培美曲塞/順鉑聯合博來霉素+熱療治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效分析

薛志紅，曾貴林，熊偉杰，李志茹，王云濤，曾守群

（四川省成都市第五人民醫院腫瘤科，成都 611130）

培美曲塞/順鉑聯合博來霉素+熱療治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效分析

薛志紅，曾貴林，熊偉杰，李志茹，王云濤，曾守群

（四川省成都市第五人民醫院腫瘤科，成都 611130）

目的：觀察培美曲塞/順鉑聯合博來霉素胸腔熱灌注治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效。方法：將70例晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者隨機分成兩組，每組35例，分別設為觀察組和對照組。對照組患者予以培美曲塞加順鉑靜脈化療；觀察組在培美曲塞/順鉑靜脈化療的基礎上聯合博來霉素胸腔熱灌注治療。2個療程后，對患者進行胸腔積液腫瘤標志物（CEA、CYFRA21-1）檢測；末次化療后再次檢測CEA與CYFRA21-1水平并評價療效及毒副反應；采用KPS評分評價患者治療后生活質量。結果：①治療前，兩組CEA、CYFRA21-1水平比較無明顯差異。2個療程后，兩組CEA、CYFRA21-1水平均較治療前明顯降低，觀察組CEA、CYFRA21-1水平顯著低于對照組。末次化療后，兩組CEA、CYFRA21-1水平均較2個療程結束時明顯更低，組間比較無明顯差異。②胸水療效：觀察組RR（91.4%）明顯高于對照組。胸膜病灶療效：觀察組RR（85.7%）明顯高于對照組。③治療后，觀察組患者的KPS評分［（82.15±9.26）分］、總改善率（82.9%）明顯高于對照組。④觀察組主要毒副反應：消化道反應、發熱和骨髓抑制；對照組主要毒副反應：消化道反應、骨髓抑制。結論：培美曲塞/順鉑聯合博來霉素胸腔熱灌注治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液臨床療效好，毒副反應少而輕，能有效改善患者生活質量。

肺腺癌；惡性胸腔積液；培美曲賽；博來霉素；順鉑；胸腔熱灌注

惡性胸腔積液是常見于胸膜惡性腫瘤的并發癥，部分肺腺癌患者首診及病情進展過程中均可發現惡性胸腔積液，但大多數肺腺癌患者出現惡性胸腔積液提示病情發展已到晚期，患者預后不良，生存期短［1-2］。因此，有效地治療胸腔積液是惡性腫瘤治療的重要環節。研究表明，培美曲塞聯合鉑類全身化療方案對肺腺癌具有明顯的療效，而熱療結合胸腔灌注藥物（胸腔熱灌注）能有效緩解胸腔積液的壓迫癥狀［3-4］。本研究采用培美曲賽/順鉑聯合博來霉素胸腔熱灌注治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者，對比單純培美曲賽聯合順鉑化療方案療效更優。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月～2015年12月我院腫瘤科收治的首次確診為晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者70例。所有患者均經肺癌病理學及（或）細胞學診斷確診，胸腔彩超檢查判斷胸腔積液為中等量以上，且胸腔積液中發現腫瘤細胞?；熐?，所有患者肝腎功能均正常，卡氏功能狀態（KPS）評分≥60分，白細胞計數（WBC）≥4.2×109/L，中性粒細胞（NE）≥2.0× 109/L，血小板計數（PLT）≥100×109/L，預計生存期≥3個月［5］。排除合并嚴重肝腎、心肺功能障礙、發熱并體溫 ＞ 38 ℃、出血傾向患者以及化療禁忌者。將70例晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者隨機分為兩組，每組各35例。觀察組中男21例，女14例，年齡52～75歲，平均年齡（60.5±8.0）歲；對照組中男23例，女12例；年齡50～74歲，平均年齡（62.6±6.6）歲。兩組性別、年齡無明顯差異，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法治療前1 w，所有患者口服復合維生素片，至末次化療后3 w。對照組患者采用培美曲賽（500 mg/m2）聯合順鉑（75 mg/m2）靜滴15 min，每3 w給藥1次（1個療程），共4個療程；化療前、化療當天及化療第2 d給予地塞米松處理，肌內注射補充維生素B12，每3個療程（9 w）給藥1次，至末次化療后3 w；每次化療前靜滴給予托烷司瓊止吐。觀察組患者行胸腔閉式引流，引流前B超定位，胸腔穿刺置入中心靜脈導管，將胸腔積液引流干凈后給予博來霉素（45 mg）熱灌注液進行胸腔灌注治療。給藥后囑患者多次翻轉體位以利于藥物與胸腔充分接觸。灌注治療當天配合培美曲賽（500 mg/m2）+順鉑（75 mg/m2）全身化療，化療方案與對照組平行。于化療前、化療2個療程后、末次化療后分別測定兩組患者的胸腔積液腫瘤標志物水平（CEA、CYFRA21-1），末次化療后評價兩組療效、觀察治療后患者毒副反應，采用KPS評分評價兩組患者健康狀況。

1.3 評價標準胸膜病灶療效評定根據RECIST標準［6］：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD），總有效率（RR）= CR+PR，疾病控制率（DCR）= CR+PR+SD。

胸腔積液療效評定［7］：CR：胸腔積液完全消失，持續4周以上；PR：胸腔積液減少≥50%，持續4周以上；SD：胸腔積液增多不足25%，減少不足50%；PD：胸腔積液無變化或增多≥25%；RR = CR+PR。生活質量評價標準［8］：KPS提高20分及以上為顯著改善，提高10分為改善，提高或降低不足10分為穩定，降低10分及以上為生活質量下降，總改善率=顯著改善率+改善率。不良反應分級按WHO毒性反應評定標準分為I～Ⅳ級。

1.4 統計學分析采用SPSS 17.0 統計學軟件對所得數據進行分析。腫瘤標志物水平及KPS評分均以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；率采用n（%）表示，比較采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組CEA、CYFRA21-1水平比較治療前，兩組CEA、CYFRA21-1水平組間比較無明顯差異（P＞0.05）。治療2個療程后，兩組CEA、CYFRA21-1水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），并且觀察組CEA、CYFRA21-1水平顯著低于對照組（P＜0.05）。末次化療后，兩組CEA、CYFRA21-1水平均較2個療程結束時明顯更低（P＜0.05），組間比較無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后兩組CEA、CYFRA21-1水平比較（±s，μg/L）

表1 治療前后兩組CEA、CYFRA21-1水平比較（±s，μg/L）

與對照組比，#P＜0.05；與治療前比，△P＜0.05；與化療2個療程后比，▲P＜0.05。

組別 指標 治療前 化療2個療程后 末次化療后觀察組 C E A 5 8 . 4 0 ± 7 . 0 5 2 4 . 5 3 ± 3 . 2 5#△8 . 3 7 ± 4 . 2 0△▲C Y F R A 2 1 -1 6 3 . 4 4 ± 8 . 6 8 3 0 . 6 9 ± 5 . 4 2#△1 2 . 1 5 ± 6 . 1 1△▲對照組 C E A 5 7 . 6 5 ± 6 . 5 7 2 8 . 3 0 ± 4 . 1 8△9 . 6 4 ± 5 . 1 5△▲C Y F R A 2 1 -1 6 4 . 8 2 ± 8 . 7 9 4 2 . 1 0 ± 7 . 0 1△1 4 . 3 3 ± 5 . 2 5△▲

2.2 兩組臨床療效比較胸水療效：觀察組中，CR 17例（48.6%），PR 15例（42.9%），SD 3例（8.6%），無PD病例；對照組中，CR 10例（28.6%），PR 13例（37.1%），SD 8例（22.9%），PD 4例（11.4%）；觀察組RR（91.4%）明顯高于對照組（65.7%）（χ2=6.873，P＜0.05），DCR無明顯差異（χ2= 4.242，P＞0.05）。胸膜病灶療效：觀察組中，CR 13例（37.1%），PR 17例（48.6%），SD 3例（8.6%），PD 2例（5.7%）；對照組中，CR 7例（20.0%），PR 14例（40.0%），SD 10例（28.6%），PD 4例（11.4%）；觀察組RR（85.7%）明顯高于對照組（60.0%）（χ2= 5.851，P＜0.05），DCR無明顯差異（χ2= 0.729，P＞0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.3 治療前后兩組生活質量比較治療后，觀察組患者的KPS評分為（82.15±9.26）分，明顯高于治療前和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組中，生活質量顯著改善12例（34.3%），改善17例（48.6%），穩定4例（11.4%），下降2例（5.7%）；對照組中，生活質量顯著改善7例（20.0%），改善13例（37.1%），穩定12例（34.3%），下降3例（8.6%）；觀察組總改善率（82.9%）明顯高于對照組（57.1%）（χ2= 5.510，P＜0.05），見表3、表4。

表3 治療前后兩組KPS評分比較

表4 治療后兩組生活質量改善情況比較［n（%）］

2.4 化療后毒副反應觀察組主要毒副反應：消化道反應20例、發熱2例和骨髓抑制16例，骨髓抑制主要表現為白細胞減少，其中Ⅰ～Ⅱ級14例，Ⅲ～Ⅳ級2例，發熱經對癥處理后體溫恢復正常；對照組主要毒副反應：消化道反應17例、骨髓抑制14例，骨髓抑制中白細胞減少均為Ⅰ～Ⅱ級；觀察組毒副反應較對照組明顯，經對癥處理后很快恢復正常，且兩組均無治療相關死亡病例。

3 討論

肺癌是惡性胸腔積液的首要病因，約15%的肺癌患者以胸腔積液為首發臨床表現，其中70%發生胸腔積液的患者為肺腺癌患者，且大部分肺腺癌患者并發惡性胸腔積液時已處于晚期，失去有效的手術治療機會［9-10］。目前以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案是治療晚期肺腺癌的有效手段之一。

惡性胸腔積液的形成主要是由于腫瘤細胞分泌物增加了血管通透性導致滲出增加，同時由于腫瘤的壓迫使血管、淋巴管回流受阻，以及腫瘤直接侵犯胸膜等［11］。惡性胸腔積液的形成容易引起患者呼吸困難加重、胸痛和干咳等癥狀，加上反復引流積液導致大量蛋白質丟失，加重了肺腺癌患者的消耗性損傷，嚴重影響患者生活質量［12］。治療惡性胸腔積液的最有效方法是積液引流后化療藥物胸腔內灌注，可增加局部藥物濃度，促進藥物吸收并減輕毒性反應，具有“雙路治療”的作用［13］。近年研究發現，熱療可顯著提高灌注的療效，胸腔熱灌注治療應運而生，其臨床應用已得到認可和推廣［14］。研究表明，采用胸腔熱灌注聯合靜脈化療治療肺癌惡性胸腔積液療效確切，毒副反應輕，且能提高患者生存質量［15-17］。

培美曲賽是一種新型的腫瘤抗代謝類藥物，具有多靶點抗葉酸細胞毒作用，能夠有效抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷甲?；D移酶的活性，從而抑制腫瘤DNA合成，最終抑制腫瘤細胞增殖；另外，培美曲賽還能通過胸膜粘連抑制作用抑制胸腔積液發生［18-19］。美國FDA于2004年已將培美曲賽聯合順鉑作為治療非小細胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤的一線化療藥物。博來霉素是治療惡性胸腔積液的有效藥物之一，具有藥效強、抗癌譜廣、無骨髓免疫抑制的特點，在實現鉑類藥物療效的同時又能減少對血液的毒性作用［5］。

本研究采用培美曲賽/順鉑聯合博來霉素胸腔熱灌注治療肺腺癌晚期合并惡性胸腔積液患者，結果表明，該治療方案能夠明顯降低患者胸腔積液中腫瘤標志物CEA和CYFRA21-1水平。CEA和CYFRA21-1均為肺腺癌的標志物，具有較高的敏感性，且其在胸腔積液中的檢測敏感性高于血清［20］。治療2個療程后，觀察組CEA和CYFRA21-1水平明顯低于對照組，說明培美曲賽/順鉑聯合博來霉素胸腔熱灌注治療比單純培美曲賽聯合順鉑經靜脈化療療效更明顯。治療后，觀察組的胸膜病灶、胸腔積液均得到明顯的改善，患者生活質量提高，說明培美曲賽/順鉑靜脈化療和博來霉素胸腔熱灌注化療兩者療效可能相互疊加，顯示出比單一化療方案更優的抗腫瘤作用。本研究兩組患者治療后出現的主要毒副反應包括骨髓抑制、消化道反應，觀察組毒副反應較對照組明顯，但均呈一過性，且更多的集中在Ⅰ～Ⅱ級，毒性較低，經對癥治療后患者毒副反應均得到緩解。

綜上所述，培美曲塞/順鉑聯合博來霉素胸腔熱灌注，雙途徑聯合治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液具有較好的療效和安全性，對患者生活質量具有明顯的改善作用，值得在臨床上推廣應用。

［1］ Park DS, Kim D, Hwang KE, et al. Diagnostic value and prognostic significance of pleural C - reactive protein in lung cancer patients with malignant pleural effusions ［J］. Yonsei Med J, 2013, 54(2): 396-402.

［2］ Tian P, Shen Y, Wan C, et al. Diagnostic value of survivin for malignant pleural effusion: a clinical study and meta-analysis［J］. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(9): 5880-5887.

［3］ 林曉明, 段林建, 胡伶清, 等. 培美曲塞聯合順鉑治療肺腺癌臨床療效的Meta分析［J］. 實用心腦肺血管病雜志, 2014, 22(10): 13-15.

［4］ 曲洪瀾, 孫寶才, 關琦, 等. 培美曲塞二鈉聯合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床研究［J］. 海南醫學院學報, 2013, 19(11): 1549-1551.

［5］ 劉大治, 王憲東. 博來霉素胸腔灌注聯合培美曲塞＋順鉑全身化學治療肺腺癌晚期合并惡性胸腔積液的效果分析［J］. 中國綜合臨床, 2014, 30(3): 302-303.

［6］ Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) ［J］. Eur J Cancer, 2009, 45(2): 228-247.

［7］ 馬少林, 李潤浦, 王艷麗, 等. 博萊霉素聯合白介素-2 及凝血酶治療惡性胸腔積液的臨床觀察［J］. 現代腫瘤醫學, 2013, 21(3): 557-559.

［8］ 胡文兵, 陳智龍. 順鉑胸腔灌注聯合化療治療肺癌惡性胸水的療效觀察［J］. 現代腫瘤醫學, 2015, 23(21): 3115-3117.

［9］ Stinchcombe TE, Socinski MA. Current treatments for advanced stage non-small cell lung cancer ［J］. Proc Am ThoracSoc, 2009, 6(2): 233-241.

［10］ 戈偉, 伍鋼. 實用肺部腫瘤學［M］. 人民軍醫出版杜, 2003, 447-448.

［11］ 孫燕, 石遠凱. 臨床腫瘤內科手冊［M］. 北京: 人民衛生出版社, 2009: 416.

［12］ 陳紹鋒, 黃杰, 肖緯字. 甘露聚糖肽聯合順鉑胸腔內灌注治療惡性胸腔積液的臨床觀察［J］. 現代腫瘤醫學, 2014, 17(8): 1841-1843.

［13］ 葉盛, 施一峰, 汪誠. 惡性胸腔積液的腔內灌注治療進展［J］. 醫學綜述, 2012, 18(4): 547-550.

［14］ 李思文, 趙健, 崔書中. 胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的研究進展［J］. 腫瘤基礎與臨床, 2014, 27(2): 174-177.

［15］ 張萬儒. 胸腔熱灌注聯合靜脈化療治療肺癌胸腔積液療效分析［J］.中國醫藥科學, 2012, 2(2): 53-53.

［16］ 馬艷麗, 宋鈺卿, 張桂香. 胸腔熱灌注聯合靜脈化療治療肺癌胸腔積液26例分析［J］. 中國誤診學雜志, 2008, 8(20): 5025-5026.

［17］ 趙晗程. 胸腔熱灌注聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究［D］. 南方醫科大學, 2015.

［18］ Calvert H. An overview of folate metabolism: Features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents［J］. Semin Oncol, 1999, 26(2 Suppl 6): 3.

［19］ Racanelli AC, Rothbart SB, Heyer CL, et al. Therapeutics by cytotoxic metabolite accumulation: pemetrexed causes ZMP accumulation, AMPK activation, and mammalian target of rapamycin inhibition ［J］. Res, 2009, 69(13): 5467-5474.

［20］ 溫青久, 高桂華, 隨冬俠. 血清和胸水腫瘤標志物檢測對肺癌所致胸腔積液的診斷價值［J］. 中國醫刊, 2012, 47(6): 64-66.

Clinical efficacy of pemetrexed combined w ith cisp latin and the bleom ycin chest hot perfusion for lung adenocarcinoma patients w ith malignant p leural effusion

Xue Zhi-hong, Zeng Gui-lin, Xiong Wei-jie, Li Zhi-ru, Wang Yun-tao, Zeng Shou-qun
(Department of oncology, The Fifth People’s Hospital of Chengdu, Sichuan, Chengdu 611130, China)

Objective To observe the clinical efficacy of pemetrexed combined with cisplatin and the bleomycin chest hot perfusion for the treatment of lung adenocarcinoma patients with malignant pleural effusion. M ethods 70 lung adenocarcinoma patients with malignant pleural effusion were randomly divided into two groups just as the observation group (35 cases) and the control group (35 cases). Patients in the observation group were taken intravenous chemotherapy with pemetrexed combined with cisplatin, and patients in the control group were taken pemetrexed combined with cisplatin and the bleomycin chest hot perfusion. After 2 period of the treatment, the levels of serum tumor markers (CEA, CYFRA21-1) were detected on the patients with effective. After the last courses of chemotherapy, the serum levels of CEA and CYFRA21-1 were detected again and the clinical efficacy were evaluated. The toxic and side effect after chemotherapy were observed on each patient. KPS score was performed to evaluate the quality of life of patients after treatment. Results Before the treatment, no significant difference of the levels of CEA and CYFRA21-1 was found between the observation group and control group. The levels of CEA and CYFRA21-1 in the observation group after the 2 period of treatment were obviously lower than that in the control group and that before treatment. When all courses of chemotherapy finished, the levels of CEA and CYFRA21-1 decreased more significantly. The RR of pleural effusion treatment (91.4%) and pleural lesions (85.7%), KPS score (82.15±9.26) and total improvement rate (82.9%) in the observation group were all greatly higher than that in the control group. The major toxic and side effects such as digestive tract reaction, fever and bone marrow suppression were found in the observation group, and thedigestive tract reaction, bone marrow suppression were additional found in the control group. Conclusion Therapy of pemetrexed combined with cisplatin and the bleomycin chest hot perfusion showed the well clinical efficacy in the treatment of lung adenocarcinoma patients with malignant pleural effusion.

lung adenocarcinoma; malignant pleural effusion; pemetrexed; bleomycin; cisplatin; chest hot perfusion

R734.2

A

1673-016X（2017）04-0120-04

2017-01-03

薛志紅，E-mail：xuezhihong200@163.com