動態增強MRI定量參數在乳腺癌患者中的應用及與乳腺癌分子亞型間的關系

饒明月　羅小華

[摘要] 目的 探討動態增強MRI定量參數在乳腺癌患者中的應用及與乳腺癌分子亞型間的關系。方法 取2013年11月～2016年12月在我院收治的乳腺癌患者78例作為研究對象，術前利用MRI進行定量參數Ktrans、Kep和Ve水平測定。利用免疫組織化學法完成ER、PR、HER-2水平檢測。 結果 68例乳腺癌患者中，Luminal A型23例、Luminal B型20例、HER-2+型12例和TNBC型13例。Luminal A型Kep水平，高于Luminal B型、HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；Luminal B型Kep水平，高于HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；ER陽性Kep，低于陰性（P<0.05）；PR陽性Ktrans、Kep，低于陰性（P<0.05）。結論 利用動態增強MRI能準確的鑒別乳腺癌不同分型，不同分型下乳腺癌中ER、PR表達水平不同。

[關鍵詞] 動態增強；MRI定量參數；乳腺癌；分子亞型

[中圖分類號] R445.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）19-0099-03

[Abstract] Objective To investigate the application of dynamic enhanced MRI quantitative parameters in breast cancer patients and its relationship with molecular subtypes of breast cancer. Methods A total of 78 patients with breast cancer who were admitted to our hospital from November 2013 to December 2016 were selected as the subjects. Quantitative parameters of Ktrans， Kep and Ve levels were measured by MRI before surgery， and ER， PR and HER-2 levels were determined by immunohistochemistry. Results Of the 68 patients with breast cancer， 23 were in type Luminal A， 20 in type Luminal B， 12 in type HER-2+ and 13 in type TNBC. Kep level in Luminal A was higher than that in Luminal B， HER-2+ and TNBC （P<0.05）； Kep level in Luminal B was higher than that in HER-2+ and TNBC （P<0.05）； Kep in ER-positive was lower than that in ER-negative （P<0.05）； levels of Ktrans and Kep in PR-positive were lower than those in PR-negative （P<0.05）. Conclusion The application of dynamic contrast-enhanced MRI can accurately identify different subtypes of breast cancer， and the expression levels of ER and PR is different in different subtypes of breast cancer.

[Key words] Dynamic enhancement； MRI quantitative parameters； Breast cancer； Molecular subtype

乳腺癌是臨床上常見的疾病，發病早期臨床癥狀缺乏特異性，多數患者一旦確診已經是中、晚期，延誤了最佳治療時機。目前，動態對比增強MRI定量分析在乳腺癌良、惡性腫瘤鑒別及輔助化療中使用相對較多，并且不同分子亞型的乳腺癌生物力學特性、病理特征不同，其治療方法及預后也不同[1，2]?；诨蛩降姆中褪悄壳芭R床研究的重點，并且對影像學提出了更高的要求。研究表明[3，4]：三陰乳腺癌在MRI上更加容易表現為不規則形、上升型強化曲線等特點，通過量化能反映組織局部血流灌注及血管通透性情況，但是該結論有待驗證。國外學者研究顯示：環形強化乳腺癌病灶的雌激素受體和孕激素受體多為陽性，并且腫瘤體積較大，利用動態增強MRI定量參數能反映局部血流灌注和血流通透性。為了探討動態增強MRI定量參數在乳腺癌患者中的應用及與乳腺癌分子亞型間的關系。選取2013年11月～2016年12月醫院收治乳腺癌患者78例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年11月～2016年12月醫院收治乳腺癌患者78例，年齡31～65歲，平均（48.82±5.91）歲，病程1～6年，平均（3.41±1.02）年。納入標準：①符合乳腺癌臨床診斷標準[5，6]；②均經過手術標本或核芯針穿刺得到病理組織得到確診。排除標準：①不符合乳腺癌臨床診斷標準者；②資料不全或不配合診斷、治療者；③合并嚴重心、肝、腎功能異常者。本課題在倫理委員會批準、監督下進行，患者對診斷方法等知情同意。

1.2 方法

1.2.1 MRI定量檢測 入組患者均采用手術治療，且術前利用MRI進行定量參數Ktrans、Kep和Ve水平測定。采用MR Systems Achieva，Dutch1.5 T超導MRI儀對患者進行檢查，檢查時利用乳腺表面相控陣專用線圈，患者保持俯臥位姿勢，將雙乳自然懸垂在線圈中，完成患者常規軸位、矢狀位、冠狀位掃描，根據每一位患者實際情況設置相關參數：TR 3800 ms、TE 80 ms、矩陣384×224，NEX2，層厚5 mm，層間隔1 mm，FOV34 cm×34 cm，然后對患者行動態增強MRI檢查。設置相關參數：TE1.9 ms，翻轉角10°，矩陣288×192，NEX1，層厚3.8 mm，無間隔，FOV 24 cm×24 cm，掃描周期為35～56 s，連續進行10期掃描。增強掃描時對比劑劑量為0.15 mmol/kg，注射速率為3.0 mL，注射完畢后利用20 mL生理鹽水進沖洗。利用MRI進行定量參數Ktrans（容量轉移常數）、Kep（速率常數）和Ve（細胞外血管外間隙）水平測定[7-8]。

1.2.2 乳腺癌分子測定及分型 ①乳腺癌分子測定。將手術切除的組織利用免疫組織化學法完成ER、PR、HER-2水平。取制備乳腺術后標本，采用10.0%甲醛液固定，石蠟包埋，制備4 μm厚連續切片。將切片放置在烘烤箱（60℃）下進行1 h烘烤，脫蠟至水，采用pH為7.2～7.4 PBS緩沖液3次清洗，每次3 min，采用濃度為3%H2O2溶液放在室溫下進行20 min孵育，將組織中內源性過氧化物酶消除，采用PBS進行3次沖洗，每次3 min，加入1：10普通山羊血清進行15 min下孵育，減少非特異性抗原抗體結合。去除組織切片上的血清，滴加1抗（ER、PR、HER-2單克隆抗體），4℃下過夜，室溫下放置1 h，采用PBS進行3次清洗，每次3 min，加入生物素標記的二抗，孵育30 min，溫度為37℃。加入辣根過氧化物酶，孵育30 min，溫度為37℃，采用PBS進行3次清洗，每次3 min，DAB顯色，蘇木精復染8～10 s，中性樹膠封片[9]。②乳腺癌分子亞型。根據ER、PR、HER-2水平將乳腺癌分為四種亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2+型和TNBC型[10]。③判定方法。普通顯微鏡下觀察組織的顯色反應，ER、PR、HER-2陽性表示細胞質中出現淡黃色或棕黃色顆粒，評定時從細胞陽性數（1～4分）及染色強度（0～12分）進行評定，得分越高，陽性率越高，每個病理組織隨機取3個血管最多的切片，在200倍光鏡下取5個視野，取平均值[11]。

1.3 統計學方法

采用SPSS18.0統計學軟件處理，計數資料行χ2檢驗，以[n（%）]表示，計量資料行t檢驗，以（x±s）表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌不同分子亞型間定量參數比較

68例乳腺癌患者中，Luminal A型23例、Luminal B型20例、HER-2+型12例和TNBC型13例。Luminal A型、Luminal B型、HER-2+型及TNBC型Ktrans、Ve水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；Luminal A型Kep水平，高于Luminal B型、HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；Luminal B型Kep水平，高于HER-2+型及TNBC型（P<0.05），見表1。

2.2 乳腺癌不同受體表達與動態增強MRI定量參數的比較

ER陽性Ktrans、Ve與陰性比較差異無統計學意義（P>0.05）；PR陽性與陰性Ve比較差異無統計學意義（P>0.05）；HER-2陽性Ktrans、Ve、Kep與陰性比較差異無統計學意義（P>0.05）；ER陽性Kep，低于陰性（P<0.05）；PR陽性Ktrans、Kep，低于陰性（P<0.05），見表2。

3 討論

乳腺癌是臨床上常見的疾病，發病早期臨床癥狀缺乏特異性，多數患者已經是中、晚期，從而延誤了最佳治療時機。目前，臨床上對于乳腺癌以手術病理檢查為主，該方法雖然能幫助患者確診，但是診斷創傷性較大，導致患者診斷預后較差，難以達到預期的診斷效果。近年來，動態增強MRI在乳腺癌患者中得到應用，且效果理想。本研究中，68例乳腺癌患者中，Luminal A型23例、Luminal B型20例、HER-2+型12例和TNBC型13例。Luminal A型Kep水平，高于Luminal B型、HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；Luminal B型Kep水平，高于HER-2+型及TNBC型（P<0.05）。由此看出：動態增強MRI定量參數在不同乳腺癌分子亞型中存在明顯差異。有學者研究顯示[12-13]，高灌注和高通透性腫瘤對新輔助化療更加敏感。有學者研究認為[14]：TNBC腫瘤新生血管相對豐富，是TNBC的Ktrans、Kep值較高的原因。通常來說，Ve值越低，腫瘤細胞密度越高，惡性程度越嚴重。Luminal A型是乳腺癌患者發病率最高的類型，也是臨床預后最好的類型。臨床上，患者采用動態增強MRI定量參數測定時能準確地鑒別患者預后，能準確地評估患者預后，為臨床治療提供影像學依據和參考。

ER、PR及HER-2均為乳腺癌患者中常用的診斷指標，能作為評價乳腺癌預后、指導臨床的常用指標。通常來說，ER、PR陽性患者內分泌治療效果越理想，患者生存率越高，治療預后越好，反之陰性患者則呈治療預后較差。本研究中，ER陽性Kep，低于陰性（P<0.05）；PR陽性Ktrans、Kep，低于陰性（P<0.05）。由此看出：ER陰性時及ER反流回腫瘤毛細血管內的對比劑明顯增多，引起毛細血管通透性得到明顯的增加。有研究顯示[15]：組織相對血流量在HER-2基因擴增患者中與無擴增患者中無統計學意義。因此，臨床上乳腺癌患者在治療前應該加強患者動態增強MRI定量參數測定，了解病灶的位置、大小，指導臨床治療。同時，臨床上對于動態增強MRI診斷效果不佳者，則需要聯合其他方法診斷，發揮不同診斷方法優勢，達到優勢互補，幫助患者早期確診。對于確診患者應立即根據檢查結果制定相應的方法治療，使得患者的治療更具針對性。

綜上所述，利用動態增強MRI能準確地鑒別乳腺癌不同分型，并且不同分型下乳腺癌中ER、PR表達水平不同，能指導臨床治療。

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（收稿日期：2017-04-26）