，設置安慰劑對照能夠準確地反映出研究藥物的真實作用(圖1)；另一方面，當期中分析發現試驗藥明顯優于安慰劑對照時，是否仍然繼續研究，也是需要進行慎重考慮的。

圖1 平行對照設計示意圖

此外，在進行安慰劑對照的臨床研究時，如何解決知情同意一直備受關注。美國心理協會、美國疼痛協等在關于安慰劑對照的設置問題上出臺了一些指導性文件[13-14]，但目前在我國尚未有此類政策推出，并且臨床研究人員對于安慰劑及安慰劑效應的了解也不夠全面，導致涉及安慰劑臨床研究的知情同意工作存在一定的隨意性。針對這個問題，可以借鑒國外一些先進的試驗設計方法和理論，合理有效地使用安慰劑，不斷完善并提高我國臨床研究的水平。

[1]武振宇,李康.臨床試驗中安慰劑的使用和設置問題.中華醫學雜志,2008,88(28):2012-2014.

[2]Beecher HK.The powerful placebo.J Am Med Assoc,1955,159:1602-1606.

[3]Kirsch I.Response expectancy as a determinant of experience and behavior.American Psychologist,1985,40(11):1189-1202.

[4]Stewart-Williams S,Podd J,Podd.The placebo effect:dissolving the expectancy versus conditioning debate.Psychol Bull,2004; 130(2):324-340.

[5]Linde K,Witt CM,Streng A,et al.The effect of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain.Pain,2007,128(3):264-271.

[6]Wager TD,Atlas LY.The neuroscience of placebo effects:connecting context,learning and health.Nat Rev Neurosci.2015,16(7):403-418.

[7]Levine JD,Gordon NC,Fields HL,et al.The mechanism of placebo analgesia.Lancet,1978,2(8091):654-657.

[8]ter Riet G,de Graen AJM,de Boer A,et al.Is placebo analgesiamediated by endogenous opioids? A systematic review.Pain,1998,76:273-275.

[9]Benson H,McCallie DP Jr.Angina pectoris and the placebo effect.N Engl J Med,1979,300:1424-1429.

[10]Benson H,Friedman R.Harnessing the power of the placebo effect and renaming it “remembered wellness”.Ann Rev Med,1996,47:193-199.

[11]Linde K,Witt CM,Streng A,et al.The impact of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain.Pain.2007,128(3):264-271.

[12]范昕,武振宇.新藥臨床試驗中安慰劑的使用與倫理思考.醫學與哲學,2009,30(15):20-22.

[13]Sullivan M,Terman GW,Peck B,et al.APS position statement on the use of placebos in pain management.J Pain.2005,6:215-217.

[14]Price DD.New facts and improved ethical guidelines for placebo analgesia.J Pain.2005,6:213-214.

(責任編輯：郭海強)

國家自然科學青年基金項目(11501124)

△通信作者：鄭雪瑩，E-mail：xyzheng@fudan.edu.cn