化療相關惡心嘔吐的發生機制及治療藥物的研究進展Δ

楊 凡，劉 蓮，曹邦偉

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心，北京 100050)

化療相關惡心嘔吐的發生機制及治療藥物的研究進展Δ

楊 凡*，劉 蓮，曹邦偉#

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.003

隨著醫學領域的不斷飛速發展，惡性腫瘤的治療手段也日益更新，包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫制劑等治療，其中化療仍占有極其重要的地位。然而，化療所帶來的不良反應常讓患者的依從性降低，盡管患者的生存時間得到延長，但化療相關不良反應卻影響著患者的生活質量?；熥畛Ｒ姷牟涣挤磻礊榛熛嚓P惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)，患者不僅出現厭食、服從性下降，甚至發生電解質、堿平衡紊亂及焦慮抑郁狀態等嚴重并發癥，因此，對于CINV的防治具有重要的臨床意義[1]。目前，治療CINV的藥物包括5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑、精神類藥物及中藥等。本文詳細闡述了CINV的概念、分類，抗腫瘤藥致吐風險的分級以及具體藥物種類，并進一步詳細介紹了治療CINV的藥物。

1 CINV概述

1.1 CINV相關發生機制

嘔吐是由一系列被大腦控制的病理反射所引起的?；熕幫ㄟ^腸腔直接作用于腸道黏膜，或通過血液循環作用于腸嗜鉻細胞，釋放5-羥色胺(5-HT)，5-HT能與特異性受體結合后激活化學感受器觸發區，從而促使更多神經遞質釋放，作用于嘔吐中樞，嘔吐中樞被激活，通過調整食管運動、膈肌及腹肌運動，增加唾液腺分泌，導致嘔吐。另一方面，P物質能與NK-1受體結合，激發嘔吐反應，同時具有平滑肌收縮和血管收縮功能，是神經系統中重要的神經遞質，NK-1受體拮抗劑能夠抑制NK-1通路被激活，抑制嘔吐反應。此外，形成嘔吐反射的還包括多巴胺、乙酰膽堿、組胺等其他神經遞質[2]。

1.2 CINV的分類

根據使用化療藥后發生惡心嘔吐的時間，可將CINV分為以下5類。(1)急性CINV：發生于使用化療藥后0～24 h內的惡心嘔吐反應。(2)遲發性CINV：發生于使用化療藥后24 h后的惡心嘔吐反應。(3)預期性CINV：指患者雖然在既往化療過程中接受過止吐治療，但效果差，導致對化療產生心理上的恐懼及條件反射，在下一輪化療周期前即出現惡心嘔吐反應。(4)難治性CINV：在以往化療周期中應用止吐藥效果差，新一周期化療過程中使用止吐藥后仍出現惡心嘔吐反應。(5)爆發性CINV：通常發生在化療5 d內已預防性應用止吐藥但仍出現惡心嘔吐反應，需立即給予藥物干預解救。

1.3 致吐性抗腫瘤藥的分級

美國國立綜合癌癥網絡將致吐性抗腫瘤藥分為4級，并每年進行更新。包括：(1)高度致吐風險，>90%的患者經歷急性CINV；(2)中度致吐風險，約30%～90%的患者經歷急性CINV；(3)低度致吐風險，約10%～30%的患者經歷急性CINV；(4)極低度致吐風險：<10%的患者經歷急性CINV。致吐性口服與靜脈注射用抗腫瘤藥分級見表1—2。

2 止吐藥概述

2.1 5-HT3受體拮抗劑

昂丹司瓊(Ondansetron)、格拉司瓊(Granisetron)、多拉司瓊(Dolasetron)等為第1代5-HT3受體拮抗劑。文獻薈萃(Meta)分析結果顯示，第1代5-HT3受體拮抗劑各品種間的療效并無明顯差異；第2代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(Palonosetron)在預防高度致吐和中度致吐化療藥的急性及延遲性CINV方面有更好的療效；第1代5-HT3受體拮抗劑對延遲性CINV的效果較差[3]。

2.1.1 第1代5-HT3受體拮抗劑：(1)昂丹司瓊的半衰期為3 h，75%的代謝物經腎臟排泄，25%經肝臟排泄[4]。該藥預防靜脈用高度致吐風險化療藥所致嘔吐時，推薦于化療前1日口服16～24 mg或靜脈注射8～16 mg；預防靜脈用中度致吐風險化療藥所致嘔吐時，推薦于化療前1日口服16～24 mg或靜脈注射8～16 mg，第2—3日口服8 mg、1日2次或口服16 mg、1日1次或靜脈注射8～16 mg、1日1次；預防靜脈用低度致吐風險化療藥所致嘔吐時，推薦口服8～16 mg；預防中度至重度致吐風險口服化療藥所致嘔吐時，推薦口服8～16 mg/d；預防極低度至低度致吐風險口服化療藥所致嘔吐，必要時可口服8～16 mg；解救劑量同為口服16～24 mg/d或靜脈注射8～16 mg/d。(2)多拉司瓊的半衰期<10 min，其完全轉化為氫化多拉司瓊，代謝主要與肝藥酶CYP相關。該藥預防高度、中度、低度致吐風險靜脈用化療藥，中度至重度、極低度至低度致吐風險口服化療藥所致嘔吐，以及解救劑量，均為口服100 mg/d。(3)格拉司瓊口服劑存在首關效應，但口服吸收完全，藥物在體內經肝臟代謝而清除。該藥預防高度、中度致吐風險靜脈用化療藥所致嘔吐時，推薦于化療前1日皮下注射10 mg或口服2 mg或靜脈注射0.01 mg/kg，或在化療前24 h將其透皮貼劑(每24 h可釋放3.1 mg格拉司瓊)貼于上臂皮膚，第2—4日不推薦使用；預防低度、極低度致吐風險靜脈用或口服化療藥時，可口服1～2 mg(總量)；預防中度至重度致吐風險口服化療藥時，推薦口服1～2 mg/d或每7 d使用其透皮貼劑；解救劑量為口服格拉司瓊1～2 mg/d或1 mg、1日2次，或每7 d使用其透皮貼劑。(4)其他5-HT3受體拮抗劑。①托烷司瓊(Tropisetron)的半衰期約為8 h，其代謝與CYPIID6酶有關，經尿液排出體外；其能升高心律失常發生率，升壓作用明顯，因此，高血壓病患者慎用；常規劑量為5 mg/d，最多應用6 d[5]。②阿扎司瓊(Azasetron)的半衰期為4.3 h，主要由腎臟排泄，常規劑量為10 mg/d[5]。③雷莫司瓊(Ramosetron)在血漿中的藥物濃度呈雙向性降低，半衰期為5 h，隨尿液排出體外，常用劑量為0.3 mg/d，最大日劑量不可>0.6 mg[5]。

表1 致吐性口服抗腫瘤藥分級

表2 致吐性靜脈注射用抗腫瘤藥分級

2.1.2 第2代5-HT3受體拮抗劑：帕洛諾司瓊的結合親和力是第1代5-HT3受體拮抗劑的近100倍，且其半衰期為40 h，較其他5-HT3受體拮抗劑顯著延長，通過腎臟排泄和多種CYP酶參與的代謝途徑進行消除。在Ⅲ期臨床試驗中，667例患者接受高致吐風險化療，分為帕洛諾司瓊組和昂丹司瓊組，結果顯示，兩組方案在預防急性CINV方面的效果較相似(完全緩解率分別為65%、56%)，但帕洛諾司瓊在預防延遲性嘔吐方面顯示出更顯著的作用(完全緩解率分別為41%、25%，P=0.021)[6]。另一項研究將569例接受中度致吐化療的患者分為帕洛諾司瓊組(靜脈注射0.25 mg)和多拉司瓊組(靜脈注射100 mg)，結果顯示，兩組方案在預防急性CINV方面的效果相似(完全緩解率分別為63%、53%)，但帕洛諾司瓊在預防延遲性CINV方面的作用更明顯(完全緩解率分別為54%、38%，P=0.004)[7]。帕洛諾司瓊預防高度及中度致吐風險靜脈用化療藥所致嘔吐時，推薦靜脈注射0.25 mg。

另外，昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊能引發心律失常，以心電圖PR間期或QT間期延長較為常見，而帕洛諾司瓊、格拉司瓊緩釋劑及透皮貼劑的心律失常發生率則大大降低。

2.2 NK-1受體拮抗劑

(1)阿瑞匹坦為劑量依賴性CYP3A4抑制劑。通過CYP3A4代謝的藥物，如匹莫齊特、特非那定等，不可與阿瑞匹坦聯合應用。在一項Ⅲ期臨床試驗中，觀察組患者靜脈注射昂丹司瓊32 mg、口服地塞米松并聯合應用阿瑞匹坦，對照組患者不使用阿瑞匹坦，結果顯示，觀察組方案在預防急性CINV方面的效果更好(完全緩解率分別為89%、78%，P<0.001)，在預防延遲性CINV方面也顯示出了極大優勢(完全緩解率分別為75%、56%，P<0.001)[8]。一項大型Meta分析評價了接受高度及中度致吐風險化療藥的患者使用標準止吐方案聯合或不聯合阿瑞匹坦的效果，結果顯示，化療后0～120 h聯合應用阿瑞匹坦組患者完全緩解率明顯高于單用標準方案組(P<0.000 1)[9]。阿瑞匹坦在預防高度及中度致吐風險靜脈用化療藥時，推薦于化療前1日口服125 mg，第2—3日口服80 mg/d。(2)福沙匹坦(Fosaprepitant)被認為是阿瑞匹坦的前體藥。福沙匹坦在預防高度及中度致吐風險靜脈用化療藥時，推薦于化療前1日靜脈注射150 mg，第2—4日不推薦使用。(3)羅拉匹坦(Rolapitant)已被不少Ⅲ期臨床試驗結果證實對高度及中度致吐風險化療藥所致嘔吐有效。羅拉匹坦的代謝與CYP3A4無關，因此很少與其他藥物相互作用。在高度致吐風險化療藥的Ⅲ期臨床試驗中，觀察組患者接受化療前1日口服羅拉匹坦180 mg聯合格拉司瓊及地塞米松治療，對照組患者僅接受格拉司瓊及地塞米松治療，結果顯示，觀察組方案對抑制延遲性CINV的效果更佳(OR=1.6，95%CI=1.3～2.1，P=0.000 1)[10]。另一項中度致吐風險化療藥的Ⅲ期臨床試驗中，觀察組患者使用羅拉匹坦聯合格拉司瓊及地塞米松，對照組患者不使用羅拉匹坦，結果顯示，觀察組患者完全緩解率更高(71% vs.62%，OR=1.6，95%CI=1.2～2.0，P=0.000 2)[11]。目前，推薦在使用高度及中度致吐風險靜脈用化療藥前1日口服羅拉匹坦180 mg止吐治療。(4)奈妥匹坦(Netupitant)口服劑中包含帕洛諾司瓊口服劑，而帕洛諾司瓊已被證實對接受高度及中度致吐風險化療的患者很好的預防惡心嘔吐的作用。有臨床研究將接受高度致吐風險化療的患者分為觀察組和對照組，觀察組患者接受奈妥匹坦聯合地塞米松治療，對照組患者接受帕洛諾司瓊聯合地塞米松治療，結果顯示，觀察組患者完全緩解率為89.6%，對照組為76.5%，兩組的差異有統計學意義(P<0.05)[12]。另一項中度致吐風險化療藥的研究采用相同的分組，結果顯示，針對延遲性CINV方面，觀察組患者的完全緩解率同樣明顯高于對照組(76.9% vs.69.5%，P=0.001)[13]。奈妥匹坦被推薦在使用高度及中度致吐風險靜脈用化療藥前1日口服300 mg，以止吐治療。(5)依洛匹坦(Ezlopitant)：一項有關依洛匹坦的Ⅱ期臨床研究結果顯示，對于使用高度致吐風險化療藥的患者，依洛匹坦在延遲性CINV方面的療效優于對照組(P=0.09)，在急性CINV方面的療效仍有待進一步研究進行驗證[14]。(6)其他NK-1受體拮抗劑，如馬羅匹坦(Maropitant)、卡索匹坦(Casopitant)、維替匹坦(Vestipitant)、貝非匹坦(Befetupitant)，其有效性及安全性尚需進一步大規律臨床試驗進行驗證[15]。

2.3 多巴胺受體拮抗劑

甲氧氯普胺作為多巴胺2受體拮抗劑，可作用于延髓催吐化學感受區中的多巴胺受體，起到高度中樞鎮吐作用。甲氧氯普胺進入血液循環后經肝臟代謝，半衰期約為4～6 h。目前，靜脈使用低度致吐風險化療藥時，建議口服或靜脈注射甲氧氯普胺10～20 mg；口服極低度至低至致吐風險化療藥時，建議口服甲氧氯普胺10～20 mg，然后每6 h根據需要使用；在解救治療中，可靜脈注射或口服甲氧氯普胺10～20 mg、每4～6 h給藥1次[16]。

2.4 糖皮質激素

地塞米松為腎上腺皮質激素類藥物，被廣泛用于預防急性及延遲性CINV。因地塞米松為CYPA4底物，因此，其與NK-1受體抑制聯合應用時需酌情減量。靜脈使用高度或中度致吐風險化療藥前1日?？诜蜢o脈注射地塞米松12 mg，第2—4日口服或靜脈注射地塞米松8 mg、1日1～2次；靜脈使用低度致吐風險化療藥時，可口服或靜脈注射地塞米松8～12 mg止吐治療；解救時，需每日口服或靜脈注射地塞米松12 mg止吐治療。地塞米松的不良反應包括消化道潰瘍、糖尿病、精神癥狀、嚴重骨質疏松癥、加重感染等，因此，使用時需權衡利弊，避免造成嚴重的不良反應[17]。

2.5 其他止吐藥

其他止吐藥包括酚噻嗪類藥物、苯酰胺類藥物、抗組胺藥及大麻酚類藥物等，其在CINV中均起到舉足輕重的作用。其中，奧氮平(Olanzapine)是多種CINV相關的多巴胺、羥色胺、組胺、乙酰膽堿等受體的拮抗劑。奧氮平聯合地塞米松及帕洛諾司瓊的三聯方案對預防急性及延遲性CINV有顯著作用。一項Ⅲ期臨床試驗在使用高度致吐風險化療藥的患者中比較了奧氮平(口服、10 mg、第1—4日)與阿瑞匹坦(口服，125 mg、第1日，80 mg、第2—4日)分別聯合地塞米松治療急性及延遲性CINV的效果，結果顯示，兩種方案的效果相當(急性CINV的完全緩解率分別為97%、87%，延遲性CINV的完全緩解率分別為77%、73%)[18]。目前，靜脈使用高度及中度致吐風險化療藥的患者，推薦口服奧氮平10 mg；解救治療中，每日口服奧氮平5～10 mg。

3 中醫藥相關止吐治療

高良姜具有溫胃止嘔、散寒止痛的功效；生姜中提取的姜辣素可以抑制腸道嗜鉻細胞產生5-HT及P物質。因此，中醫學認為，高良姜與生姜組合物有治療CINV的作用。相關研究中，對照組為順鉑模型對照組，觀察組為“雙姜組合組”，結果顯示，與對照組比較，觀察組方案有顯著的止吐效果(P<0.01)[19]。另有臨床試驗選?、?Ⅲ期非小細胞肺癌患者90例接受紫杉醇+順鉑化療，均分為止吐膏組、甲氧氯普胺組和對照組[20]。止吐膏由將姜半夏、黃連、吳茱萸、柿蒂、蘇梗、丁香、白術、黨參各37.5 g磨粉后加入冰片、凡士林、香油、生姜汁調制而成。結果顯示，止吐膏組患者的總控制率(完全緩解率+部分緩解率)明顯高于對照組(93.33% vs.66.67%，P<0.01)，甲氧氯普胺組患者的總控制率明顯高于對照組(90.00% vs.66.67%，P<0.05)，而止吐膏組和甲氧氯普胺組患者總控制率的差異無統計學意義(P>0.05)，進一步說明止吐膏穴位貼治療CINV有顯著臨床療效。有Meta分析納入了5項臨床試驗，觀察組方案為加味香砂六君子湯，對照組為昂丹司瓊/格拉司瓊，結果顯示，觀察組患者嘔吐方面的完全緩解率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P=0.004)[21]。此外，尚有耳穴貼壓治療、黃連溫膽湯聯合耳穴壓豆法等治療CINV，但上述中醫藥方法仍存在很大的局限性，不能完全闡明藥理機制，尚需進一步大規?；A及臨床研究加以證明。

綜上所述，目前臨床雖已有5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑等強而有效的止吐藥治療急性及延遲性CINV，也有解救方案，但對于難治性及預期性CINV仍無明確且有效的治療方案。同時，上述止吐藥種類繁多，組合不一，帶來的不良反應眾多，聯合應用可增加不良反應發生概率，尚需對止吐藥的選用進一步規范化以及對不良反應的監測程序化，以到達使腫瘤患者獲益的最終目的。

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國家自然科學基金(No.81272615)；北京市“215”高層次衛生人才資助項目(No.2011-3-007)

R979.1

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2017-06-30)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的診斷與治療。E-mail：oncology@ccmu.edu.cn

#通信作者：主任醫師，教授。研究方向：惡性腫瘤的診斷與治療。E-mail：oncology@ccmu.edu.cn