不同劑量恩度聯合順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床分析

汪華++++++趙亞寧++++++張斌

[摘要] 目的 探討不同劑量恩度聯合順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床效果。 方法 回顧性分析陜西省寶雞市中心醫院2012年2月～2017年1月收治的非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者76例臨床資料，依據治療方式不同進行分組，治療Ⅰ組36例和治療Ⅱ組40例。觀察兩組患者治療前后肺功能、血氣分析、生活質量評分情況，觀察兩組患者近期療效、毒性反應情況。 結果 治療后，治療Ⅰ組和治療Ⅱ組第一秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預計值的百分比（FEV1%Pred）、FEV1/用力肺活量（FVC）、氧分壓（PaO2）、軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀評分均高于治療前，二氧化碳分壓（PaCO2）低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療Ⅱ組治療后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀評分均高于治療Ⅰ組，PaCO2低于治療Ⅰ組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療Ⅱ組近期療效緩解率高于治療Ⅰ組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組消化道癥狀、骨髓抑制、發熱、胸痛、心臟毒性發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 60 mg恩度聯合順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者的肺功能和生活質量恢復良好，療效明顯，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 不同劑量；恩度；順鉑；胸腔灌注；非小細胞肺癌；惡性胸腔積液

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（b）-0088-05

[Abstract] Objective To explore clinical effect of malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer treated with different doses of Recombinant Human Endostatin Injection and Cisplatin thoracic perfusion. Methods Clinical data of 76 patients with malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer in Baoji Central Hospital of Shaanxi Province from February 2012 to January 2017 were retrospectively analyzed. All patients were divided into treatment group Ⅰ （36 cases） and treatment group Ⅱ （40 cases） according to different treatment methods. The lung function， blood gas analysis and quality of life scores were observed before and after treatment in both groups. The short-term efficacy and toxicity between two groups were observed. Results FEV1， FEV1%Pred， FEV1/FVC， PaO2， physical function， mental function， social function， common symptoms scores of treatment group Ⅰ and treatment group Ⅱ after treatment were higher than before treatment， PaCO2 was lower than before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. FEV1， FEV1%Pred， FEV1/FVC， PaO2， physical function， mental function， social function， common symptoms scores of treatment group Ⅱ after treatment were higher than those of treatment group Ⅰ， PaCO2 was lower than treatment group Ⅰ， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The remission rate of short-term effect in treatment group Ⅱ was higher than that in treatment group Ⅰ， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There were no significant differences in incidence rate of gastrointestinal symptoms， myelosuppression， fever， chest pain and cardiac toxicity between two groups （P > 0.05）. Conclusion Lung function and life quality of Recombinant Human Endostatin Injection （60 mg） and Cisplatin perfusion in the treatment of non-small cell lung cancer patients with malignant pleural effusion are well recovered. The effect is obvious， it is worthy of clinical promotion and application.endprint

[Key words] Different doses； Recombinant Human Endostatin Injection； Cisplatin； Thoracic perfusion； Non-small cell lung cancer； Malignant pleural effusion

正常情況下，人體的胸腔內液體處于一種恒定的量，機體的吸收和分泌處于動態平衡狀態，因非小細胞肺癌等多方面因素作用，造成胸腔內液體量的平衡被打破，從而形成了胸腔積液[1-2]。少量的胸腔積液沒有明顯的臨床表現，但是大量的胸腔積液就會造成患者出現咳嗽、胸部不適、呼吸困難等臨床癥狀，再加上惡性病變累及胸膜可能形成惡性胸腔積液，發生胸痛等臨床表現[3-4]。臨床上將胸腔積液抽取或者引流，然后再給予相關藥物灌注，可以降低胸水生成，但是其總體的效果不是十分明顯[5-6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析陜西省寶雞市中心醫院2012年2月～2017年1月收治的非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者76例臨床資料，依據治療方式不同進行分組，治療Ⅰ組36例，男20例，女16例，年齡41～79歲，平均（58.9±16.5）歲；治療Ⅱ組40例，男26例，女14例，年齡42～78歲，平均（59.7±15.4）歲。納入標準：兩組非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者均通過惡性胸腔積液通過組織學或細胞病理學檢查確診[7]。排除標準：不能完成肺功能檢查的非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者；發熱、感染、明顯胸痛等臨床癥狀影響呼吸的非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

治療Ⅰ組：給予30 mg恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批號：S20120084）聯合順鉑（江蘇豪森藥業有限公司，批號：H20121211）40 mg/m2，兩種藥物分別溶解于20 mL生理鹽水中，對患者進行胸腔內灌注治療。治療Ⅱ組：給予60 mg恩度聯合順鉑40 mg/m2治療，同樣溶解于20 mL生理鹽水中，進行灌注治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 觀察兩組患者治療前后肺功能和血氣分析情況 肺功能通過肺功能檢測儀進行觀察，主要包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預計值的百分比（FEV1%Pred）及FEV1/用力肺活量（FVC），血氣分析采用血氣分析儀分別觀察血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.2 觀察兩組患者近期療效情況 近期療效評價標準[8-9]：胸水量計算利用治療前和治療后1個月進行胸水彩超對胸水深度記錄，采用公式計算胸水量=284.75×（彩超胸水深度-3.2 cm），結合患者臨床癥狀和肺功能對近期療效進行評價。完全緩解：患者治療后惡性胸腔積液完全吸收，消失4周以上，患者臨床癥狀消失，肺功能基本恢復正常狀態；部分緩解：患者治療后惡性胸腔積液減少的量>50%，維持時間超過4周，患者臨床癥狀和肺功能得到改善；穩定：患者治療后惡性胸腔積液減少的量<1/2或者增加<1/4維持在4周以上；進展：惡性胸腔積液增多>1/4或者死亡。緩解=完全緩解+部分緩解。

1.3.3 觀察兩組患者治療前后生活質量評分情況 評價標準參照KPS評分結合肺癌生命質量測定量表制訂生活質量評價標準[10-11]，包括軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀，每項評分范圍是0～100分，分數越高生活質量越好。

1.3.4 觀察兩組患者毒性反應情況 毒性反應包括消化道癥狀、骨髓抑制、發熱、胸痛、心臟毒性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析和處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肺功能和血氣分析情況比較

兩組非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者治療前FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療后，治療Ⅰ組和治療Ⅱ組的FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2水平均高于治療前，PaCO2水平低于治療前，且治療Ⅱ組治療后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2均高于治療Ⅰ組，PaCO2低于治療Ⅰ組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者近期療效情況比較

治療Ⅱ組患者近期療效緩解率高于治療Ⅰ組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后生活質量評分情況比較

兩組非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者治療前生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療后，治療Ⅰ組和治療Ⅱ組生活質量評分均高于治療前，治療Ⅱ組治療后生活質量評分高于治療Ⅰ組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者毒性反應情況比較

兩組患者消化道癥狀、骨髓抑制、發熱、胸痛、心臟毒性發生率比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

惡性胸腔積液在晚期的非小細胞肺癌患者中具有較高的比例，其迅速增多容易誘發相關臟器形成壓迫癥狀，從而降低了患者的生活質量[12-17]。惡性胸腔積液的形成原因復雜多樣，與患者肺部感染、胸膜感染和機體全身炎性反應均有密切的關系。有資料顯示，惡性胸腔積液形成機制主要包括兩個方面，其一肺癌對壁層胸膜淋巴管、血管或是縱隔淋巴結形成阻塞，淋巴液回流受到阻滯；其二是炎性反應、肺癌病灶對毛細血管造成侵犯，影響了其通透性，造成惡性積液生成[18-19]。有研究表明，惡性腫瘤細胞會促進血管內皮生長因子形成，誘導腫瘤新生血管生成，增加了毛細血管通透性，進而增加了毛細血管網的滲透面積，胸水吸收和生成這個動態平衡如果被打破，會造成惡性胸腔積液的發生[20-21]。endprint

惡性胸腔積液的臨床治療主要包括全身化療、胸膜固定術、胸膜剝脫術、水鹽限制保守治療、利尿劑治療、放療、胸腔引流、胸腔灌注等方法。其中胸腔灌注化療藥物比較常用，其應用化療藥物、生物反應調節劑及放射性核素等。順鉑作為胸腔積液常用的化療藥物，其療效得到了廣泛的認可。恩度屬于我國研發的一種重組人血管內皮抑素，其可以對抗血管內皮生長因子，促進新生血管生成，提高毛細血管通透性，同時還可以直接抑制血管內皮細胞增殖、分化和遷移，從而誘導內皮細胞凋亡。恩度還可以促進肺癌細胞凋亡，降低癌細胞對于周圍健康組織的侵襲程度，發揮血管生成的抑制效果。有資料顯示，恩度可以阻斷金屬蛋白酶2、金屬蛋白酶9和金屬蛋白酶13的活性，進而減少惡性胸水的生成[22-23]。大量研究資料顯示，恩度在15～60 mg聯合順鉑進行胸腔灌注可以有效抑制惡性胸腔積液和再發，臨床效果高于順鉑單獨應用治療，說明恩度對于提高臨床治療效果，降低胸腔積液中血管內皮生長因子的表達，降低微小血管和微淋巴管的密度，抑制血管和淋巴管生成具有重要作用[24]。但是關于恩度應用劑量也存在著不一致的報道，恩度應用范圍15 mL～60 mg，相差范圍較大，缺乏統一的治療規則。因而探討不同劑量恩度胸腔灌注治療惡性胸腔積液的效果，探尋恩度治療的最佳劑量顯得尤為重要。

本研究結果表明，兩組非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者治療前FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀評分比較，差異均無統計學意義，說明兩組惡性胸腔積液患者治療后結果差異具有可比性，治療后治療Ⅰ組和治療Ⅱ組FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀評分均高于治療前，PaCO2低于治療前，治療Ⅱ組治療后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC、PaO2、軀體功能、心理功能、社會功能、共性癥狀評分均高于治療Ⅰ組，PaCO2低于治療Ⅰ組，治療Ⅱ組患者近期療效緩解率高于治療Ⅰ組，提示60 mg恩度聯合順鉑在改善患者肺功能、血氧飽和度方面具有較好的效果，取得的近期療效更佳明顯，同時兩組患者消化道癥狀、骨髓抑制、發熱、胸痛、心臟毒性發生率比較，差異均無統計學意義，提示60 mg恩度應用治療惡性胸腔積液患者與30 mg恩度引起的毒性反應發生率方面沒有明顯差異。

綜上所述，60 mg恩度聯合順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者，肺功能和生活質量恢復良好，療效明顯，值得臨床推廣應用。

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