雞尾酒神經保護劑N6用于外傷性脊髓損傷患者痙攣的療效觀察Δ

單群群，韓 康，王平山，毛兆虎，譚樹森，趙 燕，祁 健

(1.濟南軍區總醫院脊髓修復科，山東 濟南250000； 2.濟南市疾病預防控制中心藥品器械管理科，山東 濟南 250000)

雞尾酒神經保護劑N6用于外傷性脊髓損傷患者痙攣的療效觀察Δ

單群群1*，韓 康1，王平山1，毛兆虎1，譚樹森1，趙 燕2#，祁 健1

(1.濟南軍區總醫院脊髓修復科，山東 濟南250000； 2.濟南市疾病預防控制中心藥品器械管理科，山東 濟南 250000)

目的：探討雞尾酒神經保護劑N6用于外傷性脊髓損傷患者痙攣的臨床療效。方法：回顧性選取2013年1月—2016年6月濟南軍區總醫院確診為外傷性脊髓損傷的患者189例，按照是否使用雞尾酒神經保護劑N6分為觀察組(102例)與對照組(87例)。觀察和比較兩組患者在傷后2、12個月的痙攣發生率；對于兩組傷后2個月確定發生痙攣的患者，在其傷后12個月觀察和比較治療總有效率。結果：傷后2、12個月，觀察組患者痙攣發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。傷后12個月，觀察組中痙攣患者治療總有效率為62.79%(27/43)，明顯高于對照組的35.85%(19/53)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：雞尾酒神經保護劑N6可以有效降低外傷性脊髓損傷患者痙攣發生率，且痙攣治愈率較高。

脊髓損傷； 痙攣； 雞尾酒療法； 神經保護劑N6； 臨床療效

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是外傷特別是脊柱外傷后常見的伴隨損傷，常表現為相應神經層面以下的運動、感覺、反射的消失或者減退[1]。由于其恢復差、致殘率高，往往給患者和社會帶來沉重負擔[2]。痙攣是SCI最常見的并發癥之一，文獻報道，40%～80%的SCI患者可出現痙攣現象[3]。痙攣發生的原理為，當SCI產生之后，隨著時間的推移，盡管運動和感覺尚未恢復，但有部分獨立的反射已經形成，此部分反射與受傷時的亢進有所不同[4-5]?；颊甙l生痙攣時可產生局部疼痛、關節攣縮，甚至大小便失禁，給患者的康復帶來極大不便[6]。雞尾酒神經保護劑N6為含有激素、神經節甘脂、神經營養因子等多種成分的用于神經系統的復方制劑，在多項研究中被證實可以有效控制炎癥反應，減輕過氧化反應，促進神經細胞恢復和軸突的再造重建[7-8]。本研究回顧性探討了雞尾酒神經保護劑N6用于外傷性SCI患者痙攣的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2013年1月—2016年6月濟南軍區總醫院明確診斷為外傷性SCI且經納入及排除標準篩選出的患者189例患者納入本課題進行相關研究。納入標準：(1)均有明確的外傷史且明確診斷為外傷所導致的SCI；(2)均表現為神經平面以下運動、感覺和反射的消失。排除標準：(1)癥狀復雜，符合其他可導致神經功能障礙的脊柱疾病者；(2)有嚴重中樞神經系統疾病者；(3)有雞尾酒神經保護劑N6禁忌證者；(4)依從性較差或隨訪不完善者。按照是否使用雞尾酒神經保護劑N6分為觀察組(102例)和對照組(87例)。觀察組患者中，男性67例，女性35例；年齡24～71歲，平均(41.2±13.4)歲；交通事故傷52例，高處墜落傷34例，其他外傷16例。對照組患者中，男性56例，女性31例；年齡20～74歲，平均(38.7±16.2)歲；交通事故傷41例，高處墜落傷27例，其他外傷19例。兩組患者性別、年齡、致病原因等基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均按照脊髓損傷常規方法進行治療和護理，常規情況下均進行手術減壓+激素沖擊+術后康復治療。在此基礎上，觀察組患者給予蛛網膜下腔注射雞尾酒神經保護劑N6。具體為：患者取側臥位，背部與病床平齊，頭及膝部盡量向腹部靠近，呈“蝦米狀”；一般取L4—5間隙為注射間隙，體表簡單定位后，消毒鋪單，戴無菌手套，沿穿刺點進行穿刺，依次穿過皮膚、皮下、棘上及棘間韌帶，直至黃韌帶，此時應有明顯的阻力增加的感覺；繼續進針，有落空感且有腦脊液流出時，可判斷已進入蛛網膜下腔；測定腦脊液壓力并留取部分樣本進行生化檢驗后，將已配好的雞尾酒神經保護劑N6(約5 ml)通過送樣器連接到穿刺針中，緩慢將其送入蛛網膜下腔；1周1次，7～10次為1個療程。對照組患者不給予雞尾酒神經保護劑N6。

1.3 觀察指標與療效評定標準

(1)觀察和比較患者痙攣發生次數，以評價雞尾酒神經保護劑N6所發揮的重要作用。由于患者出現痙攣一般在脊髓休克完全結束以后(6周)，故選擇的傷后早期觀察時間為2個月、晚期為12個月。(2)通過改良Ashworth痙攣量表評分對雞尾酒神經保護劑N6的療效進行判定，該量表通過對患者肌張力、肌力及被、主動活動等因素綜合考慮，共分為6級[9]。根據改良Ashworth痙攣量表評分等級的變化將療效分為：顯效，評分等級降低2級及以上；有效，評分等級降低1級；無效，評分等級無變化，甚至升高?？傆行?(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件處理數據，計數資料采用率(%)表示、進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者傷后2、12個月痙攣發生情況比較

傷后2、12個月，觀察組患者痙攣發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者傷后2、12個月痙攣發生情況比較[例(%)]Tab 1 Comparison of spasm at 2 months and 12 months after injured between two groups[cases(%)]

2.2 兩組傷后2個月發生痙攣患者傷后12個月時的痙攣療效比較

傷后2個月，兩組共96例患者發生痙攣，其中觀察組43例、對照組53例。傷后12個月，觀察組患者的顯效率、有效率及總有效率顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組傷后2個月發生痙攣患者傷后12個月時的痙攣療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy at 12 months after injured of patients stricken by spasm at 2 months between two groups[cases(%)]

3 討論

SCI在病理學上可分為原發性損傷和繼發性損傷2大類[10]。原發性損傷是由于外傷等直接導致的器械性損傷，目前的研究結果表明此部分損傷是不可逆的，尚未找到具有明確效果的治療方法[11]。而繼發性損傷是由原發性損傷所導致的，在脊髓內部發生的一系列諸如炎癥反應、自由基損傷、離子失衡、過氧化反應等病理過程[12]；此過程可進一步加重中樞脊髓的損傷，且損傷程度往往較原發性損傷更為嚴重[13]。目前認為，繼發性損傷是可以預防且是可逆的[14]。因此，SCI之后的繼發性損傷是目前研究的重點和焦點。

痙攣是往往發生于運動傳導束及反射中樞損害之后而出現的牽張反射的過度活動[15]。有文獻報道，痙攣在SCI患者中的發病率一般均>50%，其中約30%的患者會因痙攣而嚴重影響其的康復[16]。如不對痙攣進行有效的控制和預防，在慢性SCI患者中，痙攣的發病率可達到約80%[17]。SCI患者發生痙攣，從某種程度上來講，是不可避免的。由于痙攣導致的肌張力增高和肌肉牽張依賴性抵抗力增高，會使患者出現不可抗拒的屈曲性攣縮、不能坐立、大小便困難等問題。因此，對SCI痙攣患者的初級治療目標應該是治療后癥狀有所緩解、生活康復質量有所改善和提高。

目前，痙攣產生的機制尚不明確。有研究結果提示，其可能與SCI后γ運動神經元的活動過度有密切關系[18]。也有學者認為是損傷后脊髓中樞對于γ運動神經元抑制的降低所導致的牽張反射反應的增強引發了痙攣[19]。而在另一個相關研究中發現，SCI后，由γ-氨基丁酸能中間神經元調解的Ia傳入末端的突觸前抑制活動的減少，導致α運動神經元產生更為強烈的肌肉牽張興奮效應，最終導致了痙攣的發生[20]。但無論如何，目前已達成共識：SCI繼發性損傷的發生，特別是痙攣的發生，為多因素、多環節相關獨立又共同發揮作用的結果。因此，眾多研究者認為，對于SCI繼發性損傷，特別是痙攣，其有效的治療方法應是多種途徑和治療靶點的復合型用藥。

多項研究結果證實，雞尾酒神經保護劑N6可以通過作用于葡萄糖調節蛋白78、C/EBP同源蛋白、caspase-3、丙二醛、超氧化物歧化酶等關鍵因子，有效控制SCI發生后的炎癥反應，有效減少神經細胞的凋亡數目和頻率，降低脊髓內過氧化反應和自由基反應，改善微循環，調整電解質特別是鈣離子的平衡，最終創造適合脊髓恢復和重建的細胞內外環境[7-8]。雞尾酒神經保護劑N6對于SCI具有明確的治療作用。

本研究結果顯示，與對照組比較，傷后2、12個月觀察組患者痙攣發生率顯著降低；傷后12個月時，觀察組傷后2個月發生痙攣患者的癥狀改善程度顯著提高?？梢?，雞尾酒神經保護劑N6對SCI患者的痙攣有明確的、積極的治療作用。當然，本研究納入樣本量較小、隨訪時間較短，并非多中心的前瞻對照研究，需要進一步的研究加以證實和補充。

[1]Yu Y，Zhang P，Han N，et al.Collateral development and spinal motor reorganization after nerve injury and repair[J].Am J Transl Res，2016，8(7)：2897-2911.

[2]Wang C，Sun C，Hu Z，et al.Improved neural regeneration with olfactory ensheathing cell inoculated plga scaffolds in spinal cord injury adult rats[J].Neurosignals，2017，25(1)：1-14.

[3]Sabour H，Norouzi-Javidan A，Soltani Z，et al.The correlation between dietary fat intake and blood pressure among people with spinal cord injury[J].Iran J Neurol，2016，15(3)：121-127.

[4]Shen XY，Du W，Huang W，et al.Rebuilding motor function of the spinal cord based on functional electrical stimulation[J].Neural Regen Res，2016，11(8)：1327-1332.

[5]Savage KE，Oleson CV，Schroeder GD，et al.Neurogenic fever after acute traumatic spinal cord injury：A qualitative systematic review[J].Global Spine J，2016，6(6)：607-614.

[6]Rodger S.Care of spinal cord injury in non-specialist settings[J].Nurs Times，2016，112(26)：12-15.

[7]高洪波，趙廷寶.雞尾酒療法對大鼠急性脊髓損傷后神經細胞調亡影響[J].神經解剖學雜志，2011，27(1)：104-109.

[8]柴星宇，林世德，趙廷寶.神經再生復合劑對大鼠急性脊髓損傷后其內MDA、SOD和MPO表達的影響[J].神經解剖學雜志，2011，27(2)：215-220.

[9]Rabchevsky AG，Kitzman PH.Latest approaches for the treatment of spasticity and autonomic dysreflexia in chronic spinal cord injury[J].Neurotherapeutics，2011，8(2)：274-282.

[10]Miranpuri GS，Schomberg DT，Alrfaei B，et al.Role of matrix metalloproteinases 2 in spinal cord injury-induced neuropathic pain[J].Ann Neurosci，2016，23(1)：25-32.

[11]Kim JH，Kim SH，Cho SR，et al.The modulation of neurotrophin and epigenetic regulators：Implication for astrocyte proliferation and neuronal cell apoptosis after spinal cord injury[J].Ann Rehabil Med，2016，40(4)：559-567.

[12]Kang SK，Kang MW，Rhee YJ，et al.In vivo neuroprotective effect of histidine-tryptophan-ketoglutarate solution in an ischemia/reperfusion spinal cord injury animal model[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2016，49(4)：232-241.

[13]Jones ZB，Ren Y.Sphingolipids in spinal cord injury[J].Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol，2016，8(2)：52-69.

[14]Jackson A.Spinal-cord injury：Neural interfaces take another step forward[J].Nature，2016，539(7628)：177-178.

[15]Pelletier CA，Hicks AL.Muscle characteristics and fatigue prope-rties after spinal cord injury[J].Crit Rev Biomed Eng，2009，37(1-2)：139-164.

[16]Hwang SI，Lee BS，Han ZA，et al.Factors related to the occurrence of urinary tract infection following a urodynamic study in patients with spinal cord injury[J].Ann Rehabil Med，2016，40(4)：718-724.

[17]Hoffman H，Sierro T，Niu T，et al.Rehabilitation of hand function after spinal cord injury using a novel handgrip device：a pilot study[J].J Neuroeng Rehabil，2017，14(1)：22.

[18]Hellenbrand DJ，Hanna A.Treating spinal cord injury via sustained drug delivery from calcium phosphate coatings[J].Neural Regen Res，2016，11(8)：1236-1237.

[19]Donovan L，Francis L，Muter P，et al.Spinal cord injuries：overcoming barriers to seamless care for patients[J].Br J Nurs，2017，26(6)：324-330.

[20]Ahuja CS，Nori S，Tetreault L，et al.Traumatic spinal cord injury-repair and regeneration[J].Neurosurgery，2017，80(3S)：S9-S22.

Observation on Efficacy of Cocktail Neuroprotective Agents (N6) in Treatment of Spasm in Patient with Traumatic Spinal Cord InjuryΔ

SHAN Qunqun1,HAN Kang1,WANG Pingshan1,MAO Zhaohu1,TAN Shusen1,ZHAO Yan2,QI Jian1

(1.Dept.of Spinal Cord Injury,Jinan Military General Hospital,Shandong Jinan 250000,China; 2.Drug and Equipment Section,Jinan Center for Disease Control and Prevention,Shandong Jinan 250000,China)

OBJECTIVE: To probe into the clinical efficacy of cocktail neuroprotective agents(N6) in treatment of spasm in patient with traumatic spinal cord injury(TSCI). METHODS: 189 patients with TSCI diagnosed by Jinan Military General Hospital from Jan. 2013 to Jun. 2016 were retrospectively selected and divided into observation group(102 cases) and control group(87 cases) according to the application of cocktail neuroprotective agents(N6). The incidence of spasm of two groups were observed and compared at 2 months and 12 months after injured; for patients stricken by spasm at 2 months after injured,the total effective rate at 12 months after injured were observed and compared. RESULTS: At 2 months and 12 months after injured,the incidence of spasm of the observation group was significantly lower than that of the control group,with statistically significant difference(P<0.05). 12 months after injured,the total effective rate of the observation group(62.79%,27/43) was significantly higher than that of the control group(35.85%,19/53),with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: The cocktail neuroprotective agents(N6) can effectively reduce the incidence of spasm in patient with TSCI,with high cure rate.

Spinal cord injury; Spasm; Cocktail therapy; Neuroprotective agents(N6); Clinical efficacy

青年國家自然科學基金項目(No.31500856)；濟南軍區總醫院院長基金項目(No.2015ZX01)

R971

A

1672-2124(2017)08-1025-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.007

2017-04-13)

*住院醫師。研究方向：脊髓損傷的診治。E-mail：gan_7758525@163.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：藥品器械及疫苗管理。E-mail：tangduguke@163.com