Schwann細胞在髓鞘形成過程中的極性調控

萬麗丹，劉厚奇，丁文龍

（1南昌大學基礎醫學院人體解剖學教研室，南昌 330006；2第二軍醫大學組織胚胎學教研室，上海200433；3上海交通大學基礎醫學院解剖學教研室，上海 200025）

Schwann細胞在髓鞘形成過程中的極性調控

萬麗丹1,3，劉厚奇2*，丁文龍3

（1南昌大學基礎醫學院人體解剖學教研室，南昌 330006；2第二軍醫大學組織胚胎學教研室，上海200433；3上海交通大學基礎醫學院解剖學教研室，上海 200025）

周圍神經系統髓鞘形成依賴Schwann細胞和神經元之間復雜的相互作用。細胞極性分子蛋白Par-3在Schwann細胞與軸突接觸面密集分布，為BDNF/p75NTR介導的啟動成髓提供分子支架。然而，Par-3在該界面聚集并呈不對稱性分布的機制仍是一個謎。不少研究發現，JAM和nectin等細胞粘附分子與Par-3不對稱性分布有關。另外，通過改變軸突信號如神經營養因子和神經素的水平，也能影響Schwann髓鞘的形成。本文綜述和闡釋在髓鞘形成過程中，Schwann細胞極性是如何被調控的。

Schwann細胞；髓鞘形成；細胞極性；Par-3

神經膠質細胞包繞神經元軸突形成髓鞘，從而使郎飛結之間的軸突與外界絕緣，保證神經沖動快速跳躍式的傳導。髓鞘的形成是一個復雜的動態的過程，神經元和神經膠質細胞之間的精細調節控制著成髓鞘的各個階段。以周圍神經系統為例，Schwann細胞的成髓過程包含3個階段：接受軸突信號后迅速增殖和向軸突遷移、沿軸突延長和包裹軸突以及包繞軸突形成致密髓鞘。軸突信號對髓鞘的啟動及維持至關重要，綜合調控Schwann細胞成髓的3類軸突信號主要有：神經營養因子[1,2]、神經素[3,4]和神經元自身電興奮性[5,6]。

1 Schwann細胞啟動成髓時細胞極性的形成機制

髓鞘的形成有賴于神經膠質細胞中細胞器的兩極分化，這種高度極性化需要細胞極性蛋白(polarity complex proteins)的參與[7]，如partitioning-defective (Par) proteins[8]、Pals1[9]和Dlg1[10]。以partitioning-defective 3 (Par-3)為例，它分布于細胞膜、細胞核和細胞漿中[11]。位于Schwann細胞膜上的Par-3主要參與髓鞘施瑯切跡及結環處緊密連接的形成，結合其他連接蛋白保證大分子物質在髓鞘內的正常分布，避免髓鞘外環境對髓鞘內部的干擾，維持著髓鞘內環境的穩定，確保髓鞘的絕緣性以及神經沖動正確有序的傳導[12]。Chan等人[8]研究發現在啟動成髓時，Schwann細胞中的Par-3局限分布在與軸突接觸一側胞膜的亞細胞區域，其膜表面p75NTR也匯聚于此，膜內部分借PDZ結構域與Par-3結合形成p75NTRPar-3復合體，膜外部分則結合BDNF。他們進一步研究發現，Schwann細胞內Rac1也被限制到該處激活，而敲除Par-3基因會抑制Rac1在正確位點的激活[13]。由此看來，分布于Schwann細胞中的Par-3就像一個分子支架，可以將形成髓鞘所需的關鍵蛋白召集起來，介導BDNF對髓鞘形成的啟動。進一步研究又發現[14]，與Par-3共定位于Schwann細胞膜下區域的LKB1復合物通過調控Par-3的分布影響著Schwann細胞極性的建立和髓鞘的形成，首先，LKB1本身的定位有賴于PKA在ser-431位點的磷酸化，然后與Par-3形成復合物并聚集于Schwann細胞膜下，同時與膜表面的p75NTR形成復合物介導BDNF對髓鞘形成的啟動，后續Pals1[9]和Dlg1[10]調整髓鞘厚度，而LKB1就在這多種信號通路中發揮整合作用。這一以細胞極性Par蛋白為核心的供應鏈通過協調和分配胞內多個信號復合物，對Schwann細胞啟動和控制髓鞘形成發揮重要作用（圖1）。反過來說，Schwann細胞首先必須形成極性，才能判斷細胞的哪一側和軸突接觸了，而Par蛋白尤其是Par-3就是Schwann細胞極性化的分子基礎，同時還承擔著募集膜表面受體和某些胞內信號的任務。當這個由Par-3參與形成的分子支架被打亂后，細胞就不能啟動成髓，也無法形成正常的髓鞘。

2 細胞粘附分子在Schwann細胞形成極性中的作用

雖然已知Par-3是Schwann細胞極性化的分子基礎，然而，Par-3本身是被什么力量牽引到Schwann細胞與軸突接觸這一側的尚不清楚。Jonah R Chan等發現[8]，單個孤立的Schwann細胞中Par-3呈彌散分布，而與其他Schwann細胞或神經元軸突接觸后才呈極性分布。這一現象說明與細胞連接有關的物質參與了Par-3的極性分布，例如細胞粘附分子。當Schwann細胞與軸突接觸時，N-cadherin與Par-3的這種極性分布保持一致[8,15]。進一步研究發現，體外敲除Schwann細胞而不是神經元N-cadherin基因會破壞Par-3的分布，延遲啟動成髓；敲除N-cadherin基因的小鼠只表現出輕度延遲和輕微的髓鞘缺損，消除N-cadherin下游效應器β-Catenin基因的小鼠則表現出更嚴重的啟動成髓遲緩，但沒有任何髓鞘缺損[15]。這說明N-cadherin和β-catenin在Schwann細胞極性化和啟動成髓發揮重要作用，對髓鞘的成熟則不是必須的。另有學者發現，分布于Schwann細胞中的粘附分子junctional adhesion molecule (JAM)-C對維持髓鞘的完整性和功能也發揮重要作用[16]，但這份研究并沒有明確指出JAM-C在啟動成髓時扮演何種角色。不過，人們在對上皮細胞極性化的研究中觀察到在形成細胞連接的過程中，細胞間需先形成不成熟的原始黏附物(primordial adgesiuons, PAs)，在此基礎上，JAM率先集中到PAs處，并開始募集內源性Par-3[17]，而且在眾多與緊密連接相關的免疫球蛋白樣穿膜蛋白中Par-3僅選擇性的與JAM家族結合[18]。Par-3在被JAM募集到PAs處后，作為絞手架分子，第一個PDZ結構域與Par-6結合，再通過atypical protein kinase C (aPKC)結合域與aPKC結合形成三元復合物，aPKC還能以Par-3依賴性的方式磷酸化JAM，以此來調整細胞間連接的成熟程度[19]。Par-3和Par-6都擁有PDZ結構，它們可以在胞膜的亞細胞區域作為合成蛋白復合物的支架蛋白[20]。研究發現，Schwann細胞高表達Par-6也會破壞Par-3極性分布，最終表現為抑制髓鞘的形成[8]。Sir-two-homolog 2 (Sirt2)可通過操縱Par-3乙?；瘉碚{整aPKC的活化狀態，進而影響髓鞘的形成過程[21]。事實上，這些蛋白之間的相互作用非常復雜，作為Par-3的募集者JAM本身在細胞特定區域的極性分布也受其他分子如Nectin調節[22]。除此之外，某些細胞內信號分子如phosphatidylinositol 3 kinase (PⅠ3K)可能影響Par-3在PAs中的定位，這可能與PⅠ3K可調控Cdc42的激活，影響Cdc42與Par-6的結合而引起下游效應有關[23]。然而，關于Schwann細胞中Par-3是否能與JAM結合并被其募集至Schwann細胞與軸突接觸面的胞膜下區域，以及細胞粘附分子家族其他成員和胞內信號分子是否也參與了Par-3的極性分布尚不清楚。

3 神經營養因子BDNF參與調控Schwann細胞極性化

圖1 Schwann細胞在髓鞘形成過程中的極性化及胞內信號通路示意圖Fig. 1 A schematic illustration of the intracellular signaling for the Schwann cell polarization during myelin formation. Par-3, partitioning-defective 3; LKB1, liver kinase B1; PKA, protein kinase A; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; TrkB-T1, truncated tropomyosin receptor kinase B; p75NTR, p75 nerve growth factor receptor; NT-3, neurotrophin-3; TrkC, tropomyosin receptor kinase C; GEF, guanine nucleotide exchange factor; Tiam, T-lymphom invasion and metastasis; Dbs, Dbl’s big sister; Cdc42, cell division control protein 42; JNK, jun N-terminal kinase; NGF, nerve growth factor; TrkA, tropomyosin receptor kinase A; GDNF, glial cell-derived neurotrophic factor; NRG-1, neuregulin-1; ErbB2/3, epidermal growth factor receptor2/3; PⅠP3, phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate; Akt, protein kinase B; FAK, focal adhesion kinase; JAM, junctional adhesion molecule; LⅠNGO-1, immunoglobin-like domain-containing protein 1

在DRG神經元與Schwann細胞共培養體系中加入外源性BDNF會增強p75NTR與Par-3的結合，而去除內源性BDNF會削弱兩者結合，這一結果表明p75NTR與Par-3的結合受BDNF調節，是供體依賴性的[8]。簡單來說，Par-3在哪，p75NTR就往哪遷移，但是被Par-3集結的p75NTR的數量多少與胞外BDNF濃度高低有關?；蛘呖梢岳斫鉃?，Par-3定向分布于Schwann細胞與軸突接觸面，本來就是為募集p75NTR于此以便接收胞外BDNF信號用的，但是在沒有或者缺少足夠的BDNF結合p75NTR的情況下，Par-3這種極性分布也是徒勞無功，甚至還可能導致Schwann細胞錯誤地認為軸突不需要成髓鞘或啟動成髓鞘已經完成，而將Par-3和p75NTR撤退。由于BDNF和Par-3都是在啟動成髓時達峰值，在啟動成髓前和完成啟動成髓后，Par-3表達量很少甚至沒有，而去除內源性BDNF導致p75NTR和Par-3的結合減少，似乎BDNF是根據自己的需要上調Par-3表達為其服務。研究證實，通過增強DRG神經元高表達內源性BDNF，并沿軸漿順行運輸和分泌，能促進和加快Schwann細胞成髓鞘[24]，這種作用甚至能一直持續至動物成年[25]。因此，自軸突部位釋放BDNF濃度升高對髓鞘形成的促進作用原理之一可能是通過增強p75NTR-Par-3復合體的形成，最終加快成髓鞘的啟動。這些結果提示啟動成髓時，高濃度的BDNF正是上調Par-3表達的重要軸突信號。這說明，軸突的存在和軸突信號都能通過調控Schwann細胞極性化影響其髓鞘形成過程。

我們曾以大鼠坐骨神經擠壓傷模型為研究對象，檢測和觀察了損傷后髓鞘再生狀況是否與軸突和軸突信號對Schwann細胞極性化有關[26]。我們的研究發現，正常大鼠坐骨神經中即有非常少量的Par-3表達，這一結果提示正常神經組織中就存在非常少量的動態的偶然的脫髓鞘現象，脫髓鞘后也可能自行再形成髓鞘。損傷后1周，Par-3開始表達并不斷增強。至損傷后2～3周，Par-3達到峰值，損傷后4周和8周則逐漸降低，Beirowski等人的研究也得出類似的結果[21]。此外，Par-3在Schwann細胞中的分布也和以上結果趨于一致，損傷后1周，損傷遠端經歷Wallerian變性，大部分再生軸突尚未穿過損傷區域，損傷遠端部位的絕大多數Schwann細胞還未與軸突接觸，這時絕大多數Schwann細胞內不存在Par-3不對稱性分布，也就是說它們還未極性化為包繞軸突做準備。損傷后2周，大量再生軸突跨越損傷區域到達遠端并與Schwann細胞接觸，從神經橫斷面上觀察Schwann細胞內Par-3呈新月形或C形分布，似與軸突接觸或包繞軸突。但是，盡管損傷后4周和8周再生軸突已長入損傷遠端，Par-3的這種不對稱性分布卻未觀察到。這說明神經損傷后，與軸突失去聯系對Schwann細胞來說是一種上調Par-3表達同時調整其分布的強有力信號，當Schwann細胞遷移至軸突附近準備包繞軸突啟動成髓時，Par-3會達到峰值并呈極性分布。筆者還檢測了神經組織中BDNF的表達，損傷后1周BDNF為峰值水平，以后逐步減少，其表達規律并非與Par-3一一對應，但是增強表達BDNF時髓鞘再生情況比單純損傷組更好，更接近于未損傷神經[26]。結合以上研究工作，筆者初步推測，神經損傷后通過增強神經組織表達BDNF，可能能在Schwann細胞與軸突發生接觸時，促使Schwann細胞形成極性，從而加快啟動成髓，促進髓鞘再生。

4 Schwann細胞成髓鞘過程中的信號通路調控

在髓鞘形成過程中，不同神經營養因子對Schwann細胞發揮不同甚至截然相反的作用（圖1），如NT-3/TrkC則通過激活Rho GTPases Rac1和Cdc42以及下游信號c-Jun N-terminal kinase (c-JNK)，促進Schwann細胞遷移，抑制其成髓[27-29]；BDNF/p75NTR通過Src kinase/Vav2/RhoA/Rho-kinase信號通路抑制Schwann細胞遷移，啟動髓鞘的形成[30,31]。那么，在啟動成髓前Schwann細胞沿軸突遷移階段，高濃度的NT-3對啟動成髓的抑制是否包含了它對Par-3表達的不允許呢？以BDNF和NT-3為例，我們假設它們對Par-3表達的調控，正是經由上述信號通路，也就是說在啟動成髓前，NT-3/TrkC通過激活Rac1和Cdc42以及c-JNK，抑制Par-3表達，阻止Schwann細胞極性化，保持其遷移狀態；在啟動成髓時，BDNF/p75NTR通過Src kinase/Vav2/ RhoA/Rho-kinase，上調Par-3表達；分布于Schwann細胞與軸突接觸面的Par-3為BDNF募集大量p75NTR使它更高效地啟動成髓。另外，NGF和GDNF通過分別結合神經元表面TrkA和Ret受體，最終表現為促進髓鞘形成[32,33]，其機制可能是兩者使神經元高表達內源性BDNF，間接上調Schwann細胞中Par-3的表達水平。除神經營養因子外，還有一種重要的軸突信號Neuregulin-1 (Nrg-1)通過Schwann細胞表面ErbB2/3受體，參與了其髓鞘形成的全部過程[4]以及神經損傷后的髓鞘再生[34]，研究指出不同濃度Nrg-1 ⅠⅠⅠ和Nrg-1 ⅠⅠ對Schwann細胞成髓鞘效果不同[35]，低濃度Nrg-1 ⅠⅠ能引起了Schwann細胞沿軸突延長和包裹軸突的效果。然而，高劑量Nrg-1 ⅠⅠⅠ和Nrg-1 ⅠⅠ則通過激活Mek/Erk上調c-JNK的表達抑制髓鞘形成。這些結果表明，旁分泌Nrg-1信號對Schwann細胞成髓鞘起濃度依賴性的雙重影響。但是Nrg-1/ErbB2/3及其下游信號通路是否參與調控Schwann細胞中Par-3的表達，目前還沒有研究報道?？傊?，BDNF、NT-3、NGF、GDNF、Nrg-1 ⅠⅠⅠ和Nrg-1 ⅠⅠ濃度的高低對Schwann細胞中Par-3表達有何影響，尚未開始探討。調控Schwann細胞中Par-3合成的胞內信號通路也不明了。有關BDNF/p75NTR、NT-3/TrkC、NGF/TrkA、GDNF/Ret、Nrg-1/ErbB2/3信號通路與Schwann細胞Par-3表達和在正確位點的極性分布之間的關系尚需進一步研究探索。

5 結語

國內外研究結果揭示出周圍神經脫髓鞘后髓鞘形成不良的發生發展機制之一，可能與Schwann細胞極性化異常有關，那么哪些因素的出現將導致Schwann細胞極性化被打破或無法形成，以及如何修復呢？要探討這些問題，我們認為至少存在以下兩種情形（以p75NTR-Par-3支架為例）：一種是Schwann細胞中Par-3表達下調，這種情況主要由軸突是否存在和軸突信號是否失調所致。因此，上調Par-3表達的信號至少包含兩部分：Schwann細胞是否與軸突接觸、BDNF水平是否足夠；另一種是在Schwann細胞中Par-3和p75NTR均表達正常，Par-3沒有在與軸突接觸面出現極性分布，例如它不被JAM募集或者能影響它定位的某些胞內信號失調，此時，下Par-3無法為BDNF募集p75NTR，BDNF就不能更快更有效的發揮啟動成髓的作用了。值得注意的是，Par-3表達并非越高越好，事實上Par-3過度表達反而破壞了它在Schwann細胞中的極性分布，最終表現為抑制成髓[8]。不論是以上何種原因導致Par-3支架瓦解，如果能通過某些途徑幫助Schwann細胞建立這個支架或更好的利用這個支架，或者使這個支架免于攻擊將對髓鞘再生起到積極的作用。

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Regulation of the polarization of Schwann cell during myelination

Wan Lidan1,3, Liu Houqi2*, Ding Wenlong3
(1Department of Anatomy , Basic medical school , Nanchang University, Nanchang 330006;2Department of Histology and Embryology, The Second Military Medical University , Shanghai 200433 ;3Department of Anatomy , School of Medicine , Shanghai Jiaotong University , Shanghai 200025, China)

The cellular events that preceding myelination in the peripheral nervous system is dependent on complex reciprocal interactions between Schwann cell (SC) and axon. The Par-3, as an intracellular scaffold, is enriched at SC-axon interface and functions for BDNF/p75NTRto promote myelination initiation. However, the mechanism of Par-3 recruitment and asymmetrical distribution at this polarized-apical domain remains a mystery. Many studies have found that junctional adhesion molecule(JAM) and Nectin and other cell adhesion molecules were related to the asymmetric distribution of Par-3 at SC-axon interface. Ⅰn addition, changes in axonal signaling, such as neurotrophic factor or neuregulin-1, can also contribute to the formation of Schwann myelin. The purpose of this paper is to summarize and explain how the polarity of Schwann cells is regulated during myelination.

Schwann cell; Myelination; Cell polarity; Par-3

R338.1+1

A DOⅠ：10.16705/ j. cnki. 1004-1850.2017.04.011

2017-02-10

2017-07-10

江西省自然科學基金（00014918）；南昌大學博士科研啟動基金

萬麗丹，女(1980年)，漢族，講師，博士

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：houqiLiu@126.com