依達拉奉早期治療老年高血壓性腦出血對血清炎性因子及氧化應激指標的影響

鐘璐，田松琴，張義，羅亨勤

(中國人民解放軍第五十九醫院神經內科，云南 開遠 661699)

依達拉奉早期治療老年高血壓性腦出血對血清炎性因子及氧化應激指標的影響

鐘璐，田松琴，張義，羅亨勤

(中國人民解放軍第五十九醫院神經內科，云南 開遠 661699)

目的：探討依達拉奉早期治療老年高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)對血清炎性因子及氧化應激指標的影響。方法：選擇100例老年HICH患者，按入組序列號奇偶數分為觀察組與對照組，每組50例。對照組給予控制血壓、降顱內壓、止血、脫水、神經營養藥物等腦出血常規治療；觀察組在腦出血常規治療基礎上，給予依達拉奉治療。比較兩組治療前、治療第3天、7天及14天血清炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α及氧化應激指標NO、MAD、SOD水平。結果：(1)兩組治療第3天血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均高于治療前時，治療第7天、第14天下降，且低于第3天，第14天低于治療前，各時間點差異均有統計學意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對照組同時間點，差異均有統計學意義(均P<0.05)；(2)兩組治療第3天血清NO、MAD水平均高于治療前時，治療第7天、第14天下降，且低于第3天，第14天低于治療前；治療第3天、第7天、第14天的SOD水平均高于治療前，且第3天<第7天<第14天，各時間點差異均有統計學意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時血清NO、MAD水平均低于對照組，SOD水平高于對照組同時間點，差異均有顯著統計學意義(均P<0.05)。結論：依達拉奉早期治療老年HICH可有效減輕機體炎癥反應，抑制氧化應激損傷。

依達拉奉；高血壓性腦出血；炎性因子；氧化應激

高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是導致老年人群死亡或致殘的高發神經系統疾病[1]。臨床研究顯示，腦出血患者由于自由基大量釋放，而伴有不同程度的炎癥反應及氧化應激損傷，且兩者嚴重影響患者的預后效果，也是導致繼發性腦損傷，以及并發癥的關鍵危險因素[2-3]。近年來，國內外臨床研究顯示，自由基清除劑在治療急性腦血管疾病患者方面有助于神經功能的改善，提高治療效果[4-5]。本研究早期應用自由基清除劑依達拉奉早期治療老年HICH，證實其有助于抑制炎癥反應與氧化應激損傷，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2015年1月至2016年12月本院收治的老年急性HICH患者100例，按照入組序列號奇偶數分為觀察組與對照組，每組50例，對照組：男性28例，女性22例；年齡48～72歲，平均(61.45±11.38)歲；其中基底節區出血36例，丘腦出血10例，小腦半球出血4例；格拉斯哥昏迷評分(GCS)8～22分，平均(15.75±5.25)分。觀察組：男性27例，女性23例；年齡47～75歲，平均(62.05±12.15)歲；其中基底節區出血35例，丘腦出血11例，小腦半球出血3例；GCS評分8～24分，平均(15.50±7.25)分。兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究由醫院神經內科專家委員會、倫理委員會討論批準后實施。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)具有高血壓病史，影像學檢查證實為急性腦出血；(2)GCS評分>8分；(3)發病時間<12 h；(4)保守治療。排除標準：(1)血管瘤、外傷、腫瘤等其他原因導致的非HICH；(2)符合手術治療適應癥者；(3)瀕?；颊?；(4)合并惡性腫瘤、感染、心血管、內分泌等影響血清炎癥因子及氧化應激指標的患者；(5)近30 d應用抗生素、糖皮質激素、免疫制劑者。

1.3 治療方法

對照組：入院后在完善影像學、實驗室相關檢查的同時，立即給予高血壓性腦出血綜合治療，包括嚴格臥床休息，保持安靜，保持呼吸道通暢，持續低流量吸氧，給予心電監護，嚴重高血壓者選用硝普鈉降壓，血壓穩定后給予血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素抑制劑(ACEI)或β受體阻滯劑控制血壓，給予甘露醇、呋塞米脫水，降低顱內壓，控制腦水腫，早期應用抗生素預防肺部感染，給予法莫替丁預防應激性潰瘍，并給予腦神經營養藥物等。

觀察組：在高血壓性腦出血綜合保守治療的基礎上，入院24 h內給予依達拉奉注射液(商品名：必存，南京先聲東元制藥有限公司生產，國藥準字H20050280)30 mg加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，30 min內滴完，2次/d，連續治療14 d。

1.4 觀察指標

(1)觀察兩組患者治療前、治療后第3天、7天、14天的血清炎癥因子高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化，均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，正常值分別為：0～10 mg/L、0～6.4 pg/mL、0.74～1.54ng/mL。(2)觀察兩組患者治療前、治療后第3天、7天、14天血清一氧化氮(NO)、丙二醛(MAD)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，其中血清NO采用化學發光檢測，MAD采用硫代巴比妥酸法( TBA)、SOD黃嘌呤氧化酶法( XTO)，正常值分別為：(39±11)μmol/L、(4.25±0.75)nmol/mL、242～620 U/L。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較

兩組治療前血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平差異無統計學意義(均P>0.05)；兩組治療第3天血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均高于治療前時，治療第7天、第14天下降，且低于第3天，第14天低于治療前，各時間點差異均有統計學意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對照組同時間點，差異均有顯著統計學意義(均P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清NO、MAD、SOD水平比較

兩組治療前血清NO、MAD、SOD水平差異無統計學意義(均P>0.05)；兩組治療第3天血清NO、MAD水平均高于治療前，治療第7天、第14天下降，低于第3天，第14天低于治療前；治療第3天、第7天、第14天均的SOD水平高于治療前，且第3天<第7天<第14天，各時間點差異均有統計學意義(均P<0.05)；觀察組治療第3天、第7天、第14天時血清NO、MAD水平均低于對照組，SOD水平高于對照組同時間點，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較

*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與治療第3天比較；△P<0.05，與治療第7天比較；▲P<0.05，與對照組同一時間點比較。

表2 兩組患者治療前后血清NO、MAD、SOD水平比較

*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與治療第3天比較；△P<0.05，與治療第7天比較；▲P<0.05，與對照組同一時間點比較。

3 討論

HICH是腦血管疾病中死亡率和致殘率較高的一種疾患，腦出血部位形成血腫，周圍大量腦細胞死亡，同時在出血血管供血區缺血再灌注損傷的影響下，各種自由基大量釋放入血，血清炎癥因子hs-CRP、IL-6及TNF-α急劇增高，導致全身性炎癥反應的發生[6-7]。本研究顯示出血12 h內患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平即明顯增高，第3天達頂峰。同時，各種炎癥因子與氧自由基可通過血腦屏障，導致氧化應激損傷以及出血區炎癥反應，誘發腦水腫[8]。臨床研究顯示，腦出血后NO、MAD水平明顯增高，且參與氧化應激反應，是導致氧化應激損傷的常見因子，SOD是體內重要的抗氧化酶，具有清除氧自由基，減輕氧化應激反應的功能[9-10]。近年來，隨著對HICH發病機制認識的不斷深入，國內外諸多學者建議臨床應用自由基清除劑干預腦血管疾病。

依達拉奉是近年來廣泛應用于臨床的新型自由基清除藥物，國外Ohta等[11]報道，依達拉奉可控制創傷性腦損傷后軸突損傷，減輕氧化應激反應。國內汪雪菁[12]研究報道，應用依達拉奉治療HICH，可有效減輕腦水腫，改善遠期神經功能，且血清炎癥因子CRP濃度下降，血腫體積縮小相對較快。本研究顯示，老年HICH患者治療第3天血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平高于治療前，治療第7天、第14天下降，且第14天接近正常水平，與腦出血腦水腫演變基本一致，這與以往國內外研究報道基本一致[11-12]。但應用依達拉奉治療的患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平各時間點均低于常規治療的患者，提示依達拉奉有助于減輕HICH患者炎癥反應。進一步觀察氧化應激指標發現，治療第3天血清NO、MAD水平均高于治療前，治療第7天、第14天下降，第14天低于治療前，治療第3天、第7天、第14天的SOD水平呈持續增高趨勢，符合與腦出血患者由氧化-抗氧化物失衡逐步向氧化-抗氧化物恢復平衡演變規律。但應用依達拉奉治療的患者治療后各時間點血清NO、MAD水平均低于、SOD水平高于常規治療的患者，提示依達拉奉可抑制HICH氧化應激損傷。

分析其原因，國內陳漢杰等[13]報道，依達拉奉分子量較小，具有良好的親脂基，血腦屏障通透率高達60%以上，可有效抑制黃嘌呤氧化酶(XOD)與次黃嘌呤氧化酶的活性，降低炎性遞質的生成與釋放，并可清除腦組織內具有較高細胞毒性的羥自由基(OH)，防止血管內皮損傷，降低一氧化氮合酶活性以及MDA水平，達到減少神經元死亡，抑制炎癥反應及應激損傷的效果。另外，依達拉奉清除血腫周圍產生自由基，有助于切斷炎癥級聯反應，抑制細胞磷脂膜氧化損傷，減輕腦水腫[14]。韋俊杰等[15]通過對腦缺血再灌注大鼠應用依達拉奉治療證實，依達拉奉治療的大鼠組織病理、血管內皮細胞損傷顯著低于模型組，微循環血流量高于模型組，對降低炎癥反應及氧化應激損傷有一定幫助。李鵬等[16]通過動物學實驗發現，Bax及Bcl-2蛋白表達與腦細胞損傷具有相關性，而應用依達拉奉后，兔腦出血后血腫周圍組織中Bax及Bcl-2蛋白表達顯著降低。這可能也是導致本研究依達拉奉治療的HICH患者血清炎癥因子和氧化應激指標相對較低的原因。

綜上所述，依達拉奉早期治療老年HICH患者，可有效減輕機體炎癥反應，抑制氧化應激損傷，對獲得良好預后具有顯著意義，值得臨床推廣應用。

[1] 郝維琴，李新立，程正祥，等.胸腺肽對高血壓性腦出血早期血清NO、SOD 及TNF-α 水平的影響[J].實用醫藥雜志，2013,30(4):306-307.

[2] Amor S,Woodroofe MN.Innate and adaptive immune responses in neurodegeneration and repair[J].Immunology,2014,141(3):287-291.

[3] 張鋒利，洪芳，張向東，等.老年高血壓腦出血患者早期應用血栓通注射液對超敏C反應蛋白及腫瘤壞死因子-α的影響[J].中國老年學雜志，2016，36(19)：4747-4749.

[4] Yamawaki M,Sasaki N,Shimoyama M,etal.Protective effect of edaravone agaist hypoxia-reoxygenation injury in rabbit cardiomyocytes[J].Br J Pharmacol,2004,142(3):618-626.

[5] Chen Z,Zhang J,Chen Q,etal.Neuroprotective effects of edaravone after intraventricular hemorrhage in rats[J].Neuroreport,2014,25(9):635-640.

[6] 徐廷偉,周毅,秦永芳,等.高血壓合并腦出血的臨床診治分析[J].中華神經醫學雜志,2014,13(2):195-196.

[7] Panchal HN,Shah MS,Shah DS. Intracerebral Hemorrhage Score and volume as an independent predictor of mortality in primary intracerebral hemorrhage patients[J].Indian J Surg,2015,77(Suppl 2):302-304.

[8] 代全德，司金春，徐忠海，等.急性腦出血患者血清炎癥因子和氧化應激產物的動態監測及其臨床意義[J].中華臨床醫師雜志(電子版)，2014，8(3)：39-43.

[9] Kolár M, Nohejlová K.The role of nitric oxide and NO-synthase in the pathogenesis of cerebral damage after subarachnoid hemorrhage;laboratory models of subarachnoid hemorrhage[J].Cesk Fysiol,2014,63(1):34-41.

[10] 李方，王璐，木塔里甫·買合木提，等.鼠神經生長因子對重癥腦出血患者的療效及對炎癥因子、氧化應激的影響[J].海南醫學院學報，2016，22(9)：889-891.

[11] Ohta M,Higashi Y,Yawata T,etal.Attenuation of axonal injury and oxidative stress by edaravone protects against cognitive impairments after traumatic brain injury[J].Brain Res,2013,14(90):184-192.

[12] 汪雪菁，湯永紅，占克斌，等.依達拉奉治療高血壓腦出血的臨床觀察[J].中國動脈硬化雜志，2015，23(7)：705-708.

[13] 陳漢杰，鄒社昌，陳文鑫.依達拉奉對高血壓腦出血患者炎癥細胞因子水平的影響[J].中國實用神經疾病雜志，2014，17( 7):38-40.

[14] 徐希德，施煒，陳建，等.依達拉奉聯合地塞米松靜脈注射對急性腦出血患者術后腦水腫的預防效果[J].山東醫藥，2016，56(39)：64-66.

[15] 韋俊杰，李曉峰，李呂力，等.依達拉奉對腦缺血再灌注大鼠血管內皮生長因子和血管生成素-1的影響[J].臨床神經病學雜志，2016，29(6)443-446.

[16] 李鵬，陶陶，羅開儉.依達拉奉對兔腦出血后血腫周圍組織中Bax及Bcl-2蛋白表達的影響[J].第三軍醫大學學報，2014，36(6)：596-599.

(學術編輯：柳華)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The effects of edaravone on serum inflammatory factors and oxidative stress in elderly patients with hypertensive intracerebral hemorrhage

ZHONG Lu,TIAN Song-qin,ZHANG Yi,LUO Heng-qin

(DepartmentofNeurology,TheFifty-ninthHospitalofPLA,Kaiyuan661699,Yunnan,China)

Objective：To explore the effects of edaravone on serum inflammatory factors and oxidative stress in elderly patients with hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH).Methods：100 elderly patients with HICH were selected whose were divided into the observation group and the control group according to the group into the group serial number odd even,and each group of 50 cases.The control group was given conventional treatment,such as controlling blood pressure,lowering intracranial pressure,hemostasis,dehydration,neurotrophic drugs and so on,and the observation group was given edaravone treatment on the basis of conventional treatment of cerebral hemorrhage.These data were compared that the serum levels of inflammatory factors hs-CRP,IL-6,TNF-α,and oxidative stress indicators NO,MAD and SOD levels in the two groups before treatment and treatment of 3d,7d,14d.Results:The serum hs-CRP,IL-6 and TNF-α levels in the treatment of 3d were higher than the before treatment with the two groups, the treatment with 7d and 14d were lower than the 3d, and 14d was lower than before treatment.The differences were statistically significant at each time point (allP<0.05).The hs-CRP,IL-6 and TNF-α levels of the observation group at 3d,7d and 14d were lower than the control group at the same time point. The difference was statistically significant (P<0.05).The serum NO and MAD levels in the treatment of 3d were higher than the before treatment with the two groups,the treatment with 7d and 14d were lower than the 3d,and 14d was lower than before treatment.The SOD level of treatment 3d,7d and 14d were higher than the before treatment and the 3d<7d<14d with the two groups.The differences were statistically significant at each time point (allP<0.05).The serum NO and MAD levels of the observation group at 3d,7d and 14d were lower than the control group and the SOD level was higher than the control group at the same time point.The differences were statistically significant (P<0.05).Conclusion:There will be effectively reduce the body's inflammatory response and inhibit damage of oxidative stress that the edaravone in the treatment of elderly HICH.

Edaravone;Hypertensive intracerebral hemorrhage (HICH);Inflammatory factor;Oxidative stress

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.023

2017-02-21

鐘璐(1985-)，女，住院醫師。E-mail：zhonglu3258@163.com

時間：2017-6-21 18∶10 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.046.html

1005-3697(2017)03-0399-04

R743.34

A