血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統及血管內皮功能的影響

陳士卉，陳光艷，紀書成

(漣水縣中醫院：1.藥劑科；2.內分泌科；3.老年科，江蘇淮安 223400)

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·經驗交流· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.036

血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統及血管內皮功能的影響

陳士卉1，陳光艷2，紀書成3

(漣水縣中醫院：1.藥劑科；2.內分泌科；3.老年科，江蘇淮安 223400)

目的 探討血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統及血管內皮功能的影響。方法 將2013年1月至2016年2月該院收治100例糖尿病腎病患者隨機分為對照組與觀察組各50例，對照組采用常規對癥處理，口服二甲雙胍+貝那普利+格列齊特，觀察組在此基礎上加用血必凈注射液，連續治療3周。比較兩組治療前、治療3周后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)、脂蛋白[Lp(a)]、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶調節蛋白(TM)、血管性假性血友病因子(vWF)、內皮素(ET)等糖代謝、腎功能指標、凝血纖溶及血管內皮指標的變化，并比較兩組治療后不良反應的發生情況。結果 治療3周后，兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BUN、Scr、U-TP、TM、vWF、ET、Lp(a)、PAI-1水平較治療前均降低，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者t-PA、AT-Ⅲ水平均較治療前上升，且觀察組t-PA、AT-Ⅲ均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組治療期間均未見藥物不良反應。結論 采用血必凈注射液治療糖尿病腎病，可明顯改善患者的糖代謝，優化其腎功能，維持患者凝血纖溶系統平衡，改善患者血管內皮功能。

血必凈注射液；糖尿病腎??；凝血纖溶系統；內皮功能

糖尿病腎病系由慢性高血糖所致代謝紊亂、血流動力學改變引起的腎小球硬化癥，為糖尿病常見并發癥，是導致患者死亡的重要原因[1]。目前尚未完全闡明糖尿病腎病的機制，多認為與氧化應激反應、血管活性因子、蛋白質非酶糖化、多元醇通路激活、炎性因子介導等共同作用有關[2]。才真等[3]發現，凝血纖溶系統異常均參與糖尿病腎病的發病過程。糖尿病腎病凝血因子活性上調，導致腎小球細胞外基質增多，引起纖維蛋白沉積，造成腎小球硬化。同時糖尿病腎病患者炎癥及免疫系統激活，可促進纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)表達、抑制組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放，導致機體處于高凝狀態，抑制腎小球纖維蛋白溶解，促進細胞外基質沉積，加快腎小球硬化進展。此外，微血管內皮細胞損傷同樣在糖尿病微血管病變中有其重要作用，高倩等[4]認為，血管性假性血友病因子(vWF)、內皮素(ET)表達上調均與糖尿病腎病的血管內皮損傷有關。早期對糖尿病腎病的治療主要采用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物，且可通過下調炎癥表達，延緩糖尿病腎病進展，但療效有限。血必凈注射液的主要成分為赤芍、紅花黃色素A、當歸、丹參素、川芎嗪等活血化瘀藥物，可減少炎性滲出、改善微循環、抑制血小板聚集。且曹莉等[5]發現，血必凈可拮抗內毒素，改善凝血機制異常，調控機體免疫反應?；诖?，為探討血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統及血管內皮功能的影響，本院對收治的100例患者進行了對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年2月本院收治的100例糖尿病腎病患者。納入標準：(1)符合中華醫學會糖尿病分會通過的糖尿病腎病診斷標準[6]；(2)有確切糖尿病病史，連續3次尿蛋白排泄率(UAER)檢查均在20～200 μg/min，伴持續性蛋白尿癥狀；(3)年齡大于18歲；(4)未進行透析治療；(5)自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)過敏體質者；(3)依從性差，無法規律用藥者；(4)合并原發性腎臟疾病者；(5)合并嚴重心腦血管、肝臟及造血系統原發病者；(6)合并惡性腫瘤者；(7)入組1個月內有糖尿病酮癥酸中毒等代謝紊亂或急慢性感染者。按隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，各50例。觀察組男27例，女23例；年齡25～79歲，平均(55.6±10.5)歲；體質量指數(BMI)(25.6±2.1)kg/m2，糖尿病病程(8.2±3.5)年；收縮壓(119.5±1.7)mm Hg，舒張壓(78.9±3.4)mm Hg。對照組男26例，女24例；年齡24～78歲，平均(55.9±10.3)歲；BMI(25.7±2.2)kg/m2，糖尿病病程(8.6±3.1)年；收縮壓(119.7±1.5)mm Hg；舒張壓(78.6±3.5)mm Hg。兩組患者性別、年齡、BMI、糖尿病病程、血壓等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經本院倫理委員會審批通過。

1.2 方法 兩組患者均給予飲食控制，限蛋白質攝入量(0.6～0.8 g·kg-1·d-1)，限氯化鈉攝入量(6 g/d)，控制血壓(舒張壓80～85 mm Hg)，糾正水電解質紊亂，糾正酸中毒。對照組采用二甲雙胍(華潤雙鶴藥業股份有限公司，批號20100804，規格0.25 g)+貝那普利(深圳信立泰藥業股份有限公司，批號20100506，規格10 mg)+格列齊特(遼寧諾維諾制藥有限公司，批號20100830，規格80 mg)方案?？诜纂p胍0.5～2.0 g/d，分2～3次服用；口服貝那普利，每次10 mg，每日1次；口服格列齊特，80～320 mg/d，分2～3次服用，共治療3周。觀察組在對照組基礎上加用血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司，批號20110518，規格10 mL)治療，50 mL血必凈注射液+250 mL生理鹽水靜脈滴注，每日1次，共治療3周。

1.3 觀察指標 兩組均于治療前、治療3周后測定各項指標的變化。(1)糖代謝指標。抽取空腹肘靜脈血5 mL，采用雅培血糖儀，應用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平；采用美國IMMULITE檢測儀，應用化學發光測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。(2)腎功能指標。采用德靈RXL全自動生化分析儀測定血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)水平。(3)凝血纖溶指標。脂蛋白[Lp(a)]采用免疫比濁法測定，t-PA、PAI-1、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)采用發色底物法檢測，試劑購自武漢博士德生物工程有限公司，儀器為美國貝克曼庫爾特ACL9000型全自動血凝分析儀、美國Alisei全自動酶聯免疫分析儀，嚴格參照試劑使用說明進行操作。(4)血管內皮指標。采用酶聯免疫吸附試驗測定血凝血酶調節蛋白(TM)、vWF水平，放射免疫法測定血ET水平，試劑盒均購自上海西唐生物科技有限公司，嚴格參照試劑使用說明操作。(5)觀察兩組治療期間不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組治療前后糖代謝指標比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平較治療前均降低，且觀察組上述3項指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后糖代謝指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.2 兩組治療前后腎功能指標比較 治療前，兩組BUN、Scr、U-TP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組BUN、Scr、U-TP水平較治療前均降低，且觀察組上述3項指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.3 兩組治療前后凝血纖溶指標比較 治療前，兩組各項凝血纖溶指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組Lp(a)、PAI-1水平均降低，t-PA、AT-Ⅲ水平均上升，與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且觀察組Lp(a)、PAI-1水平均低于對照組，t-PA、AT-Ⅲ水平均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后凝血纖溶指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.4 兩組治療前后血管內皮功能指標比較 治療前，兩組血管內皮功能各項指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組患者TM、vWF、ET均較治療前降低，且觀察組上述3項指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血管內皮功能指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.5 兩組治療后不良反應發生情況比較 兩組患者治療前后均完成肝腎功能及心電圖檢查，無1例出現與藥物相關肝腎功能損傷。

3 討 論

糖尿病腎病系糖尿病常見慢性微血管并發癥，臨床表現為水腫、蛋白尿、腎功能進行性降低等，若未及時干預可能進展為終末期尿毒癥，影響患者預后。近年來，有研究發現，全身炎性反應、凝血纖溶機制異常、血管內皮功能損傷均參與糖尿病腎病的發病過程[7]。糖尿病患者凝血系統活化，抗凝血酶活性降低，凝血因子水平上調。徐豐博等[8]發現，凝血因子及凝血酶原均受到胰島素水平、血漿葡萄糖水平的影響，且隨血糖水平的上調而上升。同時糖尿病患者多存在獲得性蛋白C缺陷，其對活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ中和作用降低，導致凝血系統激活，且糖尿病腎病患者血漿凝血因子上升較單純糖尿病更為顯著，其凝血亢進現象更明顯。也有學者提出，大部分糖尿病腎病患者其AT-Ⅲ活性均處于較低水平[9]。AT-Ⅲ為人體內關鍵抗凝物質，正常生理條件下，可與肝素結合抑制凝血酶活性，促進凝血因子滅活，而病理狀態下，血AT-Ⅲ表達下調，引起血栓形成。本研究發現，糖尿病腎病患者治療前PAI-1、Lp(a)處于較高水平，AT-Ⅲ表達水平較低，與上述結論一致。

纖溶系統為維持機體血液通暢的關鍵系統，t-PA、PAI-1則為機體纖溶調節的關節物質，二者功能平衡是預防血栓形成的前提[10]。t-PA可激活組織纖溶酶原使其轉化為纖溶酶，促使纖維蛋白降解。PAI則可與t-PA結合形成復合物，促使t-PA喪失活性，并抑制人體纖溶系統功能。t-PA作用弱化或PAI作用強化均可引起纖溶調節失衡，減弱局部纖溶作用，引起血流灌注不足，造成血管內皮功能受損[11]。且一般糖尿病患者均存在胰島素抵抗表現，長期高血糖、高胰島素水平可能導致血管內皮細胞合成及釋放高水平PAI-1，抑制t-PA釋放，影響纖溶功能[12]。同時糖尿病腎病患者血漿PAI活化更為顯著，其細胞外基質釋放過多，t-PA參與腎小球、血管內血栓及基質降解過程，并抑制絲氨酸蛋白酶活性，最終阻斷纖溶酶原轉化為纖溶酶，引起t-PA、PAI-1表達失衡[13]。本研究中，糖尿病腎病患者在接受治療前，t-PA表達水平較低，PAI-1表達水平較高，二者調節平衡失衡，證實糖尿病腎病患者存在明顯纖溶抑制表現。

此外，微血管內皮細胞損傷同樣參與糖尿病腎病的發病過程。TM為血管內皮細胞表層糖蛋白，來源于血管內皮細胞[14]。正常生理狀態下，TM是保護血管內皮細胞的關鍵物質，其對凝血酶有高度親和力，促進蛋白C表達上調，抑制凝血反應，發揮抗凝效應。而糖尿病腎病患者血管內皮細胞受損，可溶性TM片段水平上調，蛋白C活性降低，抗凝效應弱化，導致機體抗凝抑制，使得血液處于高凝狀態，加重內皮細胞損傷[15]。vWF為血管內皮細胞產生的糖蛋白，可介導血小板黏附于血管受損部位，同時可與Ⅷ結合，保護血管內皮功能，vWF上調，提示微血管病變發生。ET為縮血管肽物質，組織缺氧或微循環障礙條件下，血管內皮細胞受損加重，ET釋放增多。且熊曉清等[16]發現，ET與糖尿病患者HbA1c表達呈正相關。同時ET參與了糖尿病腎病患者腎臟病變的進展過程。腎臟為合成及分泌ET的關鍵器官，隨糖尿病病程的增加，患者內皮細胞受損加重，ET釋放增多，血管痙攣加重，血管內皮功能進一步受損，腎小球血管通透性增加。本研究發現，治療前，所有患者TM、vWF、ET均處于較高水平，提示糖尿病腎病患者血管內皮功能受損相對嚴重。

血必凈注射液的主要成分為川芎嗪、赤芍、丹參素、紅花黃色素等，川芎嗪有鈣離子拮抗作用，可抑制紅細胞聚集，拮抗血小板聚集及黏附，抑制血栓形成；丹參素則可選擇性抑制血小板合成，同時可擴血管，改善機體微循環，保護血管內皮功能；紅花黃色素則可抗凝血、抑制血栓形成，同時具備較好的耐缺氧能力，有顯著的抗炎作用，可通過降低蛋白尿水平，改善糖尿病腎病患者的腎臟炎性反應。且藥理學研究證實，活血化瘀中藥可增加血流量，降低毛細血管通透性，改善局部血液循環，減少血小板黏附及聚集，促進凝血纖溶系統恢復正常[17]。本研究中，對照組采用常規對癥處理，觀察組加用血必凈注射液治療，結果發現，觀察組患者治療后糖代謝指標、腎功能指標改善幅度均優于對照組，同時患者凝血纖溶系統指標及血管內皮細胞功能均顯著改善。

綜上所述，在糖尿病腎病患者的臨床治療中，加用血必凈注射液治療，可改善患者腎功能、血管內皮功能，維持凝血纖溶系統平衡，有較高的臨床應用價值。

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陳士卉(1975-)，副主任藥師，本科，主要從事藥事管理與臨床藥學方面的研究。

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1671-8348(2017)19-2707-04

2017-02-26

2017-04-14)