小兒侵襲性肺部曲霉菌感染并類白血病反應一例及文獻復習

史長松++++++李潔++++++聶超群++++++張美慧

[摘要]通過回顧性分析1例侵襲性肺部曲霉菌感染（IPAI）并類白血病反應患兒的診療經過及復習相關文獻，可以看到IPAI主要發生于基礎疾病程度重，機械通氣、抗生素、糖皮質激素應用時間長的患兒，其可以并發類白血病反應，要注意結合臨床和實驗室檢查及早診斷和治療IPAI。

[關鍵詞]侵襲性肺部曲霉菌感染；曲霉菌；類白血病反應

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）09（c）-0124-03

[Abstract]Through retrospective analysis of the diagnosis and treatment of a case of invasive pulmonary Aspergillus infection （IPAI） complicated with leukemoid reaction in children and review of the related literature，it can be seen that IPAI mainly occurs in children with heavy underlying disease and long-time use of mechanical ventilation，antibiotics and glucocorticoids，which can be associated with leukemoid reaction.Attention should be paid to combine the clinical and laboratory examinations，early diagnosis and treatment of IPAI.

[Key words]Invasive pulmonary Aspergillus infection；Aspergillus；Leukemoid reactions

侵襲性肺部曲霉菌感染（invasive pulmonary Aspergillus infection，IPAI）是一種肺部嚴重的感染性病變，近年來隨著糖皮質激素與抗菌藥物的大量使用、腫瘤化療、器官移植、免疫抑制劑應用、重癥患者應用人工呼吸機、留置導管等治療方法，導致深部真菌感染持續增加，IPAI感染也逐漸增多，AIDS的肺曲霉病發病率正在上升[1]，侵襲性曲霉菌感染是肺移植受者最常見的侵襲性真菌感染[2]。IPAI合并類白血病反應少見。IPAI早期診斷困難，易導致延誤治療.本文總結IPAI合并類白血病反應1例并復習相關文獻，以期提高本病的早期診斷水平，及早治療，改善預后。

1臨床資料

患兒，女，7個月，以“咳嗽10 d，加重伴喘息1周”由外院于2015年12月20日轉入我院。10 d前患兒可能因受涼出現輕微咳嗽，在診所用藥2 d（具體量及劑量不詳），咳嗽減輕。8 d前受涼后出現張口呼吸，口唇發紺，入當地醫院兒童重癥監護室（PICU）給予抗感染及大劑量激素（具體不詳）治療，2 d前患兒血氧飽和度下降，呼吸不規整給予氣管插管、機械通氣，后以“重癥肺炎，呼吸衰竭，中度貧血”轉入我科?；純荷?8 d因“肺炎”在當地縣醫院就診治療，有輸注“人免疫球蛋白”史。入院查體：體溫36.6℃，心率160次/min，呼吸45次/min，體重6.5 kg。神志清，呼吸機輔助通氣，四肢散在片狀瘀斑，淺表淋巴結未觸及腫大，口周及四肢無發紺，雙肺可聞及大量痰鳴音；心臟聽診無異常；腹軟，肝右肋下5.5 cm，劍突下5.0 cm，質稍韌，脾肋下未觸及，病理征陰性。血常規：WBC 16.32×109/L，N 0.796，L 0.145，Hb 90g/L，PLT 532×109/L；CRP 25.6 mg/L。免疫全套和T細胞亞群正常。診療經過：入院后給予呼吸機輔助通氣，靜脈應用亞胺培南、口服氟康唑抗感染治療，體溫、喘息逐漸好轉，第5天撤機。第6天（2015-12-26）外出檢查返回后出現呼吸困難、面部青紫，立即給予CPAP輔助呼吸，體溫38.5℃，復查血常規：WBC 42.66×109/L，N 0.814，L 0.138，LPS 29.87 pg/ml（<10 pg/ml），G試驗115.1 pg/ml（<60 pg/ml），GM試驗0.492 pg/ml（<0.5 pg/ml），白細胞較前明顯上升，考慮革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、真菌等混合感染，加用替考拉寧、口服氟康唑更改為伏立康唑抗真菌治療（亞胺培南+替考拉寧+伏立康唑），患兒體溫、呼吸困難、精神狀態逐漸好轉，于入院第12天（2015-12-30）撤離CAPA改為鼻導管吸氧。2015-12-31肺部CT示：雙肺彌漫小葉中心結節（圖1A）。入院第14天（2015-01-02）患兒再次出現呼吸困難，伴發熱，體溫高達39.9℃，肺部聽診細濕啰音增多；考慮嚴重球菌感染，抗感染藥物改為利奈唑胺+伏立康唑，患兒仍發熱伴咳嗽，聽診雙肺可聞及大量細濕啰音伴喘鳴音，入院第17天（2015-01-05）查血常規：WBC 43.4×109/L，N 0.933，L 0.49，CRP 185.7 mg/L，LPS 32.66 pg/ml（<10 pg/ml），G試驗292 pg/ml（<60 pg/ml），GM試驗0.612 pg/ml（<0.5 pg/ml），炎性指標較前增高，考慮伏立康唑效差，兼顧抗桿菌，故抗感染改為利奈唑胺+兩性霉素B脂質體+頭孢哌酮舒巴坦。體溫正常2 d后又升高，入院第21～31天（2015-01-09～2015-01-19）血常規：WBC （51.25～68.00）×109/L，N 0.819～0.882，CRP （148.9～200.0）mg/L，外周血及骨髓檢查未見幼稚細胞；體溫最高39.4℃，入院第27天（2016-01-15）肺部CT：雙肺多發空洞，可見新月征（圖1B）。為進一步明確病因，給予患兒痰及血液培養，并請介入科醫生行肺穿刺術。痰培養出大腸埃希菌、曲霉菌生長，血培養亦有曲霉菌生長，未見細菌生長，肺部組織培養未查見病原，至此明確診斷為侵襲性肺部曲霉菌感染并類白血病反應，抗感染改為替加環素+利福霉素+兩性霉素B脂質體+伏立康唑。入院第34天（2016-01-22）肺部CT：雙肺空洞明顯減少（圖1C），體溫漸下降至正常，停用替加環素和利福霉素，繼續使用兩性霉素B脂質體+伏立康唑抗真菌治療。入院第57天（2016-02-14）血常規：WBC 24.29×109/L，N 0.79，CRP 49.21 mg/L，血GM試驗由2月10日的1.207 pg/ml（正常<0.5 pg/ml）降至0.999 pg/ml，肺部CT示雙肺空洞消失（圖1D），癥狀好轉，于第58天（2016-02-15）轉入普通病區繼續治療。endprint

2討論

根據兒童侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections，IPFI）診治指南（2009版）[3]，患兒存在以下因素。①宿主因素：機械通氣、激素及廣譜抗生素使用。②臨床證據：發熱、咳嗽和肺部體征經抗菌藥物治療無好轉或好轉后再次出現發熱、咳嗽和肺部體征。影像學提示侵襲性肺曲霉病的影像學征象，早期出現胸膜下密度增高的結節實變影和（或）楔形實變影、團塊狀陰影及后期的空洞或新月形空氣征。③有確診意義的微生物學證據：患兒血培養及痰培養均有曲霉菌生長，多次血培養未見細菌生長，根據指南結合抗真菌治療有效，患兒可確診IPAI。

侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）未能及早診斷和治療者病死率為90%～100%[4]，目前已成為威脅重癥患兒生命的重要疾病，由于其臨床表現往往不典型，有時難以與其他病原體感染相鑒別，因此早診斷、早干預成為臨床工作的重點。真菌性肺炎主要見于繼發性血流播散、免疫功能障礙或機械通氣等情況下的醫院內感染[5]。持續機械通氣、靜脈置管、長時間使用抗生素、中性粒細胞減少癥、惡性腫瘤性疾病、造血干細胞或骨髓移植均是IFD的高危因素[5-7]。本例患兒入院前即有大劑量激素使用病史，入院后又給予了廣譜抗生素治療，其真菌性肺炎的發生可能與此有關?；純喝氡驹汉笤褂昧朔颠蝾A防真菌感染，但效果不理想，原因可能是氟康唑對肺曲霉菌感染無效[8]。

目前急需循證醫學證據證明機械通氣、激素及抗生素使用多長時間后給予經驗性預防真菌感染以使患者有最大獲益。G試驗和GM試驗都被推薦用于IFD的早期診斷[9]，動態監測更有意義。有報道磨玻璃影在早期診斷IPFI中也有很重要的意義[4]。侵襲性肺部曲霉感染X線主要表現為結節樣病灶和空腔，半月征和暈輪征兒科比成人少見，本例患兒病程中不同時期肺部CT出現上述表現，實屬罕見。肺活檢組織病理學檢查是確診IPFI的金標準，但為有創檢查，患者依從性較差，重癥患者常無法耐受。有研究報道，呼吸道咳出物組織病理診斷IPFI[10]、分子學方法[11]和在支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）液中使用半乳糖檢測診斷IPAI[2，12]、使用正五聚蛋白-3（PTX3）這樣的促炎標志物有助于區分曲霉菌定植與感染[2]。只要提高警惕，早期診斷也是可能的[13]。

類白血病反應是除骨髓以外的其他病因導致血白細胞計數（WBC）>50×109/L[14]，病因較復雜，國外研究認為成人類白血病反應主要病因為嚴重感染、中毒、惡性腫瘤、嚴重失血或急性溶血等[14]，兒童類白血病反應的病因研究較少，有學者報道各種感染，尤其是細菌感染是兒童類白血病反應的主要原因[14-15]，真菌感染類白血病反應罕見。本例患兒侵襲性肺部曲霉菌感染診斷明確，在較長時間內（11 d）外周血WBC持續超過50×109/L，外周血及骨髓檢查未見幼稚細胞，經積極治療后逐漸降至正常，診斷類白血病反應明確。類白血病反應的有些患者可同時伴有貧血和血小板減少[16-17]，尤其是嚴重感染時肝脾淋巴結腫大，與白血病更相似，極易誤診為白血病，此時骨髓檢查十分必要。因類白血病樣反應為一種自限性骨髓增生異常綜合征，其本身無需特殊治療，但類白血病反應的出現，提示預后不良[15-16，18]，故發生類白血病反應后，要積極尋找病因，制訂合理的治療方案，以取得好的療效。

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