阿奇霉素與生脈注射液合用致豚鼠心律失常作用及其機制

高穎，張夢丹，李莎，薛書銀，黃惠麗，謝銘，陳可塑，劉福明，陳龍，4

〔1.南京中醫藥大學藥學院國家科技部規范化中藥藥理實驗室，江蘇南京210023；2.南京軍區總醫院干部病房呼吸科，江蘇南京210002；3.南京中醫藥大學第一附屬醫院（江蘇省中醫院）心臟內科，江蘇南京210029；4.泰州中國醫藥城中醫藥研究院，江蘇泰州225300〕

·論著·

阿奇霉素與生脈注射液合用致豚鼠心律失常作用及其機制

高穎1，張夢丹1，李莎1，薛書銀1，黃惠麗1，謝銘1，陳可塑2，劉福明3，陳龍1，4

〔1.南京中醫藥大學藥學院國家科技部規范化中藥藥理實驗室，江蘇南京210023；2.南京軍區總醫院干部病房呼吸科，江蘇南京210002；3.南京中醫藥大學第一附屬醫院（江蘇省中醫院）心臟內科，江蘇南京210029；4.泰州中國醫藥城中醫藥研究院，江蘇泰州225300〕

目的 研究阿奇霉素合用生脈注射液潛在的致心律失常風險及其機制。方法①豚鼠在體實驗：1倍臨床劑量的阿奇霉素（38.2 mg·kg-1）或生脈注射液（4.6 mL·kg-1）頸外靜脈緩慢推注；或1倍臨床劑量阿奇霉素緩慢推注5 min后加生脈注射液緩慢推注。記錄給藥前后的心電圖。②豚鼠離體實驗：離體心臟按1，5和10倍臨床濃度，即阿奇霉素41.5→207.5→415 mg·L-1順序灌流，或生脈注射液5→25→50 mL·L-1順序灌流；或阿奇霉素+生脈注射液（均1倍臨床濃度）灌流。上一濃度組灌流結束后隨后灌流下一濃度組，每組灌流持續5 min，分別記錄各組給藥5 min后的心電圖。③細胞實驗，酶解法分離制備豚鼠單個左心室肌細胞，按1倍臨床濃度阿奇霉素（41.5 mg·L-1）→阿奇霉素+生脈注射液（均1倍臨床濃度）順序灌流，每組灌流持續5 min，分別記錄各組給藥5 min后的動作電位、L型Ca2+及Na+電流。結果 ①在體實驗：心電圖顯示，1倍臨床劑量阿奇霉素或生脈注射液均未能引起心電圖明顯改變，而阿奇霉素合用生脈注射液（均1倍臨床劑量）顯著降低心率（P＜0.05），延長P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）間期。②離體實驗：心電圖顯示，1，5和10倍臨床濃度阿奇霉素濃度依賴性降低心率（P＜0.05），延長P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）間期，5倍臨床濃度還能顯著延長QTc間期（P＜0.05），洗脫能部分逆轉上述變化。1，5和10倍臨床濃度生脈注射液濃度依賴性地降低心率（P＜0.05），延長P-R（P＜0.05）間期，對QRS及QTc間期無明顯作用，洗脫能部分恢復上述變化。而阿奇霉素合用生脈注射液（均1倍臨床濃度）顯著降低心率（P＜0.05），延長P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）間期。③細胞實驗：1倍臨床濃度阿奇霉素對豚鼠單個左心室肌細胞動作電位幅值及復極50%（APD50）及90%（APD90）時程無明顯作用。而阿奇霉素合用生脈注射液（均1倍臨床濃度）顯著降低動作電位幅值（P＜0.05），縮短APD50（P＜0.05）及APD90（P＜0.05）。同樣，阿奇霉素1倍臨床濃度對L型Ca2+及Na+電流無明顯抑制作用，阿奇霉素合用生脈注射液（均1倍臨床濃度）顯著抑制L型Ca2+（P＜0.05）及Na+（P＜0.05）電流。結論阿奇霉素或生脈注射液在臨床上使用存在一定心律失常的風險，兩者合用其風險進一步加大。抑制L型Ca2+及Na+電流是兩者合用導致心律失常的作用機制之一。

生脈注射液；阿奇霉素；心律失常

生脈注射液是由紅參、麥冬和五味子組成的中藥注射液，具有益氣養陰和復脈固脫之功效，用于治療心肌梗死、心源性休克和感染性休克等。隨著臨床應用的增多，有關其不良反應的報道亦逐漸增多［1-4］。有循環系統疾病的患者，使用生脈注射液后，其不良反應發生率高［1］。阿奇霉素（azithromycin，AZM）是一種臨床上使用非常普遍的大環內酯類抗生素，臨床經常用于預防和治療各種細菌感染，包括呼吸道感染、皮膚軟組織感染和一些性傳播疾病等［5］。隨著AZM的廣泛使用，AZM的心血管風險也受到廣泛關注，有報道表明，AZM的致心律失常導致死亡風險明確［6-7］。美國FDA于2013年5月12日在其官方網站上發布了AZM存在心律失常的風險［8］。臨床上常將生脈注射液與AZM合用治療支原體呼吸道感染［9］，其臨床風險值得關注［10］。AZM潛在的心律失常風險是明確的，而同樣中藥注射劑也普遍存在致心律失常的風險［11］?；谂R床及基礎研究報道，生脈注射液與AZM合用可能存在更高致心律失常的風險。本研究采用心電圖及離子通道記錄技術，闡明兩者合用可能導致心律失常的作用及其機制。鑒于離體實驗是將AZM與生脈注射液在體外直接混合可能造成藥物相互作用，本研究同時采用在體實驗，先靜脈緩慢注射AZM，待AZM均勻分布豚鼠體內后再緩慢注射生脈注射液。離體實驗不僅探討其機制，還能排除神經、體液及免疫系統的參與，直接觀察兩藥對心臟電活動的作用?？紤]到生脈注射液自身體積對豚鼠心電圖的影響，在體心電圖實驗只采用生脈注射液1倍臨床劑量。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

用于實驗的豚鼠體質量250～300 g，雌雄不限。由南京中醫藥大學實驗動物中心提供（實驗動物生產許可證：SCXK（蘇）2012-0008；實驗動物使用許可證：SYXK（蘇）2011-0053。

1.2 試劑及主要儀器

生脈注射液，規格為每支20 mL，國藥準字Z32021056；注射用馬來酸阿奇霉素（azithromycin maleate injection，AZM），規格為每支250 mg，國藥準字H20020293。生脈注射液和注射用AZM均南京仙林鼓樓醫院，其余所需大部分試劑購于美國Sigma公司，個別試劑為國產分析純。RM-6240D型四道生理記錄儀（成都儀器廠）；膜片鉗放大器（Axon instruments 200B）；數字-信號轉換器（Digidata 1550A，Axon Instruments，USA）。

1.3 生脈注射液和注射用馬來酸阿奇霉素劑量及濃度的計算

1.3.1 在體實驗劑量的換算

人體與動物用量的轉化是按體表面積系數計算，按每公斤體質量進行比較，豚鼠為人的4.6倍［11-12］。臨床上生脈注射液靜脈滴注最大用量為60 mL，即1 mL·kg-1（按成年人60 kg計算），換算到豚鼠為4.6 mL·kg-1（1倍臨床劑量）；注射用AZM靜脈滴注最大用量500 mg，即8.3 mg·kg-1（按成年人60 kg計算），換算到豚鼠為38.2 mg·kg-1（1倍臨床劑量）。

1.3.2 離體實驗濃度的換算

人的細胞外液約為200 mL·kg-1（約為20%），臨床上生脈注射液靜脈滴注最大用量為1 mL·kg-1，換算到臨床上血液的濃度為5 mL·L-1（1倍臨床濃度）；同樣計算法，1倍臨床濃度AZM為41.5 mg·L-1。

1.4 在體實驗［11］

豚鼠ip給予20%烏拉坦（5 mL·kg-1）麻醉，仰臥位固定，分離出頸外靜脈，針形電極引導記錄Ⅱ導聯心電圖，經四道生理記錄儀采樣并存入計算機。

實驗分為3組：AZM 38.2 mg·kg-1溶于0.2 mL生理鹽水，n=4）、生脈注射液4.6 mL·kg-1（約1.2 mL，n=5）和AZM 38.2 mg·kg-1+生脈注射液4.6 mL·kg-1（先注射AZM，穩定5 min后再注射生脈注射液，n=6），經靜脈緩慢注射并穩定5 min，記錄給藥前后的心電圖。分析心率（heart rate，HR），P-R，QRS和QTc間期，QTc=QT/RR1/3（單位為ms）。在體實驗僅測試生脈注射液1倍臨床劑量，因多倍的體積過大，造成體積對心電圖的影響。本實驗各組緩慢注射的總體積不超過2 mL，確保注射對心電圖無影響。

1.5 離體實驗［11］

豚鼠麻醉同在體實驗。麻醉后快速開胸取出心臟，置于0～4℃的無鈣灌流液中使之停搏，修剪分離主動脈，行主動脈插管后，結扎固定。采用Langendorff裝置，在37℃恒溫、充氧（95%O2+5% CO2）條件下，灌流液持續進行逆向灌流，調整流速為2～3 mL·min-1，使心臟復跳。心臟灌流液成分如下（mmol·L-1）：NaCl 117，KCl 5.7，CaCl21.8，MgCl21.7，NaHCO34.4，NaH2PO41.5，HEPES 20，葡萄糖11，用NaOH調pH至7.3。將3個電極分別置于心尖、右心室游離壁及主動脈根部，引導離體心臟的心電圖，經四道生理記錄儀采樣并存入計算機。

實驗分為3組：①AZM 41.5 mg·L-1（1倍臨床濃度）→207.5 mg·L-1（5倍臨床濃度）→415 mg·L-1（10倍臨床濃度）→洗脫（n=6）。②生脈注射液5 mL·L-1（1倍臨床濃度）→25 mL·L-1（5倍臨床濃度）→50 mL·L-1（10倍臨床濃度）→洗脫（n=5）。③AZM為41.5 mg·L-1+生脈注射液5 mL·L-1（n=6）。以上各組上一濃度灌流結束后隨后灌流下一濃度，每組灌流持續5 min，分別記錄各組心電圖。分析HR，P-R，QRS和QTc間期，QTc=QT/RR1/3（單位為ms）。

1.6 記錄左心室肌細胞動作電位

豚鼠麻醉同在體實驗。酶解法（膠原酶Ⅱ型2 g·L-1及胰蛋白酶0.1 g·L-1）分離豚鼠單個左心室肌細胞。動作電位記錄的細胞外液組成為（mmol·L-1）：NaCl 117，KCl 5.7，NaHCO34.4，MgCl21.7，CaCl21.8，HEPES 20，葡萄糖20，?；撬?0，用NaOH調pH至7.3。充灌內液的電極入水阻抗為2～5 MΩ，電極內液為（mmol·L-1）：KCl 135，EGTA 10，HEPES 10，葡萄糖5，K2ATP 3，TrisGTP 0.5，用KOH調pH至7.1。在電流鉗模式下，調節電流刺激強度，使用能產生完好動作電位的最小電流刺激強度（通常為2～5 nA，100～200 ms），信號的發放和采集均由pClamp 10.4（Axon instruments，USA）軟件完成，并將數據存儲于硬盤內。實驗依次灌流AZM 41.5 mg·L-1（1倍臨床濃度）→AZM 41.5 mg·L-1+生脈注射液5 mL·L-1（1倍臨床濃度）。以上各組上一濃度灌流結束后隨后灌流下一濃度，每一組灌流持續5 min，分別記錄各組的動作電位。分析動作電位復極50%及90%水平的時程（APD50及APD90）。

1.7 左心室肌細胞L型Ca2+及Na+電流記錄［13］

豚鼠單個左心室肌細胞分離同動作電位記錄。膜片鉗電壓鉗技術用于記錄L型Ca2+電流，細胞外液組成為（mmol·L-1）：NaCl 132，CsCl 5.4，CaCl21.8，MgCl21.8，NaH2PO40.6，4-AP 5，HEPES 10，葡萄糖10，丙酮酸鈉鹽5，用NaOH調pH至7.3。電極內液為（mmol·L-1）：CsCl 130，MgCl22，EGTA 11，HEPES 20，葡萄糖10，Na2-ATP 2，Na-GTP 0.1，用CsOH調pH至7.3。刺激方案：鉗制電位為-80 mV，然后去極到-40 mV并持續30 ms，再去極到0 mV并持續300 ms，最后鉗制電位回到-80 mV。

同樣膜片鉗電壓鉗技術用于記錄Na+電流，細胞外液組成為（mmol·L-1）：NaCl 70，氯化膽堿70，KCl 5.4，MgCl21，CaCl20.1，HEPES 10，葡萄糖10，NaH2PO40.33，用NaOH調pH至7.3。電極內液為（mmol·L-1）：CsCl 120，EGTA 11， HEPES 10，Na2-ATP 5，MgCl25，CaCl21，葡萄糖11，用CsOH調pH至7.3。刺激方案：鉗制電位為-80 mV，然后去極到-40 mV并持續50 ms，最后鉗制電位回到-80 mV。

以上兩者實驗依次灌流AZM 41.5 mg·L-1（1倍臨床濃度）→AZM 41.5 mg·L-1+生脈注射液5 mL·L-1（1倍臨床濃度）。各組上一濃度灌流結束后隨后灌流下一濃度，每組灌流持續5 min，分別記錄各組對L型Ca2+或Na+電流的作用。

1.8 統計學分析

2 結果

2.1 阿奇霉素、生脈注射液單用或合用對豚鼠在體和離體心電圖的影響

表1及圖1分別為在體豚鼠ECG數據分析及代表性曲線。結果 顯示，AZM 38.2 mg·kg-1（1倍臨床劑量）以及生脈注射液4.6 mL·kg-1（1倍臨床劑量）對ECG無顯著影響。而AZM合用生脈注射液（均1倍臨床劑量），除QTc間期外，顯著降低HR（P＜0.05），延長P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）間期。

表2及圖2分別為離體豚鼠心臟ECG數據分析及代表性曲線。隨著AZM濃度增加，顯著降低HR（P＜0.05），延長P-R（P＜0.05），QRS（P＜0.05）及QTc（P＜0.05）間期。除QTc外，呈現濃度依賴性特征，洗脫后能部分逆轉AZM的上述作用。隨著生脈注射液濃度增加，顯著降低HR（P＜0.05）延長P-R（P＜0.05），并呈現濃度依賴性。但對QTc及QRS間期無明顯作用。然而，AZM合用生脈注射液（均為1倍臨床濃度）降低HR（P＜0.05），延長P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）間期。

Tab.1 Effect ofShengmaiinjection（SM）or azithromycin（AZM）used alone or in combination on HR and prolonged P-R and QRS intervals of guinea pigs

Fig.1 Representative ECG tracings showing effects of AZM or SM used alone or in combination on HR，P-R and QRS intervals of guinea pigs.

Tab.2 Effect of AZM or SM used alone or in combination on HR，P-R，QRS and QTc intervals of isolated guinea pig hearts

Fig.2 Representative ECG tracings from isolated guinea pig hearts showing effects of AZM or SM used alone or in combination on HR，P-R，QRS and QTc intervals.

2.2 阿奇霉素單用或與生脈注射液合用對豚鼠左心室肌細胞動作電位的影響

AZM 41.5 mg·L-1未能顯著影響動作電位復極50%及90%水平的時程APD50〔從458±21到（512±31）ms，n=4〕、APD90〔從485±33 ms到（534±38）ms，n=4〕和動作電位幅值〔從116±2到（114±2）mV，n=4〕。然而AZM 41.5 mg·L-1合用生脈注射液5 mL·L-1顯著抑制動作電位幅值〔從114.5±1.5降低到（103.5±2.2）mV，P＜0.05，n=4〕；并顯著縮短APD50〔從512±31縮短到（310±59）ms，P＜0.05，n=4〕及APD90〔從534±38縮短到（332±59）ms，P＜0.05，n=4〕。圖3為代表性曲線。

Fig.3Representativetracingsofguineapigleft ventricular myocyte action potentials showing effects of AZM alone or combined with SM on action potential amplitude and durations at 50%（APD50）and 90%full repolarization levels（APD90）.

2.3 阿奇霉素單用或與生脈注射液合用對豚鼠心肌細胞L型Ca2+及Na+電流的影響

AZM 41.5 mg·L-1未能顯著抑制L型Ca2+電流〔從標準化100±19.0到（89.3±2.4）pA，n=4〕。阿奇霉素41.5 mg·L-1+生脈注射液5 mL·L-1顯著抑制L型Ca2+電流〔從標準化89.3±2.4到（65.1± 4.6）pA，P＜0.05，n=4〕。圖4為其代表性曲線。

Fig.4 Representative L-type Ca2+current tracings of guinea pig left ventricular myocyte showing effects of AZM alone or combined with SM on L-type Ca2+current.

同樣，AZM 41.5 mg·L-1未能顯著性抑制Na+電流〔從標準化100±26.1到（87.6±1.3）pA，n=4〕。AZM 41.5 mg·L-1+生脈注射液5 mL·L-1顯著抑制L型Ca2+電流〔從標準化87.6±1.3到（55.6±2.9）pA，P＜0.05，n=4〕。圖5為代表性曲線。

Fig.5 Representative Na+current tracings of guinea pig left ventricular myocyte showing effects of AZM alone or combined with SM on Na+current.

3 討論

在體實驗表明，1倍臨床劑量AZM及生脈注射液單用均未出現心律失常，而兩者合用引起明顯的心律失常。同樣離體實驗表明，1倍臨床濃度AZM及生脈注射液單用均未出現明顯的心律失常（除1倍臨床濃度AZM引起顯著心率下降外），兩者合用引起明顯的心律失常。一個共同有趣現象是兩者合用均引起在體與離體心電圖的HR下降、P-R及QRS間期延長，而對QTc無明顯作用。然而高濃度AZM顯著延長QTc，表明AZM對QTc間期的作用與生脈注射液的作用相反。同時也表明兩者合用對Ikr電流作用可能不明顯，因為抑制Ikr電流導致動作電位時程增寬進而延長QTc間期，而兩者合用并未延長QTc間期?；谠隗w與離體心電圖的結果 ，本研究采用膜片鉗電流鉗記錄豚鼠心肌細胞的動作電位，采用電壓鉗記錄L型Ca2+及Na+電流。心室動作電位時程決定QTc間期，Na+電流決定動作電位0期上升的速度及幅值，L型Ca2+影響動作電位的平臺期。

動作電位實驗表明，1倍臨床濃度AZM雖然未能顯著延長動作電位時程，但出現延長的趨勢，且對動作電位的幅值無影響。1倍臨床濃度AZM合用生脈注射液1倍臨床濃度降低動作電位的幅值縮短其時程（APD50及APD90）。降低動作電位的幅值是抑制Na+電流的結果 ，縮短其時程是抑制多種離子電流共同的結果 。雖然研究未觀察對Ikr電流的作用，但可以預見其作用不明顯，因為抑制Ikr電流可延長動作電位時程。進一步實驗表明，兩者合用顯著抑制L型Ca2+及Na+電流。至此，根據實驗結果 可以判斷，AZM（1倍臨床濃度）合用生脈注射液（1倍臨床濃度）抑制L型Ca2+及Na+電流，可降低動作電位的幅值及縮短其時程，導致動作電位在心室內傳導緩慢，縮短的動作電位時程（QTc間期縮短）合并動作電位在心室內傳導緩慢（QTc間期延長），進而引起QRS間期延長，QTc間期不變（心室內方面）。同時，抑制L型Ca2+及Na+電流，可致竇房結P細胞自律性下降及房室結傳導性下降、HR下降及P-R間期延長（室上性方面）。

本研究發現AZM具有潛在性致心律失常作用，高濃度生脈注射液也存在致心律失常的風險，兩者合用其風險更大。故臨床上應禁止心律失常的患者使用生脈注射液，禁止AZM與生脈注射液合用。

［1］Zhao Y，Zhao XM，Long Y，Tao MY，Zhang T，Gao T，et al.Analysis of 344 adverse drug reactions/event of Shengmai Injection［J］.China Pharm（中國藥房），2013，24（12）：1127-1129.

［2］Cheng M，Jiang KH，Huang P.1012 cases of adverse reactions/event of Shengmai injections［J］.Anhui Med Pharm J（安徽醫藥），2011，15（2）：250-253.

［3］Ma DH，Xi R，Sun J.Adverse reaction characteristics and influencing factors of Shengmai Injections［J］.Pharm Clin Res（藥學與臨床研究），2016，24（4）：324-327.

［4］Guo JH，Gao WF，Jia SF.Meta analysis of adverse drug reactions/event of Shengmai Injection［J］.Pharmacol Clin Chin Mater Med（中藥藥理與臨床），2013，29（6）：168-171.

［5］Hoepelman IM，Schneider MM.Azithromycin：the first of the tissue-selective azalides［J］.Int J Antimicrob Agents，1995，5（3）：145-167.

［6］Ray WA，Murray KT，Hall K，Arbogast PG， Stein CM.Azithromycin and the risk of cardiovascular death［J］.N Engl J Med，2012，366（20）：1881-1890.

［7］Rao GA，Mann JR，Shoaibi A，Bennett CL，Nahhas G，Sutton SS，et al.Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death［J］.Ann Fam Med，2014，12（2）：121-127.

［8］FDA Drug Safety Communication.Azithromycin（Zithromax or Zmax）and the risk of potentially fatal heart rhythms［S］.［2013-3-12］.http：//www. fda.gov/drugs/drugsafety/ucm341822.htm

［9］Han XB.ObservatIon of curative effect of combination therapy of azithromycin and Shengmai Injection on mycoplasma respiratory infections［J］.Med Inform（醫學信息），2011，24（7）：3076-3077.

［10］Zhang MD，Li S，Wang W，Chen KS，Guo BJ，Wang ZY，et al.Research progress on adverse drug reaction of arrhythmia induced by azithromycin［J］.Chin J Clin Pharmacol（中國臨床藥理學雜志），2016，32（4）：376-378.

［11］Chen L，Titch T，Luo Z，Xu Y，Li X，Huang F，et al.Confirmation of a proarrhythmic risk underlying the clinical use of common Chinese herbal intravenous injections［J］.J Ethnopharmacol，2012，142（3）：829-835.

［12］Reagan-Shaw S，Nihal M，Ahmad N.Dose translation from animal to human studies revisited［J］. FASEB J，2008，22（3）：659-661.

［13］Shang WB，Luo ZK，Li XH，Liu L，Wang W，Chen KS，et al.Effect of promethazine on electrophysiological action of guinea pig hearts［J］.Chin J Pharmacol Toxicol（中國藥理學與毒理學雜志），2014，28（5）：691-696.

Proarrhythmic effect and underlying mechanism of combined use of azithromycin and Shengmai injection in guinea pigs

GAO Ying1,ZHANG Meng-dan1,LI Sha1,XUE Shu-yin1,HUANG Hui-li1,XIE Ming1, CHEN Ke-su2,LIU Fu-ming3,CHEN Long1,4
〔1.National Standard Laboratory of Pharmacology for Chinese Materia Medica,School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;2.Department of Respiratory Medicine,Medicine Inpatient Wards for Senior Cadres,General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002,China;3.Department of Cardiology,First Affiliated Hospital(Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine),Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029, China;4.Institute of Chinese Medicine of Taizhou China Medical City,Taizhou 225300,China〕

OBJECTIVETo explore potential proarrhythmic effect and underlying mechanism ofazithromycin(AZM)and Shengmai injection(SM)used clinically.METHODS①In vivo guinea pig ECG recordings were made to analyze effects of jugular intravenous(iv)injection of AZM〔38.2 mg·kg-1, one time(clinically relevant dose,CRD)〕,or SM(4.6 mL·kg-1,one time CRD)or their combination.②In vitro ECG recordings were made to analyze effects of AZM,SM or AZM+SM on ECG in isolated hearts of guinea pigs.AZM〔one,five and ten times(clinically relevant concentrations,CRC)〕was perfused in this order:41.5→207.5→415 mg·L-1and SM(one,five and ten times CRC)in this order:5→25→50 mL·L-1.Also,AZM(41.5 mg·L-1,one time CRC)+SM(5 mL·L-1,one time CRC)was perfused to isolated hearts of guinea pigs.③Enzymatically isolated cardiomyocytes from guinea pig left ventricles were perfused in this order:AZM 41.5 mg·L-1→AZM 41.5 mg·L-1+SM 5 mL·L-1for action potential, L-type Ca2+and Na+current recordings,respectively.RESULTS①Neither AZM 38.2 mg·kg-1,nor SM 4.6 mL·kg-1significantly changed the in vivo ECG.However,AZM 38.2 mg·kg-1+SM 4.6 mL·kg-1significantly reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R(P＜0.05)and QRS(P＜0.05)intervals.②AZM 41.5,207.5 and 415 mg·L-1reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R(P＜0.05)and QRS(P＜0.05)intervals in a concentration-dependent manner.AZM 415 mg·L-1also prolonged QTc (P＜0.05)interval.SM 5，25 and 50 mL·L-1reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R interval (P＜0.05)in a concentration-dependent manner.SM had no effect on QRS or QTc intervals.Washout partially recovered the above changes.Moreover,AZM 41.5 mg·L-1+SM 5 mg·L-1significantly reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R(P＜0.05)and QRS intervals.③AZM 41.5 mg·L-1did not significantly change the action potential amplitude(APA),action potential durations at 50%(APD50)and 90%(APD90)repolarization levels,or L-type Ca2+and Na+currents.However,AZM+SM 5 mg·L-1significantly reduced APA(P＜0.05),shortened APD50(P＜0.05)and APD90(P＜0.05)and inhibited the L-type Ca2+(P＜0.05)and Na+(P＜0.05)currents.CONCLUSIONAZM and SM has potential prorrhythmic risks. The combined use might cause higher risk of arrhythmia.The underlying mechanism for proarrhythmia is mediated by inhibition of the L-type Ca2+and Na+currents.

Shengmai injection;azithromycin;arrhythmia

The project supported by Natural Science Foundation for High Education of Jiangsu Province (14KJA360002);Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20151355);Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20131262);and"113 Talent Project"of Fourth Round High Level Innovation Program in Taizhou China Medical City(2016024)

CHEN Long，E-mail：longchen@njutcm.edu.cn，Tel：（025）85811193

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1000-3002-（2017）06-0527-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.005

2016-12-31接受日期：2017-05-27）

（本文編輯：喬虹）

江蘇省高校自然科學研究重大項目（14KJA360002）；江蘇省自然科學基金（BK20151355）；江蘇省自然科學基金（BK20131262）；泰州中國醫藥城第四批次高層次創新人才“113人才計劃”（2016024）

高穎，女，碩士研究生，主要從事藥物心律失常機制研究，E-mail：804020259@qq.com

陳龍，E-mail：longchen@njutcm.edu.cn，Tel：（025）85811193