抗結核藥物不良反應的臨床分析及白細胞下降治療效果評價

劉丁瑗，羅 虎，周向東

(第三軍醫大學第一附屬醫院呼吸內科，重慶 400038)

抗結核藥物不良反應的臨床分析及白細胞下降治療效果評價

劉丁瑗，羅 虎，周向東△

(第三軍醫大學第一附屬醫院呼吸內科，重慶 400038)

目的 統計抗結核藥物治療不良反應，分析白細胞下降的影響因素，比較芪膠升白膠囊與利可君片治療白細胞下降的效果。方法 統計2014年1月至2015年11月確診的840例肺結核患者的不良反應，分析白細胞下降的影響因素；評估比較芪膠升白膠囊(n=480)及利可君(n=360)治療白細胞下降的療效。結果 臨床醫生對血常規監測不夠重視(39.4%)。不良反應中肝功損害發生率最高(肝酶譜異常27.0%，膽汁酸升高8.2%)、白細胞下降次之[25.4%，Ⅰ度為主(16.9%)]；女性(P=0.000)和合并肝功損害(P=0.010)可能是白細胞下降的危險因素。兩種藥物治療后白細胞上升，差異有統計學意義(P=0.000)。結論 白細胞下降發生率較高，女性和肝功損害者更易出現，復診時應注意血常規監測。

結核；白細胞；臨床分析；治療效果

據WHO《全球結核病報告》(2016)顯示：2015年，世界范圍內估計有1 040萬新發結核病例，約48萬新發的耐多藥結核病(MDR-TB)病例和10萬耐利福平結核病(RR-TB)病例，其中印度、中國和俄羅斯3個國家占58萬耐藥結核病例的45%；2015年有140萬人死于結核病，盡管在2000-2015年，結核病病死率以22%的速度在下降，但2015年結核病仍然排在全部死亡原因中的前十名。由于我國結核發病率仍處于較高水平，尤其是耐藥結核、結核菌和艾滋病病毒雙重感染等新問題的出現，結核在相當一段時間內仍然是我國重點關注的公共衛生問題[1-7]。文獻[8]指出：結核的早期、聯合、足量、規律、全程治療對徹底治愈肺結核、減少耐藥和復發、控制疾病傳播至關重要。但在治療過程中，部分患者出現嚴重的肝腎損傷、骨髓抑制等不良反應同樣不容忽視。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2014年9月至2015年11月在本院呼吸科門診經影像學、病原學診斷或組織病理證實結核病變的肺結核患者，在抗結核治療前常規進行血常規、肝功能、腎功能、乙型肝炎病毒5項檢查，將血常規白細胞數、氨基轉移酶、膽紅素及腎功能均在正常范圍的840例患者納入本次研究，年齡18～75歲，男417例，女423例，單純肺結核378例，肺結核合并結核性胸膜炎182例，單純結核性胸膜炎222例，肺結核合并支氣管結核51例，肺結核合并生殖器結核3例，肺結核合并腎結核4例。排除標準：合并造血系統疾病、病毒性肝炎、肝功能不全、腎功能不全的結核患者。

1.2 治療方法 參考《中國結核病防治規劃實施工作指南》(2008年版)制訂抗結核治療方案。對于白細胞下降患者，分為芪膠升白膠囊治療組和利可君治療組，兩組在性別、年齡、病情等基本特征方面差異無統計學意義(P>0.05)。前者用法為4粒/次，3次/日，連服1周；后者用法為1片/次，3次/日，連服1周。

1.3 療效觀察 對于白細胞下降且接受治療的患者，治療后每月復查血常規。白細胞數減少標準：血常規白細胞低于4×109/L。肝功能異常標準：肝酶譜(AST或ALT)高于正常參考值或膽紅素高于正常值。參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》療效標準。治愈：治療后外周血白細胞升高超過4.0×109/L，臨床癥狀基本消失；有效：治療后外周血白細胞較治療前上升1.0×109/L，但仍低于4.0×109/L，臨床癥狀好轉；無效：治療后外周血白細胞升高超過0.5×109/L，或無改善，臨床癥狀無好轉。

表1 840例患者結核藥物所致各類不良反應發生率統計

*：主動監測意為在復查過程中，需要醫生主動申請化驗單(肝功、腎功、血常規)監測不良反應；而被動監測意為患者有癥狀后，醫生根據情況申請相應檢查(胃鏡、皮膚科檢查、眼科檢查等)。

2 結 果

2.1 抗結核藥主要不良反應統計 從表1可以看出，在需要醫生主動監測各種不良反應中，醫生最主要關注的是患者的肝功能和腎功能損害情況，其主動監測率分別為97.4%和84.2%，而血常規的檢測率為39.4%。而各種不良反應中，發生率最高的為肝功能損害(肝酶譜升高發生率27.0%，膽汁酸升高8.2%)，其次為白細胞下降(25.4%)，其中又以Ⅰ度白細胞下降為主(16.9%)，胃腸道反應及尿酸升高發生率分別為17.2%和13.9%。

2.2 白細胞下降影響因素分析 表2結果提示：女性患者白細胞下降的發生率為男性患者的2.11倍，差異有統計學意義(P=0.000)；而合并肝損害的患者較肝功正常的患者更易發生白細胞下降(P=0.010)。年齡、結核類型及是否復治均對白細胞下降無明顯影響。同時，對白細胞下降程度進行亞組分析發現：性別、年齡、結核類型、是否合并肝功能損害、是否復治對白細胞下降程度均無明顯影響，各組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 芪膠升白膠囊及利可君片治療白細胞下降效果評價 從表3可以看出，芪膠升白膠囊及利可君片治療后白細胞均有上升，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)。而兩組治療治愈率分別為83.3%和77.7%，差異無統計學意義(χ2=0.412，P=0.521)，且兩組治療后患者頭暈、乏力、納差等癥狀均有所改善，無明顯不良反應。

表2 導致白細胞下降的影響因素分析

表3 兩種藥物治療白細胞下降的效果評價

3 討 論

異煙肼、 利福平、 乙胺丁醇是文獻[8]推薦的臨床一線抗結核藥物，但這些藥物均可導致不同程度的白細胞下降。其主要機制為:(1)抗結核藥物影響造血物質的吸收和干擾代謝；(2)抗結核藥引起機體變態反應；(3)對骨髓造血系統的直接毒性和抑制作用。除此以外，結核患者本身存在一定的免疫失衡，白細胞下降可能進一步加重機體免疫能力降低，極易合并其他類型的感染，嚴重的白細胞下降甚至導致患者停用結核藥，對正規抗結核產生不利影響[9]。研究證實：肺結核患者的白細胞數下降可致使中性粒細胞防御素HNP1-3分泌釋放減少，不利于機體對結核分枝桿菌的清除[10-11]。因此，嚴密監測結核患者白細胞下降發生情況，采取有效措施，及時控制治療過程中的白細胞下降，對改善結核患者生活質量、規范抗結核療程及盡早治愈均具有重要臨床意義。

本研究結果顯示，目前臨床醫師在結核患者的復查中，最主要還是關注患者的肝腎功能狀態，而對白細胞下降這一不良反應重視程度不夠。在結核藥物導致的各類不良反應中，目前仍以肝損傷最常見，這與文獻[12]報道基本一致，但白細胞下降發生率也較高，女性、合并肝損害患者更易發生白細胞下降(P<0.05)。因此，臨床應高度重視結核復診患者血象的監測，尤其是女性患者和合并肝功能損害的患者，應適當加強監測力度。

芪膠升白膠囊是由大棗、阿膠、血人參、淫羊藿、苦參、黃芪、當歸等組成的純中藥制劑，研究證實其不僅具有補氣、補血、提高人體免疫能力，還能通過促進造血功能、抑制破骨細胞發揮增生體內白細胞作用。利可君片(利血生)為半胱氨酸衍生物，服用后在十二指腸堿性條件下與蛋白結合形成可容的物質迅速被腸所吸收，具有增強骨髓造血系統的功效。臨床上兩種藥物用于腫瘤化療、干擾素使用等骨髓抑制也見諸報道[13-14]。本研究結果也證實：對于白細胞降低的患者，兩種藥物均療效確切。

綜上所述，臨床應高度重視結核復診患者的血常規監測，對于易感者應適當加強監測的力度。芪膠升白膠囊和利可君片在治療結核藥物引起的白細胞降低療效確切，值得推廣使用。下一步，作者將繼續收集標本，設計更細致、全面地前瞻性隨機對照研究，動態觀察抗結核藥物所致白細胞低下的各類臨床特征，統計分析藥物治療白細胞下降對結核治療的長期療效，以期為結核藥物治療所致不良反應提供更好地預防和治療策略。

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Clinical analysis on adverse reactions of anti-TB drugs and evaluation on curative effect of leucopenia

LiuDingyuan,LuoHu,ZhouXiangdong△

(DepartmentofRespiratoryMedicine,FirstAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

Objective To statistically summarize the adverse reactions of anti-TB drugs treatment,to analyze the influencing factors of leucopenia and to compare the effect of Qijiao Shengbai Capsule and Leucogen Tablet in the treatment of leucopenia.Methods The adverse reactions in 840 TB patients diagnosed from September 2014 to November 2015 were statistically analyzed.The influencing factors of leucopenia were analyzed.Finally,the effect of Qijiao Shengbai Capsule(n=480) and Leucogen Tablets (n=360) for treating leucopenia.Results Clinicians paid less attention to routine blood monitoring (39.4%).Among adverse reactions,the damage of liver function had the highest incidence rate(abnormal liver enzymes 27.0%,increased bile acid 8.2%),followed by leukopenia [25.4%,mainly degree Ⅰ(16.9%)];female patients(P=0.000) and complicating liver damage(P=0.010) might be the risk factors of leukopenia.After treatment by two kinds of drug,white blood cells count was increased,the difference was statistically significant(P=0.000).Conclusion The occurrence rate of leucopenia is higher,females and liver function damage are easier to appear,so more attention should be paid to monitoring the blood routine in return visit.The two kinds of drug for treating leucopenia induced by anti-TB drugs have definite effect and could be used in clinic.

tuberculosis;leucopenia;clinical analysis;curative efficacy

劉丁瑗(1983-)，本科，主治醫師，主要從事呼吸系統疾病的診治工作?！?/p>

，E-mail：xiangdongzhou@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.014

R521

A

1671-8348(2017)16-2206-03

2017-02-12

2017-04-14)

論著·臨床研究