益心舒膠囊防潮性能改進研究

李真真，王杰，易紅，臧琛，趙慶賀，陳燕軍

中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700

益心舒膠囊防潮性能改進研究

李真真，王杰，易紅，臧琛，趙慶賀，陳燕軍

中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700

目的考察防潮輔料及內容物形態對益心舒膠囊吸濕性的影響，改善益心舒膠囊防潮性能。方法 以吸濕率和臨界相對濕度為指標，比較可溶性淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲纖維素和低取代羥丙纖維素10種輔料對益心舒膠囊內容物吸濕性的影響，考察優選輔料與膠囊內容物制粒后對益心舒膠囊吸濕性的影響。結果 益心舒膠囊內容物的平衡吸濕率為 18.04%，其最佳的防潮輔料為乳糖、微晶纖維素和甘露醇，藥輔比為1∶0.1（wt%），制粒前其平衡吸濕率分別為14.87%、14.39%、15.38%，制粒后其平衡吸濕率分別為10.75%、10.29%、11.13%。結論 篩選出的防潮輔料能有效降低藥粉的吸濕性，制粒后可有效提高益心舒膠囊的防潮性。

益心舒膠囊；輔料；吸濕性；吸濕率；臨界相對濕度

中藥固體制劑的防潮問題是制藥工業中較為普遍的難題，吸濕可影響其成型、外觀、穩定性、有效性等。在實際生產中，因制劑的提取和精制工藝不便改動，通常以篩選輔料的種類和用量來降低制劑的吸濕性。輔料是藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，不同輔料對制劑的吸濕性有明顯影響。水不溶性藥物或輔料形成不發生作用的混合物時，其吸濕量具有加和性，其總吸濕量約等于各成分的百分含量與單獨吸濕量乘積之和。因此，對于容易吸濕的藥物原料，應選擇不易吸濕的輔料，以此減小制劑的總吸濕量，降低吸濕程度。顆粒劑是中藥制劑的常用劑型，也是許多中藥制劑的基礎劑型，如膠囊劑、片劑等。益心舒膠囊由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂組成，系 2012年版《國家基本藥物目錄》收錄治療胸痹（冠心?。┢贩N，廣泛應用于心腦血管病[1-2]，其內容物由丹參、五味子醇提濃縮后混合黃芪、麥冬、川芎、山楂水提醇沉浸膏及人參粉和適量淀粉，攪拌均勻后干燥、打粉制成[3]。目前關于益心舒膠囊防潮性的報道較少。本研究以平衡吸濕率和臨界相對濕度（CRH）為考察指標[4]，研究防潮輔料及輔料用量和膠囊內容物的形態對益心舒膠囊吸濕性的影響，以期提高益心舒膠囊的防潮性能。

1 儀器與試藥

DGG-9620A型智能鼓風干燥箱，杭州卓馳儀器有限公司；BSA224S-CW型電子天平，賽多利斯科學儀器（北京）有限公司；300型干燥器，河北省蔚縣玻璃器皿廠；扁形稱量瓶（規格40 mm×25 mm）。

益心舒膠囊（人參、丹參、五味子、黃芪、麥冬，川芎、山楂），貴州信邦制藥股份有限公司，批號20141201；玉米淀粉、可溶性淀粉，安徽山河藥用輔料有限公司；糊精、甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、低取代羥丙纖維素，北京鳳禮精求商貿有限責任公司；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 膠囊內容物吸濕性測定

2.1.1 膠囊內容物吸濕性考察 將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器在25 ℃放置48 h，使其內部相對濕度恒定在78.28%。精密稱取內容物平鋪于已恒重的稱量瓶中，厚約2 mm，記錄數據。將扁形瓶開蓋置于干燥器中12 h以上脫濕平衡后，開蓋置于過飽和氯化鈉溶液的干燥器中吸濕，分別于2、4、8、24、48、72、96、120、144、168 h取出，精密稱重[5]。平行3份。以時間為橫坐標，吸濕率為縱坐標，繪制內容物吸濕曲線（見圖1），并計算吸濕率。吸濕率（%）＝（吸濕后內容物質量－吸濕前內容物質量）÷吸濕前內容物質量×100%。

圖1 益心舒膠囊內容物及其與不同輔料配伍處方吸濕曲線

2.1.2 膠囊內容物吸濕曲線的二項式回歸擬合 膠囊內容物吸濕曲線與一元二次方程 Y＝aX2＋bX＋c（a＜0）左半段相似，因此對膠囊藥粉的吸濕時間曲線進行二項式回歸處理，得到吸濕二項式方程 W＝at2＋bt＋c（方程1），W為吸濕率[6]。對方程1進行一階求導得吸濕速度方程r＝dw/dt＝2at＋b（方程2），得到吸濕初速度（r）。再對方程2進行一階求導得吸濕加速度方程r'＝dr/dt＝2a（方程3），得到吸濕加速度（r'）。擬合后方程為：W＝-0.003 04X2＋0.562X＋0.885（R2＝0.863 5）。由此可知，膠囊內容物的吸濕初速度為0.562%/h，吸濕加速度為-0.006 08%/h2，達到平衡所需時間為92.4 h。

2.1.3 膠囊內容物等溫吸濕曲線的繪制及臨界相對濕度測定 精密稱取膠囊藥粉，平鋪于恒重的扁形瓶中，厚約2 mm，記錄數據。將扁形瓶開蓋置于干燥器中12 h以上脫濕平衡后，放于25 ℃，相對濕度分別為22.45%、42.76%、59.14%、69.90%、75.28%、85.11%、94.62%的恒濕器里吸濕168 h達到平衡，取出，精密稱重并計算吸濕率[7]。平行3份。以相對濕度為橫坐標，吸濕率為縱坐標，繪制等溫吸濕曲線，并在曲線的前兩點和后兩點分別作2條直線，其交點對應的相對濕度為CRH，見圖2?？芍?，膠囊內容物的CRH為66.7%，即當濕度＞66.7%時，膠囊內容物的吸濕量急劇增加。

圖2 益心舒膠囊內容物的等溫吸濕曲線及CRH

2.2 輔料種類的篩選

2.2.1 膠囊內容物與不同輔料配伍處方吸濕性的測定 根據膠囊內容物的吸濕性，結合各防潮輔料的特性[7-8]，將內容物與玉米淀粉、可溶性淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、低取代羥丙纖維素10種輔料按1∶1比例混合均勻[9]，過100目篩。按“2.1.1”項下方法進行測定，記錄數據，平行3份，取均值。其吸濕曲線見圖1。按“2.1.2”項下方法擬合后數據見表1。

表1 膠囊內容物與不同輔料配伍處方的吸濕方程

由圖1和表1可知，各輔料與膠囊內容物1∶1混合后均能降膠囊內容物的吸濕性，其平衡吸濕率依次為：乳糖＜甘露醇＜磷酸氫鈣＜微晶纖維素＜乙基纖維素＜可溶性淀粉＜糊精＜羥丙甲纖維素＜玉米淀粉＜低取代羥丙纖維素＜膠囊內容物。平衡吸濕率低，說明物料總吸水量少。a值反映了各曲線的相對吸濕速率，a值越大則相同時間內吸濕速度越快。其大小順序為：可溶性淀粉＜微晶纖維素＜羥丙甲纖維素＜磷酸氫鈣＜甘露醇＜乳糖＜糊精＜低取代羥丙纖維素＜玉米淀粉＜膠囊內容物＜乙基纖維素。膠囊內容物和各輔料-內容物混合物的吸濕初速度依次為：可溶性淀粉＜微晶纖維素＜羥丙甲纖維素＜磷酸氫鈣＜甘露醇＜乳糖＜糊精＜低取代羥丙纖維素＜玉米淀粉＜乙基纖維素＜膠囊內容物。

2.2.2 膠囊內容物與不同輔料配伍處方等溫吸濕曲線的繪制及臨界相對濕度測定 取“2.2.1”項下各輔料與膠囊內容物的混合物，按“2.1.3”項下方法進行測定并繪制等溫吸濕曲線，結果膠囊內容物與不同輔料配伍處方的CRH分別為微晶纖維素80.0%、乙基纖維素79.0%、羥丙甲纖維素73.0%、低取代羥丙纖維素80.0%、可溶性淀粉79.0%、玉米淀粉80.0%、糊精76.0%、甘露醇80.1%、乳糖80.0%、磷酸氫鈣77.0%。即膠囊內容物與不同輔料配伍處方后CRH依次為：甘露醇＜微晶纖維素＝乳糖＝玉米淀粉＝低取代羥丙纖維素＜乙基纖維素＝可溶性淀粉＜磷酸氫鈣＜糊精＜羥丙甲纖維素。以平衡吸濕率為主要考核指標，結合各曲線的吸濕加速度及吸濕初速度，可以看出，乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、甘露醇的防潮性能較好。而膠囊內容物與磷酸氫鈣 1∶1配伍后其CRH為77.0%，磷酸氫鈣在相對濕度80%以下不吸濕但與藥粉結合后CRH降低至77.0%且市場價格較貴。故選取乳糖、甘露醇和微晶纖維素這3種輔料作為益心舒膠囊的防潮輔料。

2.3 輔料用量對益心舒膠囊吸濕速度的影響

2.3.1 膠囊內容物與輔料以不同比例的配伍 根據貴州信邦制藥股份有限公司提供的藥品生產質量管理文件，益心舒浸膏粉工藝流程中玉米淀粉批投入量公式為D＝680－（A＋B）×0.5－C。式中，D為適量玉米淀粉，A、B、C分別為本批益心舒的水提浸膏、醇提浸膏和處方項下的人參凈粉，益心舒浸膏粉處方量為680 kg（172.8萬粒，每粒0.4 g），益心舒水提浸膏和醇提浸膏的干膏收率按50%折算。如D＜5，則本批不加入玉米淀粉，其余物料A、B、C仍按實際量加入。若 D＝5，則理論上滿足加輔料條件的最小藥輔比為1∶0.007；實際生產中若膠囊每粒0.5 g，則益心舒浸膏粉處方量為864 kg（假設制備過程中沒有損失），則由公式計算得玉米淀粉的加入量為43.3 kg，藥輔比為 1∶0.05；因實際生產中益心舒水提浸膏和醇提浸膏的干膏收率分別為55%和30%，故實際藥輔比為1∶0.1。由此篩選出的藥輔比例分別為1∶0.007、1∶0.05和1∶0.1。

2.3.2 膠囊內容物與輔料以不同比例配伍后吸濕性的測定 將膠囊內容物與篩選出的 3種輔料分別按1∶0.007、1∶0.05、1∶0.1比例混合均勻后過100目篩，備用。按“2.1.1”項下方法測定吸濕率，每個處方平行3份。以時間為橫坐標，吸濕百分率為縱坐標，繪制吸濕曲線，不同用量乳糖、甘露醇、微晶纖維素的吸濕曲線見圖3。按“2.1.2”項下方法擬合后數據見表2。

吸濕曲線表明，同一輔料下膠囊內容物與之以不同比例配伍后的平衡吸濕率隨著輔料比例的增加而降低。以實際生產及患者的使用為基礎，結合表1中其相應的吸濕加速度和其相應的CRH值，優選藥輔比為1∶0.1。

圖3 膠囊內容物與輔料以不同比例配伍的吸濕曲線

表2 膠囊內容物與輔料以不同比例配伍的吸濕方程

2.3.3 膠囊內容物與輔料以不同比例配伍后等溫吸濕曲線的繪制及 CRH測定 取“2.3.2”項下輔料-內容物混合物，按“2.1.3”項下方法進行測定并繪制等溫吸濕曲線，求得CRH值，結果見表3。

表3 膠囊內容物與輔料以不同比例配伍的臨界相對濕度

2.4 內容物形態對益心舒膠囊吸濕性的影響

分別將乳糖、甘露醇、微晶纖維素與膠囊內容物按0.1∶1比例混合均勻后制粒，按“2.1.1”項下方法測定吸濕率，每個處方平行 3份，結果見圖 4。按“2.1.2”項下方法擬合后數據見表4。按“2.1.3”項下方法進行測定并繪制等溫吸濕曲線，求得CRH值，結果分別為乳糖77.1%、甘露醇76.3%、微晶纖維素77.4%。

圖4 膠囊內容物與輔料以1∶0.1配伍制粒的吸濕曲線

圖4與圖3對比可知，膠囊內容物與輔料以1∶0.1配伍后制成顆粒的平衡吸濕率較相應的粉末低4%，且顆粒與相應粉末的CRH值基本一致。

表4 膠囊內容物與輔料以1∶0.1配伍制粒的吸濕方程

3 討論

本研究結果顯示，膠囊內容物達到吸濕平衡所需時間為 92.4 h，平衡時最大吸濕率為 18.04%，CRH值為66.7%。當藥粉與不同輔料以 1∶1混合后，平衡時的吸濕率不同程度降低，CRH值升高，尤以甘露醇、乳糖和微晶纖維素明顯。說明膠囊內容物的阻濕性受自身特性和輔料性質的影響。另外，益心舒膠囊吸濕性與輔料用量有關。本研究顯示，膠囊內容物與同一輔料以不同比例配伍后的平衡吸濕率隨著輔料比例的增加而降低。以實際生產及患者的使用為基礎，考慮膠囊內容物的自身特性，優選藥輔比為1∶0.1。當乳糖、微晶纖維素和甘露醇分別與膠囊內容物以0.1∶1比例混合后，其平衡吸濕率分別為14.87%、14.39%、15.38%，而乳糖、微晶纖維素和甘露醇分別與膠囊內容物以1∶1比例混合時，其平衡吸濕率分別為8.58%、9.92%、9.17%，相比之下，輔料與膠囊內容物以0.1∶1比例混合達到的防潮效果不甚明顯。將乳糖、微晶纖維素和甘露醇分別與膠囊內容物以0.1∶1比例混合制成顆粒后其平衡吸濕率分別為10.75%、10.29%、11.13%，較其相應粉末的平衡吸濕率分別低4.12%、4.10%、4.25%，較輔藥比1∶1的平衡吸濕率分別高2.07%、0.37%、1.96%，表明10%輔料與膠囊內容物混合制粒的防潮性和 50%輔料與藥物混合粉末相當。說明內容物的形態對益心舒膠囊的吸濕性有很大影響。

本試驗為益心舒膠囊的防潮性能的研究提供了基礎數據。為進一步改進益心舒膠囊的防潮性能，本研究將繼續考察混合輔料及包裝材料對益心舒膠囊吸濕性的影響。

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Study on Improving Moisture Resistance of Yixinshu Capsule

LI Zhen-zhen, WANG Jie, YI Hong, ZANG Chen, ZHAO Qing-he, CHEN Yan-jun (Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

ObjectiveTo investigate the effects of moisture-proof materials and contents on hygroscopicity of Yixinshu Capsules; To improve moisture-proof function of Yixinshu Capsules. Methods The hygroscopicity performance of Yixinshu Capsules was analyzed with the indexes of moisture absorption rate and critical relative humidity (CRH), and effects of soluble starch, maize starch, dextrin, lactose, mannitol, calcium hydrogen phosphate, ethylcellulose, microcrystalline cellulose, hypromellose and low-substituted hydroxypropyl cellulose on hygroscopicity of Yixinshu Capsules were compared. The effects of optimized excipients and capsule contents after granulation on hygroscopicity of Yixinshu Capsules were tested. Results Lactose, microcrystalline cellulose and mannitol were the most appropriate moisture-proof excipients for Yixinshu Capsules with balanced moisture absorption rate of 18.04%, for which the best proportion of Yixinshu Capsules to excipients was 1 to 0.1 (wt%). The balanced moisture absorption rate of the powders were 14.87%, 14.39%, and 15.38%, respectively, whereas the granules were 10.75%, 10.29%, and 11.13%, respectively. Conclusion The selected excipients can effectively reduce the hygroscopic rate of the Yixinshu Capsules, and its granules can promote the moisture resistance of Yixinshu Capsules.

Yixinshu Capsules; excipients; hygroscopicity; moisture absorption rate; critical relative humidity

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.017

R283.5

A

1005-5304(2017)09-0068-05

2016-11-25）

（

2016-12-20；編輯：陳靜）

國家科技重大專項-重大新藥創制（2014ZX09201021-009）

陳燕軍，E-mail：yjchen@icmm.ac.cn