藥物涂層球囊在冠狀動脈分支開口病變中的應用

翟東東 高炬 張萌 劉鴻宇 王斌 曲濤

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·臨床研究·

藥物涂層球囊在冠狀動脈分支開口病變中的應用

翟東東 高炬 張萌 劉鴻宇 王斌 曲濤

目的 評價藥物涂層球囊在經皮冠狀動脈介入治療分支開口病變(Medina 0,0,1型)的有效性和近期療效。方法 符合入選條件的患者共48例，隨機分為藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)血管成形術治療組(DCB組)和切割球囊(cutting balloon，CB)血管成形術治療組(CB組)。DCB組應用DCB擴張治療靶病變，CB組用CB擴張治療靶病變，分析比較術中即刻效果及遠期預后。結果 術前兩組臨床資料比較，差異無統計學意義。術中兩組間均無冠狀動脈穿孔、心臟壓塞、急性血栓事件發生。兩組病變血管最小內徑(minimal lumen diameter，MLD)術前及術后即刻比較，差異無統計學意義；DCB組的隨訪MLD[(1.8±0.2)mm比(1.5±0.3)mm，P=0.006]明顯優于CB組，差異有統計學意義；隨訪期間無死亡、非致死性心肌梗死、血運重建發生。結論 在冠狀動脈分支開口病變治療中，DCB與CB治療相比，即刻效果相似，但近期療效優于CB。

經皮冠狀動脈介入治療； 切割球囊； 藥物涂層球囊； 分支開口病變

冠狀動脈分支開口病變屬于冠狀動脈分叉病變中的0,0,1型(Medina分型)[1]，分支血管管徑一般較小，多在3 mm以下，病變多位于開口部位，因特殊的解剖特點，目前的介入治療方式存在諸多困難。支架置入術較常用，但因病變血管直徑較小、易形成支架內血栓，同時因定位困難，極易影響到主支血管，甚至需要額外置入支架，增加術后支架內再狹窄發生率[2-4]。單純普通球囊擴張易造成不規則內膜損傷和嚴重撕裂，而且擴張后易彈性回縮，再狹窄發生率高[5]。切割球囊(cutting balloon，CB)血管成形術的低壓擴張具有減輕血管彈性回縮及血管內膜損傷較輕的優點。既往研究顯示，與單純普通球囊擴張及支架置入術相比，CB血管成形術優勢明顯，但再狹窄發生率仍高達37.5%～41.0%[5-6]。近年來，藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)在我國已逐漸應用，目前主要應用于支架內再狹窄[7-10]及小血管病變[11-14]等治療，因其能明顯降低再狹窄發生率，為臨床處理冠狀動脈分支開口病變提供了新的思路。本研究旨在探討DCB治療分支開口病變的有效性及近期療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2015年6月至2016年6月在航天中心醫院心臟醫學部住院的冠心病且擬行經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI)患者。入選標準：(1) 符合1979年世界衛生組織(WHO)關于缺血性心臟病的命名和診斷標準[13]；(2)年齡<80歲；(3)存在客觀的心肌缺血證據，如心電圖(靜息、動態或負荷試驗)出現典型性ST段改變，心肌核素或超聲心動圖檢查顯示灌注缺損和(或)室壁運動異常等；(4)經選擇性定量冠狀動脈造影(quantitative coronary angiography，QCA)判斷分支開口狹窄至少>70%，且相應主支血管無明顯狹窄，符合Medina分型0,0,1型病變；(5)同意接受PCI。排除標準：(1)年齡>80歲患者；(2)急性心肌梗死行急診PCI患者；(3)心源性休克患者；(4)嚴重腎功能不全患者；(5)碘過敏及PCI禁忌證患者；(6)預期壽命<3年且合并其他疾病患者；(7) QCA提示病變長度>10 mm，狹窄程度<70%，靶病變部位處主支血管存在病變，支架內再狹窄。共入選患者48例，采用隨機數字表法隨機分組，分為DCB組及CB組。

1.2 研究方法

兩組患者術前常規服用阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次，持續7 d以上，如未達7 d，在術前24 h給予負荷劑量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg。手術開始時患者均給予肝素100 U/kg，術中每小時追加1000 U?；颊呔捎媒浻覀葮飫用}或股動脈入徑穿刺，均常規體位行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查，判斷血管管腔口徑以QCA為準，根據情況可以應用普通球囊進行預擴張。DCB組術中使用的球囊為紫杉醇DCB(德國貝朗醫療)，CB組術中使用的球囊為CB(波士頓科學國際有限公司)。DCB選擇直徑與血管直徑的比值為(0.8～1)∶1，盡快到達病變部位后，擴張時以每5秒遞增l atm(1 atm=101.325 kPa)速度擴張至6 atm，最大擴張壓力為8 atm，在最高壓力時持續30～60 s。CB使用方法為到達病變部位后以每5秒遞增l atm的速度緩慢擴張至4～6 atm，在最高壓力時持續10～15 s，必要時可以重復擴張。術后均服用阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次,持續12個月以上；術后6個月復查CAG。術后病變血管狹窄程度減少>20%，殘余狹窄<50%，主支血管未受影響，無死亡、急性心肌梗死或需急診冠狀動脈旁路移植術定義為球囊擴張成功。

1.3 觀察指標

收集患者臨床基線資料包括年齡、性別、冠心病家族史、病史及用藥情況等。經QCA判斷并記錄病變部位、病變長度及基準血管直徑。記錄術前及術后即刻病變血管最小內徑(minimal lumen diameter，MLD)、最大擴張壓及擴張時間等資料。術后6個月以?？崎T診或電話方式進行隨訪。臨床觀察終點為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)，包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死、靶病變血運重建(target lesion revaseularization，TLR)?；颊咝g后6個月后復查CAG，以QCA判斷并記錄靶病變MLD。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較(表1)

兩組患者年齡、性別、體重指數，病史(冠心病家族史、高脂血癥、高血壓病、糖尿病)、吸煙、用藥情況(他汀類、硝酸酯類、血管緊張素轉化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥、β阻滯藥)比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.2 兩組患者靶血管造影結果比較(表2)

兩組患者均成功完成了CAG及PCI術，其中DCB組22例患者23處靶血管病變、CB組26例患者28處靶血管病變，QCA結果提示兩組的靶血管病變情況，包括病變部位、平均病變長度、基準血管直徑等指標，兩組比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

注：DCB，藥物涂層球囊；CB，切割球囊；ACEI，血管緊張素轉化酶抑制藥；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

表2 兩組患者術中造影情況對比

注：DCB，藥物涂層球囊；CB，切割球囊

2.3 兩組患者手術結果及隨訪情況比較(表3)

DCB組和CB組手術成功率比較，差異無統計學意義。DCB組手術失敗1例，為球囊擴張術后內膜撕裂，行置入支架術后成功。CB組手術失敗2例，其中1例為CB術后內膜撕裂、術中觀察未影響血流，1例CB未通過病變，考慮與原病變鈣化嚴重有關。兩組在擴張前MLD及擴張后即刻MLD比較，差異均無統計學意義 (均P>0.05)。兩組患者住院期間各有1例不典型胸痛發作，但心電圖未見明顯改變。臨床隨訪6個月，兩組患者平均CAG隨訪率及CAG隨訪時間比較，差異均無統計學意義 (均P>0.05)，且均未發生死亡、非致死性心肌梗死、TLR。DCB組隨訪MLD明顯優于CB組[(1.8±0.2)mm比(1.5±0.3)mm，P=0.006]，差異有統計學意義。

表3 兩組患者手術結果及隨訪情況對比

注：DCB，藥物涂層球囊；CB，切割球囊；MLD,病變血管最小內徑； CAG，冠狀動脈造影

3 討論

冠狀動脈分支開口部位有較豐富的膠原纖維，因此，對分支開口病變進行介入治療時，其彈性回縮明顯高于冠狀動脈其他部位的病變，同時存在靶病變直徑較小、定位困難等解剖特點。目前常用的介入治療方法術中風險大、遠期再狹窄率高，冠狀動脈分支開口病變介入治療是目前棘手的問題。近年來，DCB作為一種新的介入治療技術在歐洲逐漸廣泛應用于冠狀動脈及外周介入領域，在國內也有多個 DCB 產品已經或即將投入臨床使用。DCB 的出現為我國冠狀動脈疾病的治療提供了新的選擇[7]。

本研究中，應用DCB血管成形術治療分支開口病變，與CB血管成形術治療相比，手術即刻效果兩者相似，但隨訪復查CAG發現DCB組6個月療效明顯優于CB組，提示DCB治療有效降低晚期血管丟失率，既往研究也證實了這一點[14-15]。CB擴張壓力小、能減少血管內膜的無序撕裂，手術即刻效果較好，但血管內膜撕裂后，刺激血管平滑肌細胞(smooth muscle cells，SMC)向內膜發生增殖、覆蓋，而SMC的過度增生，是造成血管內再狹窄的重要因素[16]。同時，內膜損傷后膠原暴露，誘發局部炎癥反應，促使白細胞和血小板在損傷部位的內皮黏附、聚集，導致血管支架內再狹窄，雖然CB血管成形術炎癥反應較普通球囊擴張輕，但仍會導致支架內再狹窄[17]。DCB的表面為對比劑及抗增殖藥物混合物，短時間的球囊擴張就可以引起持續的抗增殖作用。Scheller等[18]進行了DCB預防支架內再狹窄的動物實驗，結果顯示了紫杉醇DCB與血管壁接觸1 min可顯著降低支架內再狹窄發生率，與單純普通球囊相比，紫杉醇DCB組的新生內膜面積減少63%；涂層藥物在送入冠狀動脈循環系統擴張前僅丟失6%，擴張后大約80%的藥物快速從球囊傳遞至血管壁并保留較長時間，抗增殖藥物的短期暴露即可明顯阻斷早期的增生啟動因子，抑制細胞骨架生成，阻斷有絲分裂，有效抑制細胞快速增殖，還可抑制SMC遷移和表型改變，抑制內膜增生性炎癥反應，從而明顯減少晚期管腔丟失[19-20]。因此，DCB血管成形術遠期效果優于CB血管成形術。

本研究中，DCB治療未出現冠狀動脈穿孔等嚴重并發癥，手術失敗l例，為球囊擴張后內膜嚴重撕裂，原因考慮為術中患者不能耐受球囊擴張且術中擴張速度偏快、造成內膜撕裂。本研究DCB使用過程中應注意：DCB為一次性使用裝置，不能重復使用，要盡可能快地到達病變部位，應用DCB前應該使用普通球囊充分預擴張，同時可以增加患者缺血預適應能力。如狹窄嚴重、普通球囊預擴張效果不滿意、可使用CB預處理。為減少夾層發生，無論普通球囊、CB還是DCB，操作時均應遵循“低壓擴張、慢起慢放”原則，對術者操作的要求較高,當壓力升到4 atm后，稍停頓，然后以1 atm/5 s速度慢慢擴張球囊，擴張至6～8 atm，維持30～60 s(視患者耐受情況而定)，擴張結束后再緩慢減壓。

綜上所述，在冠狀動脈分支開口病變治療中，與CB相比，DCB同樣具有成功率高、安全、并發癥發生率低等優點，同時遠期再狹窄率進一步減低，DCB適用于分支開口病變的PCI術。 盡管如此，DCB 仍存在一些問題有待解決， 例如: 關于 DCB 治療冠狀動脈原發病變的研究較少，觀察時間短，其證據強度還有待進一步加強; DCB 雖然能有效地抑制血管內膜增生，但不能克服管壁彈性回縮，后者在再狹窄中起著重要作用。因此，目前對DCB需積累更多的臨床數據，尤其是中國人群中的研究證據，并在未來不斷完善產品的設計。由于本研究樣本量小，未進行長期隨訪，試驗結果具有一定局限性，DCB的使用是否具有更大獲益尚需進一步的研究。

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Drug-coated balloon in small branch ostial lesions of coronary arteries

ZHAIDong-dong，GAOJu，ZHANGMeng，LIUHong-yu，WANGBin，QUTao.

DepartmentofCardiology，AerospaceCentralHospital,Beijing100049,China

Correspondingauthor：QUTao，Email:qutaol@126.com

Objective To evaluate the safety and efficacy of drug-coated balloon in small branch ostial lesions of coronary arteries(Medina type 0,0,1 lesion). Methods A total of 48 patients were enrolled in the study and they were randomly divided into the Drug-Coated Balloon (DCB) angioplasty group (22 cases) and the Cutting Balloon (CB) angioplasty group (26 cases). They underwent percutaneous coronary intervention ( PCI) with either DCB or with CB in small branch ostial lesions of coronary arteries respectively，The immediate outcomes and long-term efficacy were investigated. Results There were no statistical differences between the two groups in baseline clinical date before PCI. There were no coronary perforation, pericardial tamponade, acute thrombotic events in the two groups. There was no significant difference in minimal lumen diameter (MLD) immediately after PCI between the two groups.During follow-up angiography,the MLD in the DCB group was significantly larger than in the CB group [(1.8±0.2)mmvs. (1.5±0.3) mm,P=0.006]. There were no death, nonfatal myocardial infarction or revascularization recorded in the groups during 6 months of follow-up. Conclusion The immediate outcomes between DCB and CB were similar in small branch ostial lesions for coronary arteries angioplasty.The long-term efficacy of DCB angioplasty is better than CB angioplasty.

Percutaneous coronary intervention; Cutting balloon; Drug coated balloon; Small branch ostial lesions

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.005

中國航天科工集團公司醫療衛生科研項目(2016-LCYL-005)

100049 北京，航天中心醫院心臟醫學部

曲濤,Email: qutaol@126.com

R541.4

2017-01-23)