臨床研究方案設計要點之構建研究問題

翁鴻，朱風雷，田國祥，曾憲濤

? 循證理論與實踐 ?

臨床研究方案設計要點之構建研究問題

翁鴻1，朱風雷2，田國祥3，曾憲濤1

臨床研究開展的根本目的是解決臨床實際問題。研究問題是研究者希望通過研究解決的問題。好的臨床研究問題的提出，才能更好的達到設計研究的初衷，才能讓研究的設計和執行變得有價值，是研究設計、研究執行的基石。本文簡要探討了臨床研究設計中構建研究問題的要求和如何自檢構建的研究問題。

臨床研究；臨床試驗；研究問題；方案設計；結局指標

研究問題是研究者通過開展研究想要解決的問題[1]，也是臨床研究選題的目的。研究問題可以分兩個角度來理解：一是研究未知的問題，進行證實和解答；二是對現有情況進行發展和補充?？傮w來說，研究問題一定要帶來與研究內容相匹配的價值。研究問題構建的好壞將直接影響到研究是否能夠順利開展以及其最終所能獲得的價值。前期本系列已經介紹了研究的選題原則及選題、研究注冊平臺及注冊等相關內容[2-7]，本文將介紹如何去構建一個好的臨床研究問題。

1 好的臨床研究問題的特點

臨床研究一定要具有臨床實際價值。那么，有價值的臨床研究問題應該具備什么特點，如何來檢驗研究問題的可行性呢？一般認為好的研究問題要具備5大特點：①易操作性；②能夠獲得研究者與研究對象的支持；③有一定的創新性；④合法合規；⑤與研究目標具有相關性。

1.1 易操作性 提出問題是為了能夠通過研究解答提出的問題，好的研究問題的基本要求就是實施起來是易操作的。開展臨床研究不同于做基礎研究，研究者并不能將全部時間用在研究相關的事務上面，例如與患者溝通、大量的隨訪和數據處理等，特別是在我國臨床診治強度大的背景下。因此，易操作性主要包括能夠招募到足夠的研究對象、適中的研究時長、充足的研究費用支持、研究中心能夠滿足研究所需的檢查、隨訪、診療需要的設施等。若是多中心的研究，還需要考慮能夠找到具有號召力和影響力的牽頭研究者及CRO公司等。

1.2 獲得支持 即使一個研究問題是容易操作的，另一個重要要求是能夠引發研究者或受惠者的需求。只有這樣才能獲得更多研究者和研究對象的支持而積極參與到該研究計劃中，才能保證研究執行的質量。例如，提出觀察阿司匹林的抗血小板是否有效這一研究就很難吸引研究者的興趣，但是2015年啟動的阿司匹林心血管獲益研究（ADAPTABLE）[8]就很能激發研究者參與的積極性。因為阿司匹林的大型試驗離我們時間很近，起因是我們感覺到它在心血管疾病中的獲益，但從現有的回顧分析中無法得出確證性的結論，也無法確定最佳的給藥方案，而一旦這個百年老藥確實有效，人們每天僅需要花不到一美分的錢。因此研究者們在2萬例患者中設計了1:1兩種給藥方案的隨機對照研究。顯然，該研究不是為驗證有效性，而是為了適應癥擴展?？梢钥闯?，想要構建能引起研究者興趣的研究問題，除要求設計者與研究者進行充分的溝通外，還需設計者對涉及疾病領域充分了解和具有一定學術敏銳度[9]。

1.3 創新性 臨床研究中的創新可分為革命性創新，其目的是為了改變對疾病的認識、診療模式；證實性或改良性創新，其目的是對不確定的相關臨床問題予以確證或對現有模式的優化；驗證性補充，其目的是對不確定的相關臨床問題進一步提供研究證據。因此，構建一個臨床研究問題必須是為了能夠產生新的有價值的信息、解答或解決實際問題。如果一個研究問題的提出僅僅是重復了已有結論性的結論，不僅不會得到研究者的支持，也不會得到贊助者的接納?？傊?，臨床研究的創新需要是有價值的、被需要的。

1.4 合法合規 任何人類活動都必須是合法合規的，臨床研究問題的構建作為一項特殊的人類活動更需要合法合規。此外，臨床研究畢竟離不開研究對象，故構建研究問題時不僅應該考慮到法規的因素，還應包含比法律更高的標準，例如倫理的要求，對參與者臨床安全的保護以及信息安全的保護都是需要在提出問題時加以注意的。這也是為何任何臨床研究方案都必須要通過倫理委員會的審核、需要簽署知情同意書的重要原因。

1.5 相關性 相關性是容易被忽視的，特別是一些探索性、觀察性研究，雖然收集了很多數據，但最終發現提出的問題似乎和需要解決的問題并不相關。一般而言，很多研究問題的提出是基于一些臨床實踐中問題的出現而有針對性的制定的，即使一個研究問題具備了可操作性、被研究者支持的、一個合法合規的創新話題，但若研究結局對要解答的問題是相關性不大，則浪費時間、到最后可能造成不好的影響。盡管某些時候，研究結果可提供新的有用信息，但若與初衷相關性發生了偏差還是會導致浪費或不良影響。這樣的情況，應當是構建研究問題初期需特別注意的。

2 選擇結局指標

結局指標一般分為主要結局指標和次要結局指標。在構建研究問題時，結局指標的選擇也是至關重要的，因為臨床研究一般需要通過測量某些結局指標來回答某個具體的問題，但同一指標在不同的研究問題中其重要地位是不一樣的，如“出血”在產科手術中應是作為主要結局指標的、但在牙槽外科手術中卻應是作為次要結局指標的。臨床研究結局指標的選擇方法有頭腦風暴法、德爾菲法、哥頓法、系統評價、系統分析法及建立數學模型等[10]。

主要結局指標一般是那些最能代表臨床意義且最能說明研究問題的指標，主要結局指標一般只有一個，整個臨床試驗應當圍繞這個主要結局指標來設計，首要保證主要結局的分析具有最高的科學性，因此樣本量應當基于主要結局指標來計算，以保證主要結局分析具有足夠把握度。如對于降壓藥而言，降壓的最終目的是降低心腦血管等不良事件的發生率，那么評價降壓藥是否能使患者臨床獲益的最直接的指標應當是這些相關的心腦血管事件的發生率。如果有充分證據表明，降低血壓與降低心腦血管不良事件強相關，那么血壓也可考慮作為主要結局指標。主要結局指標具有3大特點：①易測量；②客觀性強，不易受主觀影響；③在臨床上已經過充分驗證。這些特點都是為了保證主要結局能夠真正地說明研究問題。需要強調的是，主要結局指標應當事先在研究方案中明確定義。因為一旦研究開始或數據揭盲，改變主要結局定義或測量標準將帶來無法評估的偏倚，將導致研究結論的可信性降低。

設置次要結局指標一般有兩大目的，一是對主要結局進行支持。如要評價化療藥的抗腫瘤效果，研究的主要結局總生存期獲得陽性結果，此時如果該藥物在無進展生存期、客觀緩解率、疾病控制率等次要指標上也獲得陽性結果，甚至只表現出有效的趨勢，那么將更充分地證明該藥物確實有效。二是為了回答研究的次要研究問題。臨床試驗的成本比較高昂，研究者往往希望在一個研究中盡可能多地獲取信息、回答盡可能多的問題、或為進一步的研究提供線索，因此會有一些額外的測量指標。需要強調的是次要結局指標不能過多，應僅限于要回答的次要研究問題，否則將引起過高的假陽性率。

主要結局指標和次要結局指標的選擇并非一成不變，這與具體的研究目的、研究條件和研究的可操作性等都有關系。如總生存期一般作為腫瘤Ⅲ期試驗的主要結局指標，但是在腫瘤一線治療或者某些瘤種患者生存期較長時，使用總生存期會導致試驗耗時太長，成本太高，因此有時也會采用無進展生存期作為主要結局指標。再者，選擇結局指標時、無論是主要還是次要結局指標，都應首先選擇直接指標（或稱硬指標），在無法選擇直接指標時才使用替代指標。如想要看看某種藥物對心血管疾病的治療效果，直接指標應該是心血管疾病的痊愈，但現實中這是不太可能的，因此就只能選擇替代結局指標，如C-反應蛋白的變化情況等[11]。

3 臨床研究問題構建之后的自檢

臨床研究計劃構建之后，其使命和價值是在高質量的實施和如期結果誕生時才會全部釋放。因此在構建臨床研究問題時，設計者還需要進行推演、論證，以確認方案所提出的研究問題符合當時醫療需求，即開展自檢。自檢可遵照圖1所示的思路進行。

圖1 臨床研究問題構建時的自檢思路流程

一般而言，臨床研究的設計首要任務是提升醫療活動的質量、改善醫療工作，當然這種改善可能體現在不同治療方案的療效不同進而尋找更佳的治療方案[12]上，可能通過研究了解不同治療方式導致的附加損害[13]，甚至探索不同診療行為對患者生活質量的影響[14]、對費用支出的影響。只有當研究能帶來醫療活動的發展或問題的解答，才是一項有價值的方案。當自檢結論是肯定的，那么才需要進行進一步考慮開展的可能性。

有些研究雖然從學術角度很能激發研究者的興趣，但屬于需要投資較高但收益甚少的研究設計，這無論是官方支持還是企業贊助都難以獲得通過。這種情況出現的原因也可以理解為開展一項研究的結果要能帶來更多患者的獲益、而不是僅僅惠及極少人群。例如，有研究者提出過關于若干種關節修復敷料材料的比較研究；該項或許可以帶來更好的創傷修復，但是實際情況卻是似乎需要通過改善敷料提升療效的患者并不是很多，故遲遲沒有得到來自任何組織的贊助而停留在想法階段。因而進行自檢時需要考慮的第二個問題是能夠帶來更大的社會效益、患者獲益也是肯定的回答，這樣研究問題才可能是有價值的?？隙擞袃r值之后才進一步考慮可行性。

正是基于以上兩個問題進行自檢并得到肯定結論的研究才會振奮人心。后續就是借助所能掌握的計算機技術、臨床監查、數據處理等執行團隊的統計、專業領域背景知識、合作能力以及與非本領域的人溝通的能力[15]等進一步評估是否能夠勝任？當上述條件都滿足時所構建出的研究問題，才是實際可行、有價值的研究問題。其后，即可進一步完善研究方案了。

4 結語

一種藥物獲批上市只是被允許臨床廣泛應用，但若無充分的經驗和證據支持，那么僅僅獲得市場準入資格與在臨床應用中發揮出應有的醫療價值之間還存在很大的距離，器械亦然。為了讓藥物得到合理的使用就需要開展臨床研究，即使藥物以更合理的方式更有效且安全的應用于最適宜患者。如回顧分析Ⅱ型糖尿病患者（包括糖尿病治療相關的成本和屬性在內，及其門診、住院、急救等其他所有成本和人口學因素、合并癥等相關性[16]）以解答該病治療中醫生、患者都所關心的問題，包括不同治療方案的總花費、費用中各類項目占比、低血糖發生的相關因素等。

因此，臨床研究方案設計看似容易，但要做到“知行合一”，將知識運用到解決實際醫療問題中去，仍有很多需要探討的地方。臨床研究問題構建的好壞是決定研究是否能夠順利開展以及開展后價值如何的關鍵所在，如何去構建一個好的研究問題，是需要不斷學習、實踐與總結的。

[1] 彭曉霞, 唐迅. 臨床研究設計,第4版[M]. 北京:北京大學醫學出版社,2017:14.

[2] 王行環. 基于臨床實踐的研究選題與轉化[J]. 武警醫學,2017,28(2): 109-14.

[3] 鄔蘭,田國祥,王行環,等. 臨床試驗的注冊及注冊平臺比較分析[J].中國循證心血管醫學雜志,2017,9(2):129-34.

[4] 翁鴻,任學群,王行環,等. 臨床研究的選題原則及選題[J]. 中國循證心血管醫學雜志,2017,9(3):257-60.

[5] 翁鴻,尹慶鋒,王朝陽,等. 臨床研究方案設計要點之對照藥物的選擇[J]. 中國循證心血管醫學雜志,2017,9(4):385-7.

[6] 曾憲濤,朱婷婷,孟詳喻,等. 臨床研究設計方案要點之藥品上市后再評價研究不良事件的管理[J]. 中國循證心血管醫學雜志,2017, 9(5):520-2.

[7] 桂裕亮,陳尊,田國祥,等. 臨床研究設計方案要點之臨床試驗方案設計的幾點思考[J]. 中國循證心血管醫學雜志,2017,9(6):641-3.

[8] Sherman RE,Anderson SA,Dal Pan GJ,et al. Real-World Evidence -What Is It and What Can It Tell Us?[J]. N Engl J Med,2016,375(23): 2293-7.

[9] 陳衛東,吳限德,許江濤. 個體差異下學術敏銳度培養探析[J]. 黑龍江教育學院學報,2011,30(11):29-30.

[10] 萬霞,劉建平,張宏偉,等. 臨床干預研究中結局指標的選擇方法[J].中西醫結合學報,2007,5(1):11-4.

[11] 曾憲濤,孫竹,湯紅明. Meta分析系列之十:合格標準的制定[J]. 中國循證心血管醫學雜志,2013,5(1):6-9.

[12] 董珍宇,高穎. 松齡血脈康膠囊聯合不同降壓方案對降壓效果的影響[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志,2013,11(9):1055-6.

[13] 薛峰,付勤. 全關節置換術后抗凝藥物安全性評估[J]. 實用藥物與臨床,2013,16(5): 435-437.

[14] 張紅文,王準. 鎂加鋁輔助治療反流性食管炎患者的療效及對其生存質量的影響[J]. 廣西醫科大學學報,2016,33(4):641-4.

[15] 胡昌勤,成雙紅. 大數據時代藥品質量監管體系發展趨勢[J]. 中國新藥雜, 2016,25(20):2281-6.

[16] Meng J,Casciano R,Lee YC,et al. Effect of Diabetes Treatment-Related Attributes on Costs to Type 2 Diabetes Patients in a Real-World Population[J]. J Manag Care Spec Pharm,2017,23(4):446-52.

本文編輯：孫竹

Key point of clinical research protocol design -- Framing questions for a study

WENG Hong*, ZHU Fenglei, TIAN Guoxiang, ZENG Xiantao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

ZENG Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

The fundamental purpose of clinical research is to solve practical problems. Research questions are the critical problems that researchers want to solve through investigation. In order to achieve the original intention of the researchers and to make the design and implementation of the research valuable, a proposed good clinical research question is necessary as the basis of the design and implementation of the research. In this paper, we discuss the requirements of constructing research questions in clinical researches and how to self-inspect the questions.

Clinical research; Clinical trial; Research questions; Designing research plans; Outcomes

R4

A

1674-4055(2017)07-0769-03

國家重點研發計劃專項基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心 武漢大學循證與轉化醫學中心 武漢大學第二臨床學院循證醫學與臨床流行病學教研室;2210008 南京,江蘇法邁生醫學科技有限公司;3100700 北京,陸軍總醫院干四科

共同第一作者：朱風雷

曾憲濤,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.01