支氣管鏡局部注射聯合免疫治療對耐藥肺結核的臨床療效及機體免疫改善作用

劉玉松，劉月紅

（1.遼寧省沈陽市胸科醫院內科，沈陽 110044；2.遼東學院醫學院內科，丹東 118000）

支氣管鏡局部注射聯合免疫治療對耐藥肺結核的臨床療效及機體免疫改善作用

劉玉松1，劉月紅2

（1.遼寧省沈陽市胸科醫院內科，沈陽 110044；2.遼東學院醫學院內科，丹東 118000）

目的：探究支氣管鏡局部注射聯合免疫治療對耐藥肺結核的臨床療效及機體免疫改善作用。方法：2012年10月～2014年10月收治的86例肺結核患者，根據個人意愿，經濟狀況，身體條件平均分為觀察組及對照組，每組43例。比較兩組患者痰菌轉陰率、臨床癥狀改善情況、炎癥因子水平、細胞免疫以及體液免疫水平。結果：治療后，觀察組患者的痰菌轉陰率為89.5%，顯著高于對照組的65.63%；兩組患者的臨床癥狀均得到有效緩解，觀察組患者的臨床癥狀改善情況顯著優于對照組；兩組患者的CRP、IL-4水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者IFN-γ水平均明顯增加，觀察組顯著高于對照組；觀察組患者T淋巴細胞群CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，CD8+水平顯著下降，對照組與治療前相比無顯著改善；觀察組患者IgA、IgG均有輕微上升，但與治療前相比無統計學差異；對照組患者IgA、IgG水平也無顯著改善。結論：與常規多藥物聯合方案相比，支氣管鏡下注射聯合免疫治療可顯著提高耐藥肺結核患者的臨床療效，積極改善患者機體免疫機能，增強抗結核能力，值得臨床推廣。

耐藥肺結核；支氣管鏡下注射；痰菌轉陰率；炎癥因子；免疫球蛋白；T淋巴細胞群

肺結核（PTB）是由結核分枝桿菌引發的，以呼吸道主要傳播的肺部感染性疾病。世界衛生組織（WTO）的統計數據顯示全世界每年有800-1000萬人次發生結核病，約300萬人死于肺結核［1］。一直以來國內外均采用抗菌化學藥物治療肺結核，然而抗生素的不規范使用使得結核桿菌發生變異，至少對一種或一種以上的抗結核藥物產生耐藥性，極大降低藥物治療效果。政府部門的大力投入使得我國的公共衛生問題在近年來已有較大改善，但我國仍是結核病負擔較重的國家之一，結核病患者總人數位居世界第二，其中耐藥結核病患者占6.8%［2］。因此，探究有效提高耐藥結核病患者的臨床療效的方法對于控制我國結核疫情意義深遠，也是我國從醫人員面臨的巨大挑戰。免疫力低下是結核病發病的重要原因。此外結核病人長期以來飽受疾病困擾，容易產生抑郁、焦慮、驚恐和絕望等不良情緒，當受到這些不良情緒的刺激，機體會通過神經—內分泌—免疫軸的作用使免疫力下降，T淋巴細胞減少，促使結核菌的發展、反復發生，進而加重病情。因此增強免疫力是防治結核病的有效途徑。本研究旨在研究支氣管鏡局部注射聯合免疫治療對耐藥肺結核的臨床療效及對機體免疫的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2013年10月～2014年10月收治的86例肺結核患者，根據個人意愿，經濟狀況，身體條件平均分為觀察組及對照組，每組43例。觀察組：男/女=（30/13），年齡22～65歲，平均年齡（40.32± 6.4）歲，平均病程（6.8±2.1）年；對照組：男/女=（28/15），年齡20～64歲，平均年齡（41.03±5.3）歲，平均病程（6.5±2.7）年；所有患者均有盜汗、咳嗽、咳血、咳痰、胸悶等典型臨床癥狀。對照組和觀察組患者在基本資料、臨床癥狀、耐藥情況上均無顯著差異（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 納入、排除標準納入標準：①痰結核菌涂片呈陽性；②經胸片檢查證實存在活動性肺結核；③經結核菌羅氏培養證實為耐多藥結核菌；④病歷資料完整；所有患者均知情同意，且該研究獲得我院倫理委員會批準。排除標準：①嚴重心、肺、腎功能不全；②近半年來服用免疫調節類藥物；③嚴重過敏體質患者；④依從性差；

1.3 治療方法對照組給予耐多藥結核標準化療方案［3］：強化期/丁胺卡那霉素（AK）、吡嗪酰胺（PZA）、丙硫異煙胺（PTO）、對氨基水楊酸鈉（PAS）、左氧氟沙星（LFX）+鞏固期/PAS、PZA、LFX、PTO化療方案（丁胺卡那霉素；齊魯制藥有限公司，國藥準字H37020562，0.4g/d；吡嗪酰胺：沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022354，1.5g/d；丙硫異煙胺：沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022339，0.6g/d；對氨基水楊酸鈉：哈藥集團制藥總廠，國藥準字H23021719，10g/d；左氧氟沙星：?？谄媪χ扑幱邢薰?，國藥準字H20055533，0.4g/d）；觀察組在對照組的基礎上加用支氣管鏡下注射輔助治療并在治療前3個月給予胸腺五肽（海南中和藥業有限公司，國藥準字H10970237，1 mg/d）靜脈滴注治療。支氣管鏡下注射的具體操作如下：將支氣管鏡置入到鏡檢確定的病灶處，清理分泌物，壞死組織，置入導管至超出鏡頭5～8 mm，局部注入吡嗪酰胺、左氧氟沙星等化療藥物，反復抽吸使藥物均勻分布在病灶處，隨后拔管退鏡，囑咐患者于患處側臥位至少保持30 min。兩組患者療程均為18個月。

1.4 療效判斷

1.4.1 痰菌轉陰率兩組患者在接受治療2，6，10，18個月后，均行痰結核菌培養，比較痰菌轉陰情況。轉陰率=轉陰例數/總例數。

1.4.2 兩組臨床癥狀改善情況對比分別比較兩組患者治療前后臨床癥狀如：發熱，盜汗、咳嗽、咳痰、咳血的改善情況。

1.4.3 機體炎癥因子水平所有患者均在入院24 h內及治療后采集空腹靜脈血5.0 m l，經靜置、離心后分離得到血清，于-80℃儲存備用。有酶聯免疫試劑盒（ELISA）檢測患者血清中C反應蛋白（CRP），干擾素（IFN-γ），白介素4（IL-4）水平。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書，試劑盒購于上海酶聯生物有限公司。

1.4.4 細胞免疫水平用流式細胞儀分析兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。

1.4.5 體液免疫水平用試劑盒檢測兩組患者治療前后血清免疫球蛋白（IgG、IgA）水平，試劑盒購于上海恒遠生物科技有限公司。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書。

1.4.6 不良事件發生情況記錄不良反應發生情況。

1.5 統計學分析使用SPSS17.0軟件，計數資料用卡方檢驗對比分析，計量資料用t檢驗對比分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者痰菌轉陰率對比治療18個月后，觀察組患者的痰菌轉陰率為89.5%，顯著高于對照組的65.63%（P＜0.05）。不同治療階段觀察組的痰菌轉陰率均顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間治療后痰菌轉陰率比較 ［n（%）］

2.2 兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況對比治療前兩組患者臨床癥狀發生情況無統計學差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，兩組患者的臨床癥狀均得到有效緩解，觀察組患者的臨床癥狀改善情況顯著優于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者機體炎癥因子水平治療前兩組患者機體炎癥因子水平無統計學差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CRP、IL-4水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組患者IFN-γ水平均明顯增加，觀察組顯著高于對照組（P＜0.05）。上述數據表明治療后觀察組的炎癥狀態控制情況優于對照組，見表3。

表2 兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況比較 ［n］

2.4 兩組患者細胞免疫水平治療前兩組患者T淋巴細胞亞群水平無統計學差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，CD8+水平顯著下降（P＜0.05）；對照組的上述指標與治療前相比無顯著改善（P＞0.05），見表4。

2.5 兩組患者體液免疫水平治療前兩組患者IgA、IgG水平無統計學差異，具有可比性（P＞0.05）。治療后，觀察組患者IgA、IgG均有輕微上升，但與治療前相比無統計學差異（P＞0.05）；對照組患者IgA、IgG水平也無顯著改善（P＞0.05），見表5。

2.6 兩組患者不良反應事件發生情況 治療期間兩組患者均未出現嚴重不良反應。

3 討論

我國是結核疫情較為嚴重的國家之一，流行病學研究顯示我國結核病流行特點主要有“三高一低”，高患病率、高耐藥率、高死亡率、低遞減率。長期以來抗生素濫用等問題的凸顯造成結核桿菌產生耐藥性，且朝著耐多藥方向轉歸。目前，針對耐藥肺結核的治療依然集中在多種藥物聯合，然而隨著肺結核病人病程延長，肺部纖維化增生加重，病灶處血運不良使得藥物滲透困難，無法達到藥物有效作用濃度，加之治療周期延長使得結核菌的耐藥性不斷增強，進入惡性循環。另外，免疫力低下與肺結核發病密切相關，人體感染結核菌后不一定立馬發病，當抵抗力降低或細胞介導的變態反應增高時才引起發?。?］。因此，結核病的治療主要在控制耐藥，加強免疫兩個方面。本研究采用免疫治療聯合支氣管局部注射治療耐藥肺結核，結果顯示：治療后，觀察組患者的痰菌轉陰率及臨床癥狀改善情況顯著優于對照組；觀察組患者CRP、IL-4水平顯著降低，IFN-γ水平明顯增加，且改善狀況明顯優于對照組；T淋巴細胞亞群水平分析顯示，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，CD8+水平顯著下降，對照組的細胞免疫水平則無明顯改善作用。纖維支氣管鏡是一種無體表創傷的內窺鏡技術，其能夠清晰暴露病灶處視野，清除局部分泌物，有效提高病灶處藥物濃度［5］，有效避免了常規全身用藥，病灶處藥物濃度低，增加耐藥性的問題。雖然纖維支氣管鏡技術在肺結核的治療上還并不普及，但最新報道的相關實踐研究也表明該技術可最終發揮對耐藥結核菌的最大殺傷力可取得優于常規用藥的臨床效果［6-8］。胸腺五肽是胸腺分泌的胸腺生成素Ⅱ的有效成分，其分子量小克服了免疫原性，是一種廣泛使用的免疫調節劑［9］。其調節免疫的主要機制主要在于誘導T細胞分化，成熟；對于免疫抑制或過免疫反應可雙向調節使CD4+/CD8+趨于正常；增強NK細胞及吞噬細胞的能力；提高白介素2及其受體表達水平［10］。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

表4 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

表5 兩組患者治療前后IgA、IgG水平比較

綜上所述，與常規多藥物聯合方案相比，支氣管鏡下注射聯合免疫治療可顯著提高耐藥肺結核患者的臨床療效，積極改善患者機體免疫機能，增強抗結核能力。

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The clinical effect of bronchoscope injection combined w ith immunotherapy on patients w ith drug resistance pulmonary tuberculosis and its role in immunological regulation

Liu Yu-song1, Liu Yue-hong2
(1. Internal Medicine Department of Shenyang Chest Hospital Shenyang, Shengyang 110044, China; 2. Internal Medicine Department of Eastern Liaoning University of Medicine, Dandong118000, China)

Objective To explore the clinical effect of bronchoscope injection combined with immunotherapy on patients with drug resistance pulmonary tuberculosis and its role in immunological regulation. M ethods According to personal willing-ness, financial condition and physical condition, the 86 cases treated in our hospital from October, 2012 to October, 2014 were divided into the observation group and control group, with each group of 43 cases. The sputum negative conversion rate, clinical symptoms improved conditions, the level of inflammatory factors、cellular immunity, humoral immunity were compared in the two groups. Results After therapy, the sputum negative conversion rate of the observation group was 89.5%, and was significantly higher than that of control group; the clinical symptoms in both groups were relieved, and the clinical symptoms improved conditions in observation group were significantly better than the control group; the level of CRP, IL-4 of the both groups were significantly decreased, and those of the observation group were significantly lower than the control group; the level of IFN-γ of the both groups were significantly increased, and that of the observation group were significantly higher than the control group; compared with the level of CD4+ and CD4+/CD8+ of the observation group significantly increased, and CD8+decreased apparently, whereas the level of t lymphocyte subpopulation in control group did not show marked improvement; the level of immune globulin in the observation group increased lightly, but in both groups the level of immune globulin showed no statistical difference. Conclusion Compared with conventional chemotherapy, Bronchoscope injection combined with immunotherapy could effectively improve clinical effect of drug resistance pulmonary tuberculosis, and positively regulate immune function, which deserves clinical expansion.

drug resistance pulmonary; bronchoscope injection; sputum negative conversion rate; inflammatory factors; immune globulin; t lymphocyte subpopulation

R521

A

1673-016X（2017）04-0151-04

2017-01-03

劉玉松，E-mail：jiangsheng0722@163.com