鹽酸多奈哌齊對癡呆患者認知行為癥狀的療效及安全性

冀玉婷，崔莉紅

(商洛市中心醫院神經內科，陜西 商洛 726000)

鹽酸多奈哌齊對癡呆患者認知行為癥狀的療效及安全性

冀玉婷，崔莉紅

(商洛市中心醫院神經內科，陜西 商洛 726000)

目的：研究鹽酸多奈哌齊治療癡呆行為和精神癥狀(behavioral and psychiatric symptoms of dementia,BPSD)的臨床療效及安全性。方法：研究對象選取本院2014年6月至2016年2月收治的BPSD患者108例，采用隨機對照法將其分為對照組和觀察組，每組各54例。對照組患者采用奧氮平治療，觀察組患者采用鹽酸多奈哌齊。分別比較兩組患者的癡呆病理行為評定量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease scale,BEHAVE-AD)、蒙特利爾認知評估量表(The Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)評分，同時觀察兩組患者的不良反應，并采用治療中需處理的不良反應癥狀量表(treatment emergent symptom scale,TESS)、錐體外系癥狀評定量表(extrapyramidal symptom rating scale,ESRS)評定。結果：觀察組的治療總有效率(79.73%)明顯高于對照組(61.11%)(χ2=4.45,P=0.03)。治療后，觀察組的BEHAVE-AD評分(8.74±1.57)分明顯低于對照組(14.85±2.14)分(t=17.53,P=0.00)，觀察組的MoCA和ADL評分均明顯高于對照組(P<0.01)，CMAI評分明顯低于對照組(P<0.01)，觀察組的TESS和ESRS嚴重度明顯低于對照組(Z=4.28,P<0.01)。結論：鹽酸多奈哌齊治療BPSD的療效明顯，能有效改善患者的癡呆病理行為，同時提高認知功能及生活質量，且治療安全性較高，值得在臨床推廣。

鹽酸多奈哌齊；癡呆行為和精神癥狀；認知功能；臨床療效

癡呆行為和精神癥狀(behavioral and psychiatric symptoms of dementia,BPSD)是指老年性癡呆(Alzheimer’s disease,AD)所引起的精神障礙，其在1996年的國際老年精神病學會上正式被明確定義，是一種與年齡相關疾病，近年來發病率有呈上升之勢。研究顯示，AD患者中BPSD發生率可高達70.0%～90.0%[1]，患者主要表現為人格改變、人格改變、抑郁、幻覺、妄想、躁狂、行為問題，攻擊敵意以及身份識別錯誤等，其中人格改變最為常見，發生率可達80.0%[2]。同時BPSD還可造成患者生活能力的下降，且會伴有認知功能的損害，因此常需親屬及護士的陪同，加重家屬及社會負擔。臨床研究證實[3]，腦器質性病變是BPSD發生的主要原因，由于腦內膽堿能神經元的損害，導致特異性膽堿能神經遞質減少，出現乙酰膽堿的缺乏，是BPSD發生的神經學基礎，可造成患者的認知功能障礙[4]。對于BPSD的治療，既往多以抗精神病藥物為主。但研究發現[5]，無論典型或非典型抗精神病藥物均存在較大副作用，長期用于老年患者中，易出現認知功能減退、鎮靜過度、運動障礙等并發癥，甚至提高心血管事件風險，導致其臨床應用受限。近年來鹽酸多奈哌齊在BPSD中得到應用，作為第二代高選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，能有效抑制乙酰膽堿的水解，激活中樞膽堿能系統，具有保護神經元及提高神經細胞功能作用[6]，在治療AD患者中有著顯著的療效。本研究筆者將鹽酸多奈哌齊用于BPSD治療中，探究其臨床療效，指導臨床合理用藥，現將具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年6月至2016年2月間收治的BPSD 108例為研究對象，納入標準[7]：(1)均符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版關于AD或血管性癡呆(vascular dementia，VD)的相關診斷標準，并伴有行為和精神癥狀；(2)年齡均在60歲以上；(3)癡呆病理行為評定量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease scale,BEHAVE-AD)評分≥8分，蒙特利爾認知評估量表(The Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分為10～26分；(4)家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并有嚴重的意識障礙或精神類疾??；(2)本研究藥物過敏患者；(3)伴有嚴重心血管、肝腎肺等器官組織疾??；(4)長期服用精神活性物質或抗抑郁劑治療者；(5)合并嚴重血液系統、免疫系統疾病或惡性腫瘤者；(6)合并急慢性感染或嚴重電解質紊亂者。采用隨機對照法將其分為對照組和觀察組，每組各54例，對照組患者男性29例，女性25例，年齡61～84歲，平均年齡(74.86±7.14)歲，病程在3～9年，平均病程(5.23±2.81)年，其中AD患者34例，VD患者20例，文化程度：小學及以下13例，初中21例，高中11例，大專及以上9例；觀察組患者男性30例，女性24例，年齡60～87歲，平均年齡(75.12±7.20)歲，病程3～8年，平均病程(5.31±2.76)年，其中AD患者32例，VD患者22例，文化程度：小學及以下14例，初中22例，高中10例，大專及以上8例，兩組患者性別、年齡、病程、原發疾病及病程等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，故具可比性，且本研究經院內倫理委員會審核批準。

1.2 方法

對照組患者口服奧氮平(浙江朗華制藥有限公司,H20113434, 5 mg)治療，首服劑量為2.5 mg/d，根據病情適當加用劑量，最大劑量控制在20 mg/d，待病情趨于穩定后維持服用劑量，平均劑量(8.4±1.5) mg/d；觀察組患者口服鹽酸多奈哌齊(重慶植恩藥業有限公司,H20010723,5 mg)治療，首服劑量為5 mg/d，于每日睡前服用，如病情出現加重，可在2～3周時增加劑量至10 mg/d。所有患者均連續治療8周。分別于治療4周、8周時對患者進行血常規、肝功能、腎功能、尿常規、心電圖及腦電圖檢測，于治療前后采用BEHAVE-AD評定治療療效，MoCA評定認知功能，日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)ADL評分生活質量，不良反應癥狀量表(treatment emergent symptom scale,TESS)和錐體外系癥狀評定量表(extrapyramidal symptom rating scale,ESRS)評定不良反應。

1.3 觀察指標

(1)比較兩組患者的臨床治療療效；(2)比較兩組患者治療前后的BEHAVE-AD、MoCA、ADL、CMAI評分；(3)比較兩組患者的輕度嘔吐、體質增加、便秘、嗜睡及錐體外系反應等不良反應發生率差異，同時比較TESS和ESRS評定。

1.4 療效標準

參考相關文獻標準以BEHAVE-AD評分減少程度評價臨床療效，分為治愈：治療后BEHAVE-AD評分減少率≥75.0%；顯著進步：治療后BEHAVE-AD評分減少率為50.0%～75.0%；進步：治療后BEHAVE-AD評分減少率介于25.0%～50.0%；無效：治療后BEHAVE-AD評分減少率<25.0%，總有效率=(治愈率+顯著進步率+進步率)×100.0%。認知功能采用MoCA量表評定，包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領域共11個項目，滿分為30分，其中評分>26分為認知功能正常。生活質量采用ADL進行評價[8]。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的治療總有效率為79.73%，對照組患者的治療總有效率為61.11%，觀察組明顯高于對照組(χ2=4.45,P=0.03)，詳情見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[n=54，n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的BEHAVE-AD評分比較

觀察組和對照組治療前的BEHAVE-AD評分分別為(26.57±6.84)分、(26.85±6.93)分，組間比較無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者的BEHAVE-AD評分為(8.74±1.57)分，對照組患者的BEHAVE-AD評分為(14.85±2.14)分，觀察組明顯低于對照組(t=17.53,P=0.00)，詳情見表2。

2.3 兩組患者治療前后的MoCA、ADL、CMAI評分比較

兩組患者治療前的MoCA、ADL、CMAI評分比較均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者的MoCA和ADL評分明顯高于對照組(P<0.01)，CMAI評分明顯低于對照組(P<0.01)，詳情見表3。

表2 兩組患者治療后的BEHAVE-AD評分比較

表3 兩組患者治療前后的MoCA、ADL、CMAI評分比較

2.4 兩組患者的不良反應發生率比較

對照組患者出現1例食欲不振，2例輕度嘔吐，1例體質增加，1例輕度腹脹，1例頭暈，同時出現1例遲發性運動障礙錐體外系反應，總不良反應發生率為12.96%，對照組患者出現2例嗜睡，2例輕度嘔吐，3例輕度腹脹，1例體質增加，2例便秘，同時出現3例中毒性意識障礙，2例遲發性運動障礙，總不良反應發生率27.78%。Mann-Whitney檢驗顯示，觀察組患者的TESS和ESRS嚴重度明顯低于對照組(Z=4.28,P<0.01)。

3 討論

癡呆是一種由腦器質性病變引起的智能衰退疾病，臨床主要表現為認知功能缺損和BPSD兩組癥狀，其中BPSD是癡呆患者最常見的非認知癥狀，也是患者就診的重要原因[9]。研究[10]顯示BPSD可加重患者的認知功能缺損，并能反映病情的嚴重程度，同時對生活質量造成嚴重影響，常需入院接受治療，極大加重家庭及社會負擔。BPSD的發病機制較為復雜，目前尚無明確定論，且臨床治療缺乏特效藥物。而研究發現，環境改變、感染性疾病以及電解質紊亂等因素均可導致BPSD發生，但本研究已排除以上因素對BPSD影響，僅考慮癡呆引起的病理學原因。研究證實，相比癡呆，BPSD是可以被臨床治愈，目前藥物治療BPSD主要以改善認知功能，減緩或抑制癡呆的發展，逆轉癡呆早期部分病理改變，同時提高患者生活質量及降低并發癥為首要目標[11]。目前抗精神病藥物在BPSD治療中有著廣泛應用，常見的經典抗精神病藥物包括氟哌啶醇和奮乃靜，雖具有一定療效，但其對心、肝等臟器有明顯副反應，存在明顯椎體系外反應、抗膽堿能及認知功能損害等不良反應，導致其臨床應用受限。

近年來研究發現，非典型抗精神病藥物能有效改善BPSD患者的行為和精神癥狀，且不良反應低于典型藥物。奧氮平是新型非典型抗精神藥物，屬于噻酚并苯二氮卓類化合物，動物實驗表明[12]，其對5-HT2A受體、多巴胺D2受體、α-腎上腺素受體等多種受體具有親和力，且在體外及體內對5-HT2A受體親和力大于多巴胺D2受體，其中5-HT2A受體阻斷可改患者的認知及感情證實，而對D2受體阻斷可改善患者精神病性癥狀。但研究發現，奧氮平治療BPSD仍存在較大風險，其病死率可達安慰劑的1.5倍[13]，且對α1、M1、H1受體的親和力可能產生鎮靜過度及抗膽堿能癥狀，影響其臨床療效。研究發現，神經遞質乙酰膽堿可影響學習、記憶功能，乙酰膽堿不足可導致認知功能損害，引起認知功能缺損及記憶下降發生，可加重癡呆患者的認知功能障礙。鹽酸多奈哌齊作為第二代乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑，具有高選擇性、非競爭性及可逆性等特點[14]，能有效抑制腦內AchE對乙酰膽堿遞質的水解，提高突觸間隙乙酰膽堿濃度，促進腦內膽堿能神經元的傳導作用，改善患者的記憶及思維能力，進而實現對BPSD患者認知功能及精神行為癥狀的改善。且不會對外周丁酰膽堿酯酶產生抑制，對心臟及胃腸道抑制作用低，且具有小劑量低費用等優點?，F代藥理學研究證實[15]，鹽酸多奈哌齊不僅可提高認知功能，且對BPSD具有較高的改善效果，已被臨床作為癡呆患者的首先藥物。本研究結果顯示，兩組患者雖均能改善BPSD患者認知功能、癡呆行為和精神癥狀及生活質量，但觀察組的改善效果明顯更高，表明鹽酸多奈哌齊治療BPSD具有更高的臨床療效，可能與鹽酸多奈哌齊更具選擇性的藥理作用及更少不良反應有關。同時對兩組患者不良反應觀察發現，觀察組不良反應主要為食欲不振、腹脹等消化道癥狀，可能與其對外周AchE抑制作用有關，對照組患者則出現錐體外系反應、嗜睡、體質增加等不良反應，且發生率明顯高于對照組?？赡茉蚺c奧氮平對D2受體拮抗、抗組胺及α1受體阻斷有關，但兩組患者均未發生嚴重并發癥。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊治療BPSD的療效顯著，能有效改善患者的癡呆病理行為，同時提高認知功能及生活質量，且治療安全性較高，值得在臨床推廣。

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(學術編輯：余巨明)

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郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The efficacy and safety of the donepezil hydrochloride treatment of dementia cognitive behavioral symptoms (BPSD) patients

JI Yu-ting，CUI Li-hong

(DepartmentofNeurology,ShangluoCentralHospital,Shangluo726000,Shaanxi,China)

Objective：To study the effect of donepezil hydrochloride in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) of the clinical efficacy and safety.Methods：The subjects were 108 BPSD patients in our hospital from June 2014 to February 2016,randomly divided into control group and observation group,54 cases in each. The control group patients were treated with olanzapine treatment,observation group was treated with donepezil hydrochloride.Compared two groups of the BEHAVE-AD,MoCA,ADL score,observed the adverse reactions,and used TESS and ESRS evaluated.Results:The total efficiency of observation group (79.73%) was significantly higher than the control group (61.11%)(χ2=4.45,P=0.03). After treatment, the BEHAVE-AD score in the observation group (8.74+1.57)points were significantly lower than the control group (14.85+2.14) points(t=17.53,P=0.00), the observation group of the MoCA and ADL scores were significantly higher than control group (P<0.01), CMAI score was significantly lower than the control group(P<0.01),observation group of the TESS and ESRS severity was significantly lower than the control group (Z=4.28,P<0.01).Conclusion:Donepezil hydrochloride in the treatment of BPSD had a significantly effect,can effectively improve the behavioral pathology in Alzheimer's disease patients, and improve the cognitive function and quality of life, and higher treatment safety,it is worthy of clinical application.

Hydrochloric acid hydrochloride;Dementia behavior and mental symptoms;Cognitive function;Clinical curative effect

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.035

2016-11-15

冀玉婷(1984-)，女，碩士，主治醫師。E-mail：1955512822@qq.com

時間：2017-6-21 18∶10 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.070.html

1005-3697(2017)03-0439-04

R749.1

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