白芍總苷保肝作用的藥動學和藥效學研究進展

左志燕　詹淑玉　黃嬛　丁寶月　劉玉倩　阮鈺爾　姜寧華

[摘要]白芍總苷為白芍的有效部位，主要含芍藥苷、芍藥內酯苷等活性成分，具有廣泛的藥理作用，尤其是近年來對白芍總苷的保肝作用開展了大量的藥動學和藥效學研究，但還未見其相關產品進入市場。筆者綜述了近十幾年來白芍總苷保肝作用的藥動學和藥效學研究進展，以期為白芍總苷保肝作用產品的研究開發和臨床合理應用提供參考。白芍總苷在體內的吸收、分布、代謝和排泄的藥動學特性比較明確，肝損傷疾病能夠顯著影響其體內代謝過程。白芍總苷具有抗急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和抗肝癌等多種保肝作用。但現有研究還未能完全闡明白芍總苷的保肝作用機制及其體內過程，肝損傷如何影響白芍總苷的體內代謝、其多靶點整合調節的作用機制需要進一步深入研究，同時應開展其保肝作用的藥動學和藥效學相結合研究。

[關鍵詞]白芍總苷； 芍藥苷； 保肝； 藥動學； 藥效學

[Abstract]Total glucosides of peony （TGP）， containing the effective components of paeoniflorin （Pae）， albiflorin （Alb） and so on， are effective parts of Radix Paeoniae Alba And it possesses extensive pharmacological actions， one of which is hepatoprotective effect In recent years， abundant of pharmacokinetics and pharmacodynamics research of TGP in hepatoprotective effects have been performed However， the relative medicine of TGP in hepatoprotective effect has not been developed for clinical application In order to provide reference for the development and rational clinical application of TGP， the research progresses of pharmacokinetics and pharmacodynamics of TGP in hepatoprotective effect were summarized in this paper Pharmacokinetics research has clarified the process of absorption， distribution， metabolism and excretion of TGP in vivo， and liver injury disease can significantly influence its metabolic processes Pharmacodynamics studies suggested that TGP can protect against acute liver injury， nonalcoholic fatty liver diseases （NAFLD）， chronic liver fibrosis and liver cancer However， the action mechanism and in vivo process about hepatoprotective effects of TGP have not been clearly revealed How liver injury influences the metabolism of TGP and its integrated regulation through multiple targets need to be further studied The combined pharmacokinetics and pharmacodynamics studies should be performed in favour of medicine development and clinical application of TGP in hepatoprotective effects.

[Key words]total glucosides of peony； paeoniflorin； hepatoprotective； pharmacokinetics； pharmacodynamics

白芍為毛茛科植物芍藥 Paeonia lactiflora Pall的干燥根，是我國著名的傳統中藥，始載于《神農本草經》，列為中品，具有平肝止痛，養血調經和斂陰止汗的功效。白芍總苷（total glucosides of peony，TGP）是白芍的有效部位，主要含芍藥苷（paeoniflorin， Pae）、芍藥內酯苷（albiflorin， Alb）、羥基芍藥苷、芍藥花苷、苯甲酰芍藥苷等一系列單萜糖苷類化合物，為白芍的藥效物質基礎?，F代藥理研究表明，TGP具有免疫調節、抗炎、抗氧化、保肝、鎮痛、抗病毒、抗癌等多種藥理活性[12]，其已被開發成膠囊制劑應用于臨床，商品名為帕夫林，主要用于抗類風濕性關節炎。近年來，關于TGP對各種類型肝損傷的保護作用研究日益廣泛且深入，但是還未見其保肝作用的相關產品進入市場。本文查閱國內外相關文獻，就近十幾年來TGP保肝作用的藥動學和藥效學研究做一綜述，以期為TGP保肝作用相關產品的研究開發和臨床合理應用提供參考。

1TGP保肝作用的藥動學研究

TGP在健康實驗動物體內的吸收、分布、代謝和排泄的藥代動力學過程研究已經比較全面。文獻報道大多以TGP中活性明確、含量較高的Pae和Alb 2種成分作為藥代標記物，建立靈敏、可靠的HPLC[34]、HPLCMS/MS[56]或UPLCMS/MS[7]方法測定血藥濃度，分析2種成分在動物體內的血藥濃度經時變化過程，建立藥代動力學模型，求算藥動學參數。研究表明，Pae和Alb在動物體內的血藥濃度時間曲線均符合二室開放模型，灌胃給藥胃腸道吸收差，生物利用度低[3，8]，吸收和消除速度快[5，9]，在肝臟內很少代謝。在體內各個組織分布廣泛，可透過血腦屏障[10]。Pae以單體形式給藥吸收后主要以原型從腎臟經由尿液排泄[8]；以TGP給藥吸收后的Pae和Alb主要由膽汁排泄[11]，大部分原型藥物未經吸收經由腸道直接從糞便排泄[12]。Fei等[12]建立了LCMS/MS分析方法對大鼠灌胃給藥TGP膠囊后，主要成分Pae和Alb在大鼠體內的藥動學過程包括生物利用度、組織分布和排泄進行了較全面的研究，結果顯示2種成分的血藥濃度時間曲線下面積（AUC）與給藥劑量成正比；Pae和Alb以單體形式和等劑量的TGP形式給藥后的主要藥動學參數不存在顯著性差異；2種成分在機體的各種免疫器官具有較高的分布，這可能有利于其發揮免疫調節活性。endprint

近年來研究者也關注了TGP在各種肝損傷模型動物上的藥動學特征。張玲非[13]和韓麗[14]等分別開展了TGP在免疫性肝損傷大鼠和小鼠體內的藥動學研究，結果與正常組相比，肝損傷大鼠和小鼠體內TGP的達峰濃度（Cmax）、0到最后測量時間（t）內的血藥濃度時間曲線下面積（AUC0t）和0到無窮時間（∞）內的血藥濃度時間曲線下面積（AUC0∞）均明顯增大，達峰時間（tmax）提前，半衰期（t1/2）延長，說明肝損傷使TGP的吸收速度加快，吸收量增大，消除減慢。李娜[15]和劉恩荔[16]等則分別考察了CCl4誘導的急性肝損傷對Pae和TGP在大鼠體內藥動學的影響，同樣發現急性肝損傷使Pae和TGP吸收增加，消除減慢。相同結果也在急性膽汁瘀積型肝炎大鼠體內得到了驗證[17]。說明肝損傷疾病對TGP的體內代謝過程產生影響，可能是肝功能異常導致其吸收增加以及代謝減慢，但是其確切機制有待于進一步深入研究。提示在臨床應用時，為提高TGP用藥的安全性和有效性，需要針對不同的機體狀態，設計合理的給藥方案。

2TGP保肝作用的藥效學研究

TGP作為一種具保肝作用的傳統中藥白芍的主要藥效物質，近年來研究者對TGP及其主要成分在各種類型肝臟疾病中的藥效及藥理作用機制進行了較廣泛的研究。涉及到的肝臟疾病包括急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和肝癌等，研究部分揭示了TGP保肝作用的藥效、作用靶點及相關機制。

21抗急性肝損傷

急性肝損傷是有毒物質、肝毒性藥物和病毒感染等因素導致的急性肝臟功能異常，是臨床上多種急性肝病共同的病理基礎[18]。劉玲等[19]建立脂多糖誘導的小鼠急性炎癥肝損傷模型考察了Pae對肝損傷的保護作用，結果顯示Pae能夠降低小鼠血清腫瘤壞死因子（TNFα）、白介素1β（IL1β）、谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）水平，降低肝組織丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）水平和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）活力，升高肝組織超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性和還原型谷胱甘肽（GSH）水平，減少核轉錄因子κB（NFκB）抑制蛋白（IκB）磷酸化蛋白表達，抑制NFκB p65的核轉移，說明Pae對脂多糖誘導的小鼠急性肝損傷具有一定的保護作用。劉芬[20]考察了TGP對D半乳糖胺誘導的小鼠急性化學性肝損傷的保護作用，證明TGP能顯著降低肝損傷小鼠血清ALT，AST，TNFα 水平和肝勻漿MDA 含量，同時顯著升高肝勻漿SOD，GSHPx 活性?；谥饕难搴透谓M織生化指標的檢測分析，研究者也證明了TGP對雷公藤多苷片[21]和CCl4[22]誘導的小鼠急性肝損傷的保護作用。

22抗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（ nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD） 是1種以肝細胞內甘油三酯蓄積過多和彌漫性肝細胞脂肪變性為主要病理特征的臨床綜合征[23]。一般認為其發病機制與脂質攝取過多、胰島素抵抗、線粒體的氧化應激以及各種炎癥細胞因子的綜合作用等多種因素有關[24]。目前，具有多靶點作用特點的中藥被證明在治療NAFLD上具有獨特的優勢。鄭琳穎等[2526]研究了TGP對高脂誘導的NAFLD 大鼠的抗脂肪肝作用，結果顯示TGP能改善NAFLD大鼠糖脂代謝異常及拮抗胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，下調脂肪因子apelin和visfatin的表達，降低血脂，改善肝功能。Ma等[27]研究Pae對大鼠高膽固醇、高脂肪飲食造成NAFLD的保護作用機制，發現Pae能夠顯著降低脂肪肝炎大鼠血清ALT、AST、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和TNFα，同時顯著減輕脂肪肝和炎癥，抑制肝組織糖基化跨膜蛋白（CD68）和轉化生長因子β1（TGFβ1）表達，而且下調Rho激酶（ROCK）的活性及抑制（NF）κB信號通路的激活，說明Pae抗NAFLD可能與抑制ROCK/NFκB信號通路有關。另有的相關研究也證明了TGP或Pae的抗NAFLD作用，主要機制包括拮抗胰島素抵抗[28]，下調肝臟NFκB p65的表達，降低血清IL1β，TNFα和IL6等炎癥因子水平[29]，提高肝臟抗氧化能力等[30]，或者是可能通過調節細胞內多條信號通路共同作用抑制NAFLD的發展[31]。

23抗慢性肝纖維化

肝纖維化（liver fibrosis）是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變，是多種慢性肝病的共同表現。中醫認為肝纖維化是由于血瘀阻絡、正氣虛損和濕熱內蘊造成，中藥可活血化瘀、疏肝理氣，具有多環節、多靶點的作用特點，對治療肝纖維化具有可靠的療效且不良反應少。近年來，TGP抗慢性肝纖維化作用研究已在多種肝纖維化動物模型中開展。

231抗免疫性肝纖維化免疫性肝纖維化主要是由肝臟自身出現免疫反應所引起的疾病。Gong等[32]采用原代人肝竇內皮細胞（HHSECS）研究Pae抗伴刀豆球蛋白A誘導的免疫性肝纖維化的作用機制，結果發現Pae的抗炎作用主要是下調細胞外信號調節激酶ERK1/2 和Akt的磷酸化作用，抑制該信號通路從而減少炎癥因子IL8的表達和釋放。Chen等[33]則采用靜脈注射伴刀豆球蛋白A建立小鼠自身免疫性肝炎模型用于考察Pae的抗肝炎機制，得出Pae的抗炎作用與其下調肝組織Toll樣受體4（TLR4）表達及抑制NFκB信號通路有關。王華等[3435]采用小鼠尾靜脈注射卡介苗加脂多糖誘導免疫性肝損傷，并分別考察了TGP和Pae對肝損傷的保護作用，結果顯示TGP可顯著抑制小鼠血清NO和TNFα的產生，Pae可下調肝組織TNFα，IL6等的表達；該研究組還發現TGP可通過抑制肝臟膠原合成、抗氧化應激作用保護人血白蛋白誘導的大鼠免疫性肝纖維化[36]。TGP和Pae的抗免疫性肝纖維化作用亦在脂多糖[37]、豬血清[38]誘導的免疫性肝損傷模型中得到了驗證。endprint

232抗膽汁瘀積型肝纖維化Zhao等[39]采用α萘基異硫氰酸鹽（ANIT）誘導建立大鼠膽汁瘀積型慢性肝纖維化模型，考察了Pae抗肝纖維化的作用機制，發現Pae能夠劑量依賴性防護膽汁瘀積型肝損傷，主要與其抗氧化應激活性有關。進一步的研究顯示芍藥提取物及單體Pae的抗膽汁瘀積作用可能與其上調PI3K/Akt依賴性信號通路，激活肝臟核因子E2相關因子2（Nrf2）表達有關[4041]。該課題組又嘗試了采用血清代謝組學方法為芍藥提取物及Pae抗膽汁瘀積型慢性肝損傷提供分子機制解釋，基于血清小分子代謝產物的變化推測芍藥及其主要成分Pae的保肝作用可能與其調節甘油磷脂代謝功能障礙、膽酸分泌和氨基酸代謝等有關[4243]。另有的研究發現Pae具有一定的利膽退黃和保肝降酶作用，且該作用是通過抗氧化減輕肝細胞損傷和增強肝細胞對血液中膽鹽攝取的機制實現的[44]。

233抗化學性肝纖維化采用毒性化學試劑CCl4誘導建立化學性肝纖維化模型被廣泛運用于開展TGP的保肝作用研究。研究發現，Pae對CCl4誘導的大鼠肝纖維化具有保護作用[45]，且量效關系明顯[4647]。Zhao等[48]采用CCl4誘導肝纖維化大鼠和竇周的肝星狀細胞（HSC）T6研究Pae抗肝纖維化作用機制，結果顯示Pae能夠顯著減輕大鼠肝纖維化，抑制HSC的活化，機制主要與其抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依賴性信號通路，下調低氧誘導因子1α（HIF1α）的表達有關。李瑞麟等[49]的研究揭示TGP能夠降低HSC分泌透明質酸（HA）和Ⅲ型前膠原（PCⅢ），促進HSC凋亡。另有的研究顯示TGP通過抑制肝臟氧化應激及炎癥反應而保護CCl4誘導的慢性肝損傷[50]。

234抗其他類型肝纖維化研究者還開展了Pae對其他類型如血吸蟲病、放射等致肝纖維化的保護作用研究?？寡x病肝纖維化作用主要包括：減少肝臟結締組織生長因子（CTGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）蛋白表達，降低血清TNFα水平[51]；降低肝組織TGFβ1、α平滑肌肌動蛋白（αSMA）的表達，減輕肝蟲卵肉芽腫[52]；通過白介素13/信號轉導和轉錄激活因子6（IL13/STAT6）信號轉導通路抑制成纖維細胞增殖、激活和膠原的產生[53]。胡宗濤等[54]研究Pae對放射引起的大鼠慢性進行性肝纖維化的保護作用，發現其可能機制是阻斷肝臟組織轉化生長因子β1 /Smad蛋白（TGFβ1/Smad） 信號傳導通路。

24抗肝癌

肝癌為各種急慢性肝損傷發展到一定程度后導致的肝臟惡性腫瘤，是最嚴重的肝臟疾病。目前，TGP及Pae的抗肝腫瘤活性也開始在逐步探討。較早期的血清藥理學方法發現Pae含藥血清對人肝癌細胞Bel7402有一定的抑制作用[55]。Hu和Wu等[5657]采用人肝癌細胞系HepG2和 SMMC7721研究發現Pae能夠下調肝癌細胞前列腺素E受體亞型EP2的表達，同時增加B淋巴細胞瘤基因2（Bcl2）相關蛋白Bax/Bcl2比率，上調激活半胱天冬酶3，從而誘導癌細胞凋亡。Pae誘導肝癌細胞凋亡的機制還包括抑制細胞內NFκB信號通路[58]、上調促凋亡基因Bax和P53的表達[59]。Lu等[60]的研究顯示Pae能夠抑制肝癌細胞的增殖，同時顯著降低肝癌細胞的侵入、轉移和附著。Song等[61]發現TGP對由N亞硝基二乙胺誘導的荷肝細胞癌大鼠具有抗腫瘤活性，機制可能與其減少B細胞活化因子（BAFF）水平從而下調調節性B細胞有關。

25臨床上的保肝作用研究

目前，關于TGP保肝作用的臨床研究還較少報道，較多見的是有關TGP復方制劑如當歸芍藥散、芍藥甘草湯等的臨床療效考察。張大昌等[62]在臨床上觀察了TGP對24例由風濕免疫性疾病所致肝損害病人的療效，通過對比治療前后肝功能指標ALT等的變化發現TGP具有一定的護肝作用。Chen和Xiang等[6364]開展了TGP的臨床保肝作用研究，發現其能夠顯著降低由化學藥物引起的類風濕性關節炎病人的肝損傷，可以作為一種輔助治療用藥合并用于西藥的抗類風濕性關節炎。

3總結與展望

TGP作為傳統中藥白芍的有效部位，具有非常廣泛的藥理活性。對于TGP主要功效之一的保肝作用，現代藥理研究已經取得很大進展。臨床前藥動學研究已經基本闡明了其主要藥效成分Pae，Alb在動物體內吸收、分布、代謝和排泄過程。肝損傷對TGP藥動學特性的影響提示應針對不同的機體狀態，設計臨床合理的給藥方案。TGP保肝作用的臨床前藥效學研究揭示了其具有抗急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和抗肝癌等多種作用。但現有研究還未能完全闡明TGP的保肝作用機制及其體內過程，其臨床前藥動學和藥效學研究還存在以下問題值得探討：①研究發現肝臟對TGP代謝影響較小，而肝性疾病通過何種環節影響TGP體內代謝過程值得進一步研究；②初步的作用機制研究暗示TGP是通過調節多條信號通路達到對肝損傷的防護作用，因此有必要借鑒現代分子生物學如蛋白質組學、代謝組學等技術更深入地從分子水平上揭示該中藥多靶點整合調節的作用特點；③藥動學和藥效學是藥理研究的2個最重要方面，它們相互聯系，密不可分。實踐證明TGP 臨床上療效肯定，但起效緩慢，說明其在體內藥物濃度變化和藥效發揮不同步，藥效發揮存在明顯的滯后效應。因此，需要進一步開展TGP保肝作用的藥動學和藥效學相結合研究，才能更好地指導相關產品開發和臨床合理用藥。

[參考文獻]

[1]金英善， 陳曼麗， 陶俊. 芍藥化學成分和藥理作用研究進展[J]. 中國藥理學與毒理學雜志， 2013， 27（4）： 745.

[2]He D Y， Dai S M. Antiinflammatory and immunomodulatory effects of Paeonia lactiflora Pall， a traditional chinese herbal medicine[J]. Front Pharmacol， 2011， doi： 103389/fphar.201100010.endprint

[3]丁光超， 王芳芳， 葉肖栗. 芍藥苷在大鼠體內的藥動學和生物利用度研究[J]. 西北藥學雜志， 2009， 24（2）： 124.

[4]王欣， 繆明星， 黃莉莉. 高效液相色譜法測定比格犬血漿中的芍藥苷濃度及其藥物代謝動力學研究[J]. 中南藥學， 2014， 12（11）： 1096.

[5]劉斌， 楊昭毅， 魏偉. LCMS/MS測定大鼠血漿中芍藥苷及其藥物動力學特征[J]. 安徽醫科大學學報， 2009， 44（6）： 707.

[6]于雙慧， 畢開順， 佟玲. LCMS/MS同時檢測大鼠血漿中芍藥苷和芍藥內酯苷的濃度及其藥代動力學研究[J]. 中華中醫藥學刊， 2015， 33（3）： 539.

[7]Gong C， Yang H， Wei H， et al. Pharmacokinetic comparisons by UPLCMS/MS of isomer paeoniflorin and albiflorin after oral administration decoctions of singleherb Radix Paeoniae Alba and Zengmian Yiliu prescription to rats[J]. Biomed Chromatogr， 2015， 29（3）： 416.

[8]Takeda S， Isono T， Wakui Y， et al. Absorption and excretion of paeoniflorin in rats[J]. J Pharm Pharmacol， 1995， 47（12A）： 1036.

[9]王巧. 芍藥質量控制方法與白芍總苷藥物動力學研究[D]. 沈陽：沈陽藥科大學， 2005.

[10]趙敏敏， 高萌， 田玉路， 等. HPLCMS/MS法研究白芍總苷在大鼠體內的藥代動力學和組織分布[J]. 中國藥學：英文版， 2014， 23（6）： 403.

[11]潘會敏， 曹文利， 王鑫國， 等. 白芍總苷在大鼠體內的排泄研究[J]. 中藥藥理與臨床， 2013， 29（6）： 57.

[12]Fei F， Yang H， Peng Y， et al. Sensitive analysis and pharmacokinetic study of the isomers paeoniflorin and albiflorin after oral administration of total glucosides of white paeony capsule in rats[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci， 2016， 1022： 30.

[13]張玲非， 劉敏彥， 潘會敏， 等. 白芍總苷在免疫性肝損傷大鼠體內的藥代動力學研究[J]. 中國藥理學通報， 2011， 27（10）： 1462.

[14]韓麗， 張玲非， 張肖玲， 等. 白芍總苷在免疫性肝損傷小鼠藥代動力學研究[J]. 中藥藥理與臨床， 2012， 28（6）： 69.

[15]李娜， 吳磊， 蘇云明， 等. 急性CCl4肝損傷對大鼠芍藥苷藥代動力學的影響[J]. 中國藥科大學學報， 2009， 40（1）： 77.

[16]劉恩荔， 謝敏， 王玉峰， 等. 白芍總苷在急性CCl4肝損傷大鼠與正常大鼠體內的藥代動力學比較研究[J]. 中國藥學雜志， 2012， 47（7）： 534.

[17]Jiang F， Zhao Y， Wang J， et al. Comparative pharmacokinetic study of paeoniflorin and albiflorin after oral administration of Radix Paeoniae Rubra in normal rats and the acute cholestasis hepatitis rats[J]. Fitoterapia， 2012， 83（2）： 415.

[18]Kim T Y， Kim D J. Acuteonchronic liver failure[J]. Clin Mol Hepatol， 2013， 19（4）： 349.

[19]劉玲， 趙建龍. 芍藥苷對脂多糖誘導的小鼠急性肝損傷的保護作用[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2016， 32（5）： 433.

[20]劉芬. 白芍總苷對急性化學性肝損傷小鼠的保護作用研究[J]. 中藥藥理與臨床， 2015， 31（4）： 100.

[21]周艷麗， 張磊， 劉維. 白芍總苷對雷公藤多苷片所致小鼠急性肝損傷保護作用的實驗研究[J]. 天津中醫藥， 2007， 24（1）： 61.

[22]詹可順， 王華， 魏偉. 白芍總苷對小鼠化學性肝損傷的保護作用及機制[J]. 安徽醫科大學學報， 2006， 41（6）： 664.

[23]吳麗， 張峰， 鄭仕中， 等. 中醫藥治療非酒精性脂肪肝的研究進展[J]. 中成藥， 2015， 37（5）： 1072.

[24]董姝， 劉平， 孫明瑜. 非酒精性脂肪肝發病機制——“二次打擊”學說研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志， 2012， 28（7）： 551.

[25]鄭琳穎， 潘競鏘， 呂俊華. 白芍總苷對脂肪肝大鼠增強胰島素敏感性及抗脂肪肝作用[J]. 中國中藥雜志， 2008， 33（20）： 2385.

[26]鄭琳穎， 潘競鏘， 楊以琳， 等. 白芍總苷對非酒精性脂肪性肝病大鼠Apelin 和Visfatin 表達的影響[J]. 中藥新藥與臨床藥理， 2013， 24（1）： 51.endprint

[27]Ma Z， Chu L， Liu H， et al. Paeoniflorin alleviates nonalcoholic steatohepatitis in rats： involvement with the ROCK/NFkappaB pathway[J]. Int Immunopharmacol， 2016， 38：377.

[28]陳劍明， 張聲生， 郭前坤， 等. 芍藥苷對非酒精性脂肪肝大鼠模型的療效與保護機制研究[J]. 中華中醫藥雜志， 2013， 28（5）： 1376.

[29]李宜川， 劉國玲， 張玉霞， 等. 白芍總苷對NAFLD大鼠肝臟NFκB/p65蛋白表達及羥脯氨酸含量的影響[J]. 聊城大學學報：自然科學版， 2013， 26（4）： 62.

[30]趙汝霞， 鄭琳穎， 潘競鏘， 等. 白芍總苷對NAFLD 模型大鼠肝臟保護作用的抗氧化機制[J]. 廣東藥學院學報， 2012， 28（4）： 430.

[31]Zhang L， Yang B， Yu B. Paeoniflorin protects against nonalcoholic fatty liver disease induced by a highfat diet in mice[J]. Biol Pharm Bull， 2015， 38（7）： 1005.

[32]Gong W G， Lin J L， Niu Q X， et al. Paeoniflorin diminishes ConAinduced IL8 production in primary human hepatic sinusoidal endothelial cells in the involvement of ERK1/2 and Akt phosphorylation[J]. Int J Biochem Cell Biol， 2015， 62： 93.

[33]Chen M， Cao L， Luo Y， et al. Paeoniflorin protects against concanavalin Ainduced hepatitis in mice[J]. Int Immunopharmacol， 2015， 24（1）： 42.

[34]王華， 魏偉， 岳莉， 等. 白芍總苷對卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝損傷的保護作用[J]. 中國藥理學通報， 2004， 20（8）： 875.

[35]Liu D F， Wei W， Song L H. Protective effect of paeoniflorin on immunological liver injury induced by bacillus calmetteguerin plus lipopolysaccharide： modulation of tumour necrosis factoralpha and interleukin6 MRNA[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol， 2006， 33（4）： 332.

[36]Wang H， Wei W， Wang N P， et al. Effects of total glucosides of peony on immunological hepatic fibrosis in rats[J]. World J Gastroenterol， 2005， 11（14）： 2124.

[37]Kim I D， Ha B J. The effects of paeoniflorin on LPSinduced liver inflammatory reactions[J]. Arch Pharm Res， 2010， 33（6）： 959.

[38]路景濤， 孫嫵弋， 劉浩， 等. 白芍總苷對免疫性肝纖維化大鼠肝組織NFκB和TGFβ1蛋白表達的影響[J]. 中國藥理學通報， 2008， 24（5）： 588.

[39]Zhao Y， Zhou G， Wang J， et al. Paeoniflorin protects against ANITinduced cholestasis by ameliorating oxidative stress in rats[J]. Food Chem Toxicol， 2013， 58： 242.

[40]Ma X， Zhao Y L， Zhu Y， et al. Paeonia lactiflora Pall. protects against ANITinduced cholestasis by activating Nrf2 via PI3K/Akt signaling pathway[J]. Drug Des Devel Ther， 2015， 9： 5061.

[41]Chen Z， Ma X， Zhu Y， et al. Paeoniflorin ameliorates ANITinduced cholestasis by activating Nrf2 through an PI3K/Aktdependent pathway in rats[J]. Phytother Res， 2015， 29（11）： 1768.

[42]Chen Z， Zhu Y， Zhao Y， et al. Serum metabolomic profiling in a rat model reveals protective function of paeoniflorin against ANIT induced cholestasis[J]. Phytother Res， 2016， 30（4）： 654.endprint

[43]Ma X， Chi Y H， Niu M， et al. Metabolomics coupled with multivariate data and pathway analysis on potential biomarkers in cholestasis and intervention effect of Paeonia lactiflora Pall. [J]. Front Pharmacol， 2016， 7： 14.

[44]羅琳， 吳鋒， 竇志華， 等. 芍藥苷對膽汁淤積肝損傷保護作用機制研究[J]. 南通大學學報：醫學版， 2011， 36（1）： 450.

[45]賈敏， 張寒， 褚靜. 芍藥苷對大鼠慢性肝損傷及肝纖維化的保護作用[J]. 現代中西醫結合雜志， 2011， 20（36）： 4618.

[46]郭海燕， 趙建學， 商洪濤， 等. 芍藥苷對四氯化碳誘發大鼠肝纖維化治療作用的研究[J]. 山東中醫藥大學學報， 2011， 35（2）： 168.

[47]趙建學， 陸原， 郭海燕， 等. 芍藥苷對四氯化碳誘發肝纖維化大鼠血清TGF β1 TMP1 MMP2及MMP9的影響[J]. 遼寧中醫藥大學學報， 2009， 11（12）： 184.

[48]Zhao Y， Ma X， Wang J， et al. Paeoniflorin alleviates liver fibrosis by inhibiting HIF1alpha through mTORdependent pathway[J]. Fitoterapia， 2014， 99： 318.

[49]李瑞麟， 馬勇， 魏偉， 等. 白芍總苷治療四氯化碳致大鼠肝纖維化的作用與其影響肝星狀細胞功能的關系[J]. 中國新藥雜志， 2007， 16（9）： 685.

[50]Qin Y， Tian Y P. Protective effects of total glucosides of paeony and the underlying mechanisms in carbon tetrachlorideinduced experimental liver injury[J]. Arch Med Sci， 2011， 7（4）： 604.

[51]肖暉， 魏恒， 楊光斌， 等. 芍藥苷對日本血吸蟲病肝纖維化小鼠CTGF PDGF及TNFα的影響[J]. 中國血吸蟲病防治雜志， 2011， 23（3）： 288.

[52]儲德勇， 李叢磊， 楊楓， 等. 芍藥苷對日本血吸蟲感染小鼠肝組織免疫病理的影響[J]. 中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志， 2008， 26（1）： 10.

[53]杜明占， 沈繼龍， 吳強， 等. 芍藥苷通過IL13/STAT6 信號轉導通路抑制成纖維細胞產生膠原[J]. 中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志， 2011， 29（2）： 93.

[54]胡宗濤， 高世樂， 秦峰， 等. 芍藥苷對大鼠放射性肝纖維化的保護作用和機制研究[J]. 解放軍藥學學報， 2012， 28（4）： 283.

[55]吳玲善， 晏雪生， 劉新蓮， 等. 血清藥理學方法觀察芍藥苷對人肝癌細胞Bel7402增殖的影響[J]. 中西醫結合肝病雜志， 2006， 16（5）： 278.

[56]Hu S， Sun W， Wei W， et al. Involvement of the prostaglandin E receptor EP2 in paeoniflorininduced human hepatoma cell apoptosis[J]. Anticancer drugs， 2013， 24（2）： 140.

[57]Wu J J， Sun W Y， Hu S S， et al. A standardized extract from Paeonia lactiflora and Astragalus membranaceus induces apoptosis and inhibits the proliferation， migration and invasion of human hepatoma cell lines[J]. Int J Oncol， 2013， 43（5）： 1643.

[58]張亞武， 柯權. 芍藥苷對HepG2 肝癌細胞凋亡的誘導作用[J]. 西部中醫藥， 2016， 29（5）： 23.

[59]晏雪生， 李瀚旻， 彭亞琴， 等. 芍藥苷對人肝癌細胞HepG2凋亡及其調控基因的影響[J]. 中華中醫藥學刊， 2007， 25（7）： 1346.

[60]Lu J T， He W， Song S S， et al. Paeoniflorin inhibited the tumor invasion and metastasis in human hepatocellular carcinoma cells[J]. Bratisl Lek Listy， 2014， 115（7）： 427.

[61]Song S S， Yuan P F， Li P P， et al. Protective effects of total glucosides of paeony on Nnitrosodiethylamineinduced hepatocellular carcinoma in rats via downregulation of regulatory B cells[J]. Immunol Invest， 2015， 44（6）： 521.

[62]張大昌， 朱電波， 葉海林. 白芍總苷治療風濕免疫性疾病肝損害的療效觀察[J]. 安徽醫藥， 2005， 9（5）： 341.

[63]Chen Z， Li X P， Li Z J， et al. Reduced hepatotoxicity by total glucosides of paeony in combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol， 2013， 15（3）： 474.

[64]Xiang N， Li X M， Zhang M J， et al. Total glucosides of paeony can reduce the hepatotoxicity caused by methotrexate and leflunomide combination treatment of active rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol， 2015， 28（1）： 802.

[責任編輯張燕]endprint