促紅細胞生成素聯合亞低溫治療重度HIE的效果及1年發育的影響

楊 勇

（山東大學齊魯醫院東營分院（鴻港醫院）兒科，東營 257000）

促紅細胞生成素聯合亞低溫治療重度HIE的效果及1年發育的影響

楊 勇

（山東大學齊魯醫院東營分院（鴻港醫院）兒科，東營 257000）

目的：探討促紅細胞生成素（EPO）聯合亞低溫治療重度新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的臨床效果及對患兒1年發育的影響。方法：將82例HIE患兒隨機分為對照組與觀察組各41例。對照組采用亞低溫治療，觀察組在此基礎上加用EPO治療，比較兩組患兒治療前后血神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白（S-100B）、神經行為能力評分（NBNA）、神經學評分、發育評分的變化。結果：① 治療24h、72h、1周，兩組NSE、S-100B、神經學評分均降低，觀察組各時間點降低幅度高于對照組。②治療1、2、4周，兩組NBNA評分均上升，觀察組上升幅度高于對照組。③觀察組3月齡、6月齡、12月齡患兒MDI、PDI評分均高于對照組，與同組3月齡比較，兩組6月齡、12月齡MDI、PDI評分均上升。結論：采用EPO聯合亞低溫治療重度HIE患兒，神經保護作用顯著，且可改善患兒神經功能，促進其發育。

亞低溫；促紅細胞生成素；新生兒缺氧缺血性腦??；發育

新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）系由圍生期窒息引起腦血流減少或腦部缺氧所引起的新生兒腦部損傷，是導致新生兒神經發育異常及死亡的主要原因。統計報道［1］顯示，HIE發病率為1‰～2‰，其中約有15%～20%患兒在新生兒期死亡，有30%左右的患兒可能遺留智力低下、腦癱等神經系統異常表現。亞低溫療法是目前治療HIE的常用方案，其具備顯著的神經保護效應，可降低腦組織氧耗，抑制神經細胞凋亡，減輕腦損傷。促紅細胞生成素（EPO）則為糖蛋白，近年來被證實其可促進神經發育，且有其促血管生成及神經保護作用［2］。為探討EPO聯合亞低溫治療HIE患兒的療效及對其發育的影響，我院對收治的82例患兒進行了對照研究，現總結報道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2013年2月～2015年5月我院新生兒監護病房（NICU）收治的82例重度HIE患兒。納入標準：符合中華醫學會兒科學分會新生兒組通過的HIE診斷及分度標準［3］；胎齡37～42周；出生體質量超過2500g；入院時間在24h內；均為本市常住居民，家屬有固定聯系，可完成隨訪；均告知患兒家屬不同治療方式利弊，患兒家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：放棄治療或尚未開始治療即死亡者；合并染色體異常、腦發育不全或膈疝者；貧血者；呼吸道阻塞者；顱內大量出血者。按隨機數字表法分為對照組與觀察組各41例。對照組男24例，女17例；胎齡38～42周，平均（39.2±1.1）周；出生體質量2550～3850g，平均（3235.6 ±222.6）g。觀察組男23例，女18例；胎齡37-41周，平均（38.9±1.2）周；出生提質量2561-3856g，平均（3230.9±218.9）g。兩組性別、胎齡、出生體質量對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。且研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法兩組患兒均予鎮靜、降壓、氧支持、解痙攣、糾正酸中毒等對癥處理，對照組采用亞低溫療法，出生6h內予亞低溫干預，采用德國TS Med 2000型亞低溫治療儀，將患兒放于低溫墊，初始溫度根據患兒體溫設定，每10m in測定肛溫，1h使患兒肛溫達到33～34℃，維持72h后自然復溫，6h體溫未恢復至36℃者輔以遠紅外輻射復溫。觀察組在對照組基礎上加用EPO（北京四環生物制藥有限公司，批號20100927）治療，首次皮下注射EPO 300IU/kg，間隔1日1次，第二次靜脈注射，劑量相同，連續治療6次。

1.3 觀察指標①兩組均于治療前、治療24h、治療72h、治療1周取外周靜脈血，離心后取血清，低溫保存待測，采用酶聯免疫分析法測定血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白（S-100B）水平，試劑均購自武漢博士德生物科技有限公司。②兩組均于治療前、治療24h、治療72h、治療1周采用神經學評分［4］評定患兒神經系統功能改善情況，包括意識狀態、呼吸狀況、反射、姿勢、肌張力、驚厥法作次數等方面，每項0～3分，分數越高，提示神經系統功能損傷越明顯。③兩組治療前、治療1周、治療2周、治療4周均采用新生兒神經行為能力評分表（NBNA）［5］評定神經功能的變化，內容包括原始反射、被動肌張力、主動肌張力、行為能力等項目，總分40分，正常：≥35分；異常： ＜ 35分。④兩組均隨訪1年，采用智能發育評估表（CDCC）［6］分別于3月齡、6月齡、12月齡時評定患兒智力發育情況。量表包括智力發育指數（MDI）、心理運動發育指數（PDI）等方面，MDI主要評定患兒注意力、分辨能力、概括能力、分類能力、語言發展及對外界反應能力；PDI量表主要評定患兒運動協調及技巧行為能力。智能缺陷：＜ 69分；臨界狀態：70～79分；智能中下等：80～89分；智能中等：90～109分；智能中上等：110～119分；智能優秀：120～129分；智能非常優秀：≥130分。

1.4 統計學分析采用SPSS20.0軟件進行數據分析，各量表評分采用（±s）表示，t檢驗，重復測量采用方差分析，組內行LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后實驗室指標比較治療前，兩組NSE、S-100B水平對比差異無統計學意義（P＞0.05），治療24h、72h、1周，兩組NSE、S-100B均降低，觀察組各時間點降低幅度高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后實驗室指標比較（μg/L）

2.2 兩組治療不同時間神經學評分比較治療前，兩組神經學評分對比差異無統計學意義（P＞0.05），治療24h、治療72h、治療1周，兩組神經學評分均降低，觀察組評分降低幅度高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療不同時間神經學評分比較（分）

2.3 兩組治療不同時間NBNA評分比較兩組治療前NBNA評分對比差異無統計學意義（P＞0.05），治療1、2、4周，兩組NBNA評分均上升，觀察組上升幅度高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療不同時間NBNA評分比較（分）

2.4 兩組隨訪不同時間智能發育評分比較觀察組3月齡、6月齡、12月齡患兒MDI、PDI評分均高于對照組（P＜0.05），與同組3月齡比較，兩組6月齡、12月齡MDI、PDI評分均上升（P＜0.05），見表4。

表4 兩組隨訪不同時間智能發育評分比較（分）

3 討論

亞低溫是目前治療重度HIE患兒的有效方案，其可降低腦代謝率，抑制神經細胞凋亡，降低興奮性毒素及氧自由基釋放，有其肯定的神經保護作用。牛培霞等［7］對HIE患兒出生6h進行亞低溫（33～35℃）治療，隨訪18個月發現患兒神經發育異常率及病死率顯著降低。目前亞低溫治療是臨床公認HIE治療的有效療法，是指南推薦的神經保護治療措施。但報道［8］顯示，亞低溫治療后仍有40%～50%的HIE患兒尤其是重度HIE患兒遺留腦損傷及神經發育后遺癥，包括認知缺陷、視覺損傷、睡眠障礙、智力低下、驚厥、視覺損傷、腦癱等。因此較多臨床研究者均在不斷探索聯合亞低溫治療HIE的有效輔助療法。

近年來，有學者［9］發現，EPO對HIE患兒有顯著的神經保護作用。EPO為蛋白質類激素，有顯著的促紅細胞生成作用。早期常用于治療成人心血管疾病，包括心力衰竭、貧血、 心肌梗死等。近期有研究者［10］發現，EPO及其受體存在于脊髓、小腦、大腦皮質、腺垂體及海馬內，且持續缺氧狀態可誘導中樞神經系統生成EPO，具備嗜神經活性，有腦保護效應，尤其在新生兒期EPO可促進大腦發育及成熟。裴雪梅等［11］研究表示，靜脈注射EPO可透過血腦屏障，與EPO受體結合，抑制細胞凋亡，增加缺氧區神經元密度，增加神經突觸數量，促進缺氧大腦合成蛋白質，促進神經軸突修復，減少炎癥細胞釋放及對中樞神經的滲透性，減輕腦損傷程度，改善患兒遠期空間記憶能力及學習能力。且有臨床研究［12］證實，EPO可明顯降低HIE患兒1年死亡率及傷殘率。

也有亞低溫聯合EPO研究試驗［13］表明，EPO聯合亞低溫較單用亞低溫治療重度HIE患兒效果更佳，有其顯著的增效效應，聯合治療可顯著改善腦損傷范圍及腦白紙損傷程度。本研究中，觀察組患兒采用EPO聯合亞低溫治療，對照組單用亞低溫，結果發現，觀察組患兒實驗室指標改善程度優于對照組，同時觀察組神經學評分、神經行為評分及隨訪1年發育狀況評分改善程度均優于對照組，肯定了聯合治療對重度HIE患兒腦部功能及神經發育的改善作用。

綜上所述，在重度H IE患兒的臨床治療中，采用EPO聯合亞低溫治療，有其顯著的神經保護作用，可提高治療效果，改善患兒神經功能，促進其智能發育。

［1］ 常文更. 早期撫觸聯合高壓氧或水療對重度新生兒缺氧缺血性腦病近期神經運動功能的影響［J］. 醫學臨床研究, 2014, 31(8): 1572-1574.

［2］ 林碧云, 顧秋芳, 張鵬, 等. 亞低溫聯合促紅細胞生成素治療足月兒缺氧缺血性腦病的安全性觀察［J］. 中國循證兒科雜志, 2015, 10(2): 85-89.

［3］ 中華醫學會兒科學分會新生兒學組. 新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準［J］. 中國當代兒科雜志, 2005, 43(2): 584-584.

［4］ 馮敏. 早期神經學評分在腦損傷新生兒治療中的臨床應用價值探討［J］. 中國醫藥導刊, 2014, 16(4): 625-626.

［5］ 孫秀華, 張輝. 智能發育干預對新生兒神經行為能力的影響［J］. 中華行為醫學與腦科學雜志, 2002, 11(4): 419-419.

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［11］ 裴雪梅, 高然, 張國英, 等. 促紅細胞生成素對新生兒缺氧缺血性腦病患兒血清NSE和S-100B的影響［J］. 中國當代兒科雜志, 2014, 16(7): 705-708.

［12］ 陳勤玲, 蔣輝英, 楊梅, 等. 促紅細胞生成素對缺氧缺血性腦損傷保護作用機制的研究［J］. 中國兒童保健雜志, 2016, 24(8): 825-828, 834.

［13］ 朱靜, 郭愛麗, 張楠, 等. 促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察［J］. 山東大學學報 (醫學版), 2016, 54(4): 60-63.

Effects of erythropoietin combined w ith m ild hypotherm ia in the treatment of severe HIE and the effect on 1-year development

Yang Yong
(Qilu Hospital of Shandong University Dongying Honggang Hospital Paediatrics, Dongying 257000, China)

Objective To investigate the clinical effect of erythropoietin (EPO) combined with mild hypothermia in the treatment of severe neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) and the effect on 1-year development. M ethods Eightytwo children with HIE were random ly divided into the control group and the observation group, 41 cases in each group. The control group was treated with mild hypothermia, and the observation group was additionally treated with EPO. The changes of blood neuron specific alcohol (NSE), S100B protein (S-100B), neonatal behavioral neurological assessment (NBNA) scores, neurological scores and developmental scores before and after treatment were compared between the two groups. Results After 24h, 72h and 1 week of treatment, NSE, S-100B and neurological scores were decreased, and the decreasing amplitudes in observation group were lower than those in the control group at different time points. After 1 week, 2 weeks and 4 weeks of treatment, the NBNA scores were increased, and the increasing amplitude in observation group was higher than that in control group. The MDI and PDI scores in children aged 3 months old, 6 months old and 1 year old in the observation group were higher than those in the control group. Compared with children aged 3 months old in the same group, the MDI and PDI scores in children aged 6 months old and 1 year old were higher. Conclusion The application of EPO combined with mild hypothermia in the treatment of severe HIE in children can significantly protect and improve the neurological function and promote the development of children.

mild hypothermia; erythropoietin; neonatal hypoxic ischemic encephalopathy; development

R722.1

A

1673-016X（2017）04-0034-04

2017-03-27

楊勇，E-mail：13864722837@163.com