損傷相關分子模式與器官移植

曹 溆 綜述 張克勤 審校

(第三軍醫大學第一附屬醫院腎科，重慶 400038)

損傷相關分子模式與器官移植

曹 溆 綜述 張克勤 審校

(第三軍醫大學第一附屬醫院腎科，重慶 400038)

在器官移植中，缺血再灌注損傷(IRI)是一個無法避免的過程，其對移植物的最終結局有重要影響，延長缺血時間會導致發生急慢性排斥反應風險增加，在人腎移植中，冷缺血時間從6 h增加到30 h會導致移植失敗的風險增加40%[1]。IRI會引起一定程度的移植物壞死，通過釋放損傷相關分子模式(DAMPs)激活模式識別受體(PRRs)誘發無菌性炎癥，其引起的先天性免疫反應早于獲得性免疫反應。IRI過程中釋放的DAMPs會激活移植物內先天性免疫細胞(比如巨噬細胞、樹突狀細胞)釋放趨化因子，使受體的免疫細胞向移植物遷移導致進一步的移植物內的免疫反應，然后這些免疫細胞離開移植物進入局部排泄性淋巴結啟動抗供體特異性免疫反應[2]。Hoffmann等[3]也發現由DAMPs誘發的信號傳導通路使先天性免疫細胞向移植腎的遷移早于T細胞，這一過程的最終結果即產生移植排斥反應。因此明確這些在器官移植時釋放的先天性免疫的配體、相應的受體及信號通路，有可能提供一個新的治療方法，在移植前局部運用于移植器官來減少移植物炎癥、減少免疫抑制劑的劑量、改善患者的預后。本文就DAMPs、其相關受體、信號傳導通路在器官移植中的相關進展做一綜述。

1 損傷相關分子模式(DAMPs)

先天性免疫受體通常被統稱為模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)，其配體損傷相關分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMPs)與病原相關分子模式(Pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs)是一組對應的概念。DAMPs是細胞核或細胞漿內的一群分子，通常隱蔽于免疫系統之外，當PRRs識別的配體來源于組織損傷產生的內源性物質時，這些內源性物質即DAMPs，例如高遷移率族蛋白B1(High mobility group box 1,HMGB1)[4]。當PRRs識別的配體為病原體時，這些病原體通常被稱為PAMPs,例如革蘭陰性細菌細胞壁主要成分脂多糖就是一種經典的PAMP。過去20年雖然人們對于先天性免疫的認識有了很大的提高，但這些認識主要來源于對病原體引起炎癥的研究。非病原體激活物同樣會引起炎癥反應，這種炎癥通常被稱作無菌性炎癥(Sterile inflammation)，同樣會激活先天性免疫系統，產生一系列后續效應，對疾病的發生、發展產生重要的影響。無菌性炎癥在急慢性情況下均可以產生，急性情況包括缺血再灌注損傷(Ischaemia-reperfusion injury，IRI)、外傷、毒素暴露等，慢性情況包括粒子引起的肺部疾病(石棉肺、硅肺)、心血管疾病(動脈粥樣硬化)、某些腫瘤等[5]。

1.1高遷移率族蛋白B1(HMGB1) HMGB1是一種典型的損傷相關模式分子(DAMPs),因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移速率快而得名,它是一種普遍存在的核蛋白，其作為損傷相關的分子模式和晚期炎癥介質，涉及先天性免疫的各個方面,同時還與細胞自噬和凋亡等主要細胞過程有關。HMGB1在細胞核中起著DNA伴侶的作用，但它在細胞損傷或感染性刺激時表現出細胞因子樣活性。細胞外HMGB1通過特定的受體作用，促進NF-κB信號通路的激活，導致細胞因子和趨化因子的產生[6]。它參與穩定核小體的結構、調節染色體的穩定性與基因轉錄。通過主動分泌或者被動釋放到細胞外后，胞外HMGB1成為膿毒血癥和無菌性炎癥的晚期炎癥介質，同時可以作為免疫細胞的趨化因子刺激樹突狀細胞的成熟和遷移[7]。在肝腎非移植IRI的小鼠模型中，HMGB1的水平在損傷器官中有明顯的上升，當用藥物阻斷HMGB1時會減輕器官的炎癥反應[8,9]。2014年Zhang等[10]發現在同系小鼠的心臟移植模型中，通過對細胞凋亡進行抑制，移植物中的Hmgb1基因表達減少，當使用外源性重組HMGB1時，會使移植物中的促炎細胞因子IL-17表達增加。和該研究一致，另外一項研究也證實低溫保存大鼠的移植心臟會使移植后移植物中的Hmgb1基因表達增加，同時IRI會導致HMGB1從移植物中釋放[11]。在MHC全錯配的小鼠心臟移植模型中,藥物阻斷HMGB1的活性會使心臟移植物的炎癥減輕、存活時間延長1周[12]。這些發現均表明HMGB1參與了器官移植中的急性排斥反應，不僅如此，HMGB1同樣參與了慢性排斥反應。在MHCⅡ錯配的小鼠心臟慢性排斥反應模型中，移植心臟HMGB1的水平在移植后2個月上升，同時在移植后第1個月每4 d使用1次抗HMGB1單抗會使移植物血管病變減少50%，同時減少的還有移植物中IL-17A、IFN-γ以及炎性巨噬細胞[13]。

1.2熱休克蛋白家族(Heat-shock proteins ，HSPs) 在正常細胞中，HSPs是一種分子伴侶，通過阻止肽鏈的聚合及錯誤折疊來指導其合成。在細胞應激條件下，HSPs的誘導和分泌會使促炎細胞因子及趨化因子釋放和活化，促使抗原遞呈細胞(APC)成熟進而引起強烈的先天性免疫反應[14]。HSPs通過連接和提呈抗原給MHCⅠ類分子進而激活T細胞，擴大了其作為細胞內分子伴侶的作用，APC占據細胞外HSPs及抗原，通過交叉遞呈的方式激活T細胞[15]，在小鼠腎移植的急慢性期均觀察到HSPs增加[16]，但是在小鼠皮膚移植模型中，在供者Hsp1b基因缺失及供受者Hsp1a基因均缺失的條件下均不會影響移植排斥發生的時間[17]，同時在2016年Mirza等[18]發現可溶性HSPs家族成員并未參與移植物抗宿主病，其表達僅僅與患者是否使用抗胸腺細胞球蛋白相關，因此就目前研究情況來看HSPs在器官移植中表達需要更進一步的研究。

1.3S100蛋白家族 S100蛋白家族是鈣結合蛋白大家族中的一員，因其在中性飽和硫酸銨中100%的溶解率而得名。目前至少發現了20種S100蛋白，其在細胞內可調節蛋白質磷酸化、酶的活性、鈣離子的穩態等。當從巨噬細胞及其他細胞中釋放到細胞外后作為DAMPs發揮功能，像HMGB1一樣發揮早期促炎效應[19]。通過檢測限制性移植物綜合征及細支氣管閉塞綜合征的肺移植受者支氣管肺泡灌洗液發現，S100蛋白家族(包括S100A8、S100A9、S100A8/A9、S100A12 和S100P)在移植物功能不穩定患者中有上升趨勢[20]。相反，腎移植中S100A8、S100A9的表達和慢性移植物血管病變的下降相關，在腎移植急性期進行的腎活檢標本中，高水平的S100A8、S100A9預示著更好的移植腎遠期結果，那些進展為慢性移植腎腎病的患者有著更低水平的S100A8、S100A9[21]，另外一項研究也證實在人腎移植中S100A8會使移植物炎癥減輕[22]，S100蛋白在腎移植和肺移植中表現出的不同特點也許和兩種移植方式不同有關，例如移植肺和周圍空氣直接接觸而移植腎不直接接觸外界環境。眾所周知，器官移植的患者由于長久患病及服用免疫抑制劑，會導致免疫功能低下，患者極易患上諸如曲霉菌感染等機會性感染。Dix等[23]人通過基因組表達譜分析發現S100B是曲霉菌感染的潛在生物標記物，然而目前并無研究證明在器官移植中究竟是機會性感染導致S100蛋白家族成員的變化，還是免疫功能低下獨立作用于機會性感染和S100蛋白家族成員。

1.4結合珠蛋白(Haptoglobin) 結合珠蛋白有結合血紅素及抗氧化活性，運用蛋白組學方法發現其在同基因及異基因小鼠皮膚移植中均有上升[24]。在移植后頭2周，結合珠蛋白會刺激移植物內樹突狀細胞的聚集，增加促炎因子IL-6及中性粒細胞趨化因子CXCL2(也被稱作MIP2)的表達，減少免疫抑制因子IL-10的水平，加劇移植物內的炎癥。發生細胞排斥反應的人移植心臟的活檢標本中也發現了結合珠蛋白的上升[25]。一項研究通過分析腎移植患者尿蛋白，發現發生急性排斥反應的患者尿中結合珠蛋白會出現明顯的峰值[26]。在肝移植并發一過性淋巴細胞綜合征的患者中觀察到結合珠蛋白的下降，但是此種情況大多數發生于移植ABO血型不相容的情況下，有可能與溶血相關[27]。

1.5透明質酸(Hyaluronic acid,HA) 透明質酸是細胞外基質蛋白聚糖成分之一，其和各種無菌性炎癥的實驗室模型相關，最典型的模型是小鼠博來霉素誘導的肺損傷及非移植缺血再灌注損傷模型，在靜止非炎癥狀態下其以大分子形式存在，當炎癥狀態下其會降解成小片段，一項研究表明這些小片段會激活Toll樣受體(一種先天性免疫反應受體)來誘導炎癥[28]，另外一項研究表明大分子形式透明質酸會促進CD4+CD25+調節性T細胞的免疫抑制效應[29]。在發生急性排斥反應的人移植腎以及發生慢性排斥反應的移植肺中，均發現了透明質酸水平增加[30,31]，而且透明質酸片段可以破壞已經建立起來的免疫耐受[31],在肝移植患者中,術前血清中高水平的透明質酸提示較低的五年生存率,同時其與術后高水平膽紅素和腹水相關[32]。

1.6Tamm-Horsfall蛋白(THP) Tamm-Horsfall蛋白(THP)分布在腎臟髓攀升支粗段及遠端小管的上皮細胞內，是尿中含量最豐富的蛋白質，各種原因造成的腎損傷均可導致THP排出量發生變化，與各種慢性腎臟疾病及腎臟先天免疫有關[33]，它可以作為腎小管損傷的一種信號分子，可以促進細胞因子的釋放及免疫細胞活化，但THP同時也具有保護性抗炎作用，一項對比腎移植患者與正常人THP的研究發現，腎移植患者的THP結合補體C1q、TNF-α的能力地下降，同時其刺激單核細胞增殖及中性粒細胞吞噬能力也下降，尤為顯著的是腎移植患者的THP對單核細胞及中性粒細胞有強大的凋亡誘導能力[34]。與此一致的是，2008年一項對急性缺血性腎損傷的研究發現，THP通過穩定外髓部的環境對腎缺血性損傷有保護作用[35]。

1.7其他DAMPs 導致無菌性炎癥的DAMPs還有很多，比如腺苷、半乳凝集素、IL-33、IL-1α等,IL-1α從壞死細胞中釋放出來會發生無菌性炎癥及增強隨之而來的獲得性免疫反應，誘導間皮細胞釋放中性粒細胞趨化因子[36]，把人的冠狀動脈移植到用人外周血單個核細胞重組的免疫缺陷小鼠中也證實了IL-1α增強了無菌性炎癥之后的獲得性免疫反應，該實驗中冠狀動脈的內皮細胞中出現了IL-1α，通過抑制IL-1α減輕了移植物中的T細胞浸潤[37]。腺苷、半乳凝集素、IL-33等在器官移植中的作用目前還沒有明確的報道[38]，另外一些導致無菌性炎癥的DAMPs比如尿酸、線粒體DNA等目前則不認為是器官移植后發生無菌性炎癥的原因[4]。

2 相關受體及信號傳導通路

引起先天性免疫的模式識別受體主要分為四類：Toll樣受體、DOD樣受體、維甲酸誘導基因1樣受體、C型凝集素受體[39]。器官移植中引起無菌性炎癥的先天性受體主要為：Toll樣受體、炎性體(NOD樣受體)。維甲酸誘導基因1樣受體、C型凝集素受體目前在器官移植中還未得到驗證[4]。另外一些只針對DAMPs而不針對PAMPs的受體在器官移植中也發揮了重要作用，比如RAGE。

2.1Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)及信號傳導通路 TLR是經典的先天性免疫受體，其作為一種高度保守的跨膜PRRs識別DAMPs及PAMPs，相當于免疫系統哨兵來識別非我分子，進而產生細胞應激和組織損傷。TLRs的N端由富含亮氨酸重復序列的結構域組成，其可以結合配體；中間為跨膜結構域；胞漿內為Toll/IL-1受體同源結構域。目前發現的人類TLR約有10多種，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR11跨細胞膜，因此能對細胞外的配體產生反應；TLR3 和TLRs7-10跨細胞內溶酶體膜，因此可對被溶酶體處理的損傷細胞及外源性有機體的核酸產生反應[39]。

TLR在許多類型的細胞中表達和發揮功能，特別是先天性免疫細胞，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和自然殺傷細胞。其可與在器官移植中產生的眾多DAMPs產生反應，包括HMGB1、S100、HSPs、HA、THP。在許多人類及動物試驗中均觀察到TLRs的水平在IRI及排斥反應的過程中上調[40]。內源性配體與TLRs結合后，常常會導致TLR的異源二聚化，導致細胞內信號分子的級聯反應，促炎細胞因子及趨化因子的產生。TLR信號通常會有共同的下游信號分子MYD88，但TLR3例外，TLR3的活化由TICAM1的募集所介導。TLR4信號則會把MYD88及TICAM1均激活。MYD88的信號通路導致NF-κβ從細胞漿到細胞核的轉位誘導促炎因子及趨化因子的產生，TLR/MYD88/NF-κβ通路同時會導致兩種促炎細胞因子前體pro-IL1β和pro-IL18的轉錄以及炎性體的合成，該炎性體在器官移植的無菌性炎癥中也有重要作用。TLR/TICAM通路則會導致IFN-α和IFN-β的產生[39]。

在小鼠IRI損傷模型中,MydD88或者Tlr4基因缺陷表現出了對腎臟失功、組織損傷及炎癥反應的保護作用[40]。另外一項研究卻發現只有Tlr4基因對腎臟IRI的誘導具有關鍵性作用，MydD88基因及Ticam1基因沒有表現出這種作用，目前MydD88基因和Ticam1基因在腎臟IRI中的協同作用還沒有在雙基因Ticam1/MydD88缺陷的小鼠中進行驗證[41]。在心臟移植急性排斥反應中先天性免疫反應是必不可少的，腎臟IRI需要TLR，因此阻斷TLR信號通路可以阻止急性排斥反應。MydD88基因缺失聯合共刺激阻斷會誘導皮膚移植免疫耐受[42]，通過小干涉RNA下調MydD88 和Ticam1基因會把心臟移植物的存活時間延長到40 d[43]。小鼠腎移植模型中，MydD88基因缺陷的小鼠比野生型小鼠的移植物存活時間更長(分為100 d、40 d)，在最容易發生急性排斥反應的移植后14 d，MyD88基因缺陷小鼠更不容易發生急性排斥反應及移植物炎癥，在移植后100 d,MydD88基因缺陷小鼠的腎功能及慢性排斥反應發生都要好于野生型[44]。這些實驗均表明MYD88在急慢性排斥反應中有重要作用，其阻止了移植耐受的誘導，同時阻斷TLR通路可以減少排斥反應的發生，延長移植物存活時間。

2.2NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性體及相關信號通路 NLRP3(NLR pyrin domain containing 3)炎性體是目前研究最全面的炎性體，它是NOD樣受體(Nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors，NOD-like receptor,NLRs)家族成員之一,NLRs屬于細胞質內的一種PRRs,連接先天性免疫與獲得性免疫反應，是炎癥反應的關鍵性分子通路。其由三部分組成：①N端熱蛋白結構域(Pyrin domain，PYD)，能夠結合下游蛋白；②位于中間的核苷酸結合寡聚化區域(Nucleotide-binding and oligomerization domain，NOD)；③C端富含亮氨酸重復序列(Leucine-rich repeat，LRR)，識別DAMP或者PAMP。

NLRP3炎性體是以NLRP3為骨架形成的一種細胞內多蛋白復合體，也包括三部分：NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain，ASC)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1)[45]。NLRP3炎性體識別DAMPs后，通過NLRP3/ASC/caspase-1信號傳導通路激活下游分子IL-1β前體、IL-18前體，進而生成成熟的IL-1β、IL-18產生一系列炎癥反應。越來越多的證據表明器官移植之后會發生炎性體的活化。異基因小鼠心臟移植中，心肌間質的ASC及IL-1β發生上調，其程度與排斥反應的程度一致，但是在同基因小鼠中ASC及IL-1β水平較低[46]。2015年的一項研究明確了發生排斥反應的人心臟移植物標本中也有ASC的表達[47]。分析肺移植患者的支氣管肺泡灌洗液發現NLRP3、IL-1β、caspase-1均有上升，但該研究并未對移植結果有重要影響的蛋白修飾進行分析，比如caspase-1[48]。以上研究均發現NLRP3炎性體在器官移植中有明確的變化，但其主要配體卻未見明確闡述。目前認為器官移植中IRI損傷產生的DAMPs,包括：ATP、反應性氧產物、透明質酸等都可以成為NLRP3的配體，炎性體與這些配體相互作用的分子機制及生物學作用有待進一步研究。

2.3晚期糖基化終末產物受體 (Receptor for advanced glycation end-products，RAGE)及其信號通路 RAGE在1992年由Neeper首次發現并命名，其可以識別并結合晚期糖基化終末產物(AGE)[49]。它是免疫球蛋白超家族成員，在多種細胞(血管內皮細胞、心肌細胞、免疫細胞)表面呈低水平表達，一旦發生炎癥或出現RAGE配體時，其表達水平即可上升。RAGE是一種多配體受體除了可以結合AGE外，還可以結合S100、HMGB1、淀粉樣蛋白。一旦結合內源性配體，其下游細胞分子、黏附分子、NF-κβ激活,引發一系列炎癥級聯反應。許多無菌性炎癥的受體不僅可以對病原體產生反應而且可以對內源性物質產生反應，而RAGE是例外，目前發現其不會對病原體產生反應[5]。

RAGE的可溶性形式sRAGE,可以作為一種欺騙性的受體結合HMGB1和其他配體,抑制免疫反應，在系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等多種自身免疫性疾病中發揮重要作用[50]。在成人及大鼠腎移植中觀察到RGE/RAGE/ILK通路促進動脈粥樣硬化的形成，很有可能是通過誘導血管平滑肌細胞向成骨細胞轉化而實現的[51]。同時sRAGE還可以降低HMGB1的生物利用度[52]，在小鼠心臟缺血再灌注損傷模型中，HGMB1表達顯著升高 ，其與RAGE結合后促進巨噬細胞炎癥反應[53]，在另一項心臟缺血再灌注的試驗中，大鼠缺血心臟的RAGE及其配體均明顯上升，用sRAGE對大鼠進行預處理之后，心肌缺血損傷、功能恢復均得到改善，純合子RAGE缺陷小鼠的心肌LDH釋放減少，功能恢復改善，提示RAGE缺陷對IRI有保護作用[54]。心臟移植的小鼠實驗發現阻斷RAGE后，中位生存期可以延長到3周，而對照組的中位生存期只有1周[55]。心肌IRI中，Rage-/-小鼠心肌細胞LDH釋放明顯減少，同時JNK激活下降 ，而GSK-3β磷酸化增加，提示RAGE可能通過JNK的激活和GSK-3β的去磷酸化參與缺血再灌注導致的心肌細胞損傷[56]。目前在器官移植中RAGE通路中的分子及缺血再灌注損傷誘導的分子級聯反應仍然需要更進一步的研究以及需要更多實驗的支持。

2.4其他受體及信號通路 除了在器官移植中誘導無菌性炎癥及先天性免疫外，另外一些受體及通路可以區分DAMP及PAMP,抑制DAMP的信號，阻止無限度的炎癥反應和過度的組織損害。比如CD24-Siglec(Sialic acid binding Ig-like lectins)通路，可以負性調節TLR及NLR介導的針對HMGB1及熱休克蛋白的免疫反應[57]。在小鼠腎臟缺血再灌注損傷模型中，使用HMGB1預處理可以降低腎臟組織損害、炎癥反應，產生保護腎臟的作用，防止腎臟失功，進一步分析發現，HMGB1預處理使Siglec發生上調[58]。還有一些誘發無菌性炎癥的受體和急性排斥反應相關，比如IL-1受體(IL-1R)，IL-1α會誘導移植物中T細胞浸潤，IL-1R2控制著IL-1α的釋放、阻止IL-1α裂解，而且誘導壞死后炎癥的細胞要么不表達IL-1R2，要么出現caspase-1活化(caspase-1會廢除IL-1R2的效應)[59]。器官移植中的SPAMPs、受體通路、相關疾病詳見表1。

3 展望及未來

目前對器官移植的關注更多的是放在獲得性免疫的細胞免疫及體液免疫中，對先天性免疫的關注甚少，器官移植中IRI是一個不可避免的過程，早期產生的DAMPs誘發無菌性炎癥，激活先天性免疫系統，其在連接先天性免疫反應和獲得性免疫反應中有重要作用，其受體及相關通路的機制還需進一步研究，深入研究它們之間的關系，發現更多的DAMPs,明確器官移植后炎癥誘導機制有助于提供新的治療靶點，對監測移植物功能有重要意義。

表1器官移植中DAMPs、受體通路、相關疾病

Tab.1DAMPs，receptorpathwayandrelateddiseasesinorgantransplantation

DAMPs受體通路相關疾病HMGB1TLR2/4、RAGE、CD24啟動無菌性炎癥、IRI、排斥反應、防止過度炎癥反應、區分DAMPs及PAMPs[10-13,52,56]S100RAGE、TLR4肺移植中加劇炎癥及排斥反應;腎移植中緩解炎癥減輕移植物血管病變[20-22]HSPTLR2/4移植炎癥及排斥反應發生的時間[15,16]HATLRs、CD44、NLRP3纖維化、加劇炎癥、促進Treg功能、破壞移植耐受[29-31]THPTLR4誘導移植物炎癥、保護性抗炎、穩定移植腎外髓部環境[35]IL-1IL-1R誘導T細胞浸潤、急性排斥反應[58]HaptoglobinTLRs加劇移植器官局部炎癥[25]

[1] Debout A,Foucher Y,Trebern-Launay K,etal.Each additional hour of cold ischemia time significantly increases the risk of graft failure and mortality following renal transplantation[J].Kidney Int,2015,87(2):343-349.

[2] Zhuang Q,Lakkis FG.Dendritic cells and innate immunity in kidney transplantation[J].Kidney Int,2015,87(4):712-718.

[3] Hoffmann SC,Kampen RL,Amur S,etal.Molecular and immunohistochemical characterization of the onset and resolution of human renal allograft ischemia-reperfusion injury[J].Transplantation,2002,74(7):916-923.

[4] Braza F,Brouard S,Chadban S,etal.Role of TLRs and DAMPs in allograft inflammation and transplant outcomes[J].Nat Rev Nephrol,2016,12(5):281-290.

[5] Shen H,Kreisel D,Goldstein DR.Processes of sterile inflammation[J].J Immunol,2013,191(6):2857-2863.

[6] Lee SA,Kwak MS,Kim S,etal.The role of high mobility group box 1 in innate immunity[J].Yonsei Med J,2014,55(5):1165-1176.

[7] Yang D,Chen Q,Yang H,etal.High mobility group box-1 protein induces the migration and activation of human dendritic cells and acts as an alarmin[J].J Leukoc Biol,2007,81(1):59-66.

[8] Tsung A,Sahai R,Tanaka H,etal.The nuclear factor HMGB1 mediates hepatic injury after murine liver ischemia-reperfusion[J].J Exp Med,2005,201(7):1135-1143.

[9] Rabadi MM,Ghaly T,Goligorksy MS,etal.HMGB1 in renal ischemic injury[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,303(6):F873-F885.

[10] Zhang A,Mao X,Li L,etal.Necrostatin-1 inhibits Hmgb1-IL-23/IL-17 pathway and attenuates cardiac ischemia reperfusion injury[J].Transpl Int,2014,27(10):1077-1085.

[11] Syrjala SO,Keranen MA,Tuuminen R,etal.Increased Th17 rather than Th1 alloimmune response is associated with cardiac allograft vasculopathy after hypothermic preservation in the rat[J].J Heart Lung Transplant,2010,29(9):1047-1057.

[12] Huang Y,Yin H,Han J,etal.Extracellular hmgb1 functions as an innate immune-mediator implicated in murine cardiac allograft acute rejection[J].Am J Transplant,2007,7(4):799-808.

[13] Zou H,Yang Y,Gao M,etal.HMGB1 is involved in chronic rejection of cardiac allograft via promoting inflammatory-like mDCs[J].Am J Transplant,2014,14(8):1765-1777.

[14] Tsan MF,Gao B.Heat shock proteins and immune system[J].J Leukoc Biol,2009,85(6):905-910.

[15] Li Z,Menoret A,Srivastava P.Roles of heat-shock proteins in antigen presentation and cross-presentation[J].Curr Opin Immunol,2002,14(1):45-51.

[16] Wang S,Schmaderer C,Kiss E,etal.Recipient Toll-like receptors contribute to chronic graft dysfunction by both MyD88-and TRIF-dependent signaling[J].Dis Model Mech,2010,3(1-2):92-103.

[17] Tesar BM,Goldstein DR.Acute allograft rejection occurs independently of inducible heat shock protein-70[J].Transplantation,2007,83(11):1513-1517.

[18] Mirza N,Prokop L,Kowalewski D,etal.Soluble heat shock protein 70 members in patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation[J].Transpl Immunol,2016,36:25-31.

[19] Foell D,Wittkowski H,Vogl T,etal.S100 proteins expressed in phagocytes:a novel group of damage-associated molecular pattern molecules[J].J Leukoc Biol,2007,81(1):28-37.

[20] Saito T,Liu M,Binnie M,etal.Distinct expression patterns of alveolar "alarmins" in subtypes of chronic lung allograft dysfunction[J].Am J Transplant,2014,14(6):1425-1432.

[21] Eikmans M,Roos-Van GM,Sijpkens YW,etal.Expression of surfactant protein-C,S100A8,S100A9,and B cell markers in renal allografts:investigation of the prognostic value[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3771-3786.

[22] Naesens M,Khatri P,Li L,etal.Progressive histological damage in renal allografts is associated with expression of innate and adaptive immunity genes[J].Kidney Int,2011,80(12):1364-1376.

[23] Dix A,Czakai K,Springer J,etal.Genome-wide expression profiling reveals S100B as biomarker for invasive aspergillosis[J].Front Microbiol,2016,7:320.

[24] Shen H,Song Y,Colangelo CM,etal.Haptoglobin activates innate immunity to enhance acute transplant rejection in mice[J].J Clin Invest,2012,122(1):383-387.

[25] Shen H,Heuzey E,Mori DN,etal.Haptoglobin enhances cardiac transplant rejection[J].Circ Res,2015,116(10):1670-1679.

[26] Stubendorff B,Finke S,Walter M,etal.Urine protein profiling identified alpha-1-microglobulin and haptoglobin as biomarkers for early diagnosis of acute allograft rejection following kidney transplantation[J].World J Urol,2014,32(6):1619-1624.

[27] Peck JR,Elkhammas EA,Li F,etal.Passenger lymphocyte syndrome:a forgotten cause of postliver transplant jaundice and anemia[J].Exp Clin Transplant,2015,13(2):200-202.

[28] Scheibner KA,Lutz MA,Boodoo S,etal.Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2[J].J Immunol,2006,177(2):1272-1281.

[29] Bollyky PL,Lord JD,Masewicz SA,etal.Cutting edge:high molecular weight hyaluronan promotes the suppressive effects of CD4+CD25+regulatory T cells[J].J Immunol,2007,179(2):744-747.

[30] Wells A,Larsson E,Hanas E,etal.Increased hyaluronan in acutely rejecting human kidney grafts[J].Transplantation,1993,55(6):1346-1349.

[31] Todd JL,Wang X,Sugimoto S,etal.Hyaluronan contributes to bronchiolitis obliterans syndrome and stimulates lung allograft rejection through activation of innate immunity[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,189(5):556-566.

[32] Mizuno S,Das BC,Iizawa Y,etal.Pretransplant serum hyaluronic acid can be a biomarker as a prognostic predictor in adult-to-adult living donor liver transplantation[J].Transplant Proc,2017,49(1):102-108.

[33] Brunati M,Rampoldi L.Kidney diseases associated with uromodulin (Tamm-Horsfall protein)[J].G Ital Nefrol,2015,32(Suppl 64).pii:gin/32.S64.10.

[34] Wu TH,Hsieh SC,Li KJ,etal.Altered glycosylation of Tamm-Horsfall glycoprotein derived from renal allograft recipients leads to changes in its biological function[J].Transpl Immunol,2008,18(3):237-245.

[35] El-Achkar TM,Wu XR,Rauchman M,etal.Tamm-Horsfall protein protects the kidney from ischemic injury by decreasing inflammation and altering TLR4 expression[J].Am J Physiol Renal Physiol,2008,295(2):F534-F544.

[36] Eigenbrod T,Park JH,Harder J,etal.Cutting edge:critical role for mesothelial cells in necrosis-induced inflammation through the recognition of IL-1 alpha released from dying cells[J].J Immunol,2008,181(12):8194-8198.

[37] Rao DA,Eid RE,Qin L,etal.Interleukin (IL)-1 promotes allogeneic T cell intimal infiltration and IL-17 production in a model of human artery rejection[J].J Exp Med,2008,205(13):3145-3158.

[38] Rosin DL,Okusa MD.Dangers within:DAMP responses to damage and cell death in kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(3):416-425.

[39] Takeuchi O,Akira S.Pattern recognition receptors and inflammation[J].Cell,2010,140(6):805-820.

[40] Wu H,Chen G,Wyburn KR,etal.TLR4 activation mediates kidney ischemia/reperfusion injury[J].J Clin Invest,2007,117(10):2847-2859.

[41] Pulskens WP,Teske GJ,Butter LM,etal.Toll-like receptor-4 coordinates the innate immune response of the kidney to renal ischemia/reperfusion injury[J].PLoS One,2008,3(10):e3596.

[42] Walker WE,Nasr IW,Camirand G,etal.Absence of innate MyD88 signaling promotes inducible allograft acceptance[J].J Immunol,2006,177(8):5307-5316.

[43] Zhang X,Beduhn M,Zheng X,etal.Induction of alloimmune tolerance in heart transplantation through gene silencing of TLR adaptors[J].Am J Transplant,2012,12(10):2675-2688.

[44] Wu H,Noordmans GA,O′Brien MR,etal.Absence of MyD88 signaling induces donor-specific kidney allograft tolerance[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(10):1701-1716.

[45] Schroder K,Tschopp J.The inflammasomes[J].Cell,2010,140(6):821-832.

[46] Seto T,Kamijo S,Wada Y,etal.Upregulation of the apoptosis-related inflammasome in cardiac allograft rejection[J].J Heart Lung Transplant,2010,29(3):352-359.

[47] Shah KB,Mauro AG,Flattery M,etal.Formation of the inflammasome during cardiac allograft rejection[J].Int J Cardiol,2015,201:328-330.

[48] Cantu E,Lederer DJ,Meyer K,etal.Gene set enrichment analysis identifies key innate immune pathways in primary graft dysfunction after lung transplantation[J].Am J Transplant,2013,13(7):1898-1904.

[49] Neeper M，Schmidt AM,Breff J，etal.Cloning and expression of cell surface receptor for advanced glycosylation and products of proteins[J].J Bxol Chen,1992,267(21):14998-15004.

[50] Pilzweger C,Holdenrieder S.Circulating HMGB1 and RAGE as clinical biomarkers in malignant and autoimmune diseases[J].Diagnostics (Basel),2015,5(2):219-253.

[51] Liu X,Liu K,Wang Z,etal.Advanced glycation end products accelerate arteriosclerosis after renal transplantation through the AGE/RAGE/ILK pathway[J].Exp Mol Pathol,2015,99(2):312-319.

[52] Ramasamy R,Yan SF,Schmidt AM.RAGE:therapeutic target and biomarker of the inflammatory response-the evidence mounts[J].J Leukoc Biol,2009,86(3):505-512.

[53] Andrassy M,Volz HC,Igwe JC,etal.High-mobility group box-1 in ischemia-reperfusion injury of the heart[J].Circulation,2008,117(25):3216-3226.

[54] Harashima A,Yamamoto Y,Cheng C,etal.Identification of mouse orthologue of endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products:structure,function and expression[J].Biochem J,2006,396(1):109-115.

[55] Moser B,Szabolcs MJ,Ankersmit HJ,etal.Blockade of RAGE suppresses alloimmune reactions in vitro and delays allograft rejection in murine heart transplantation[J].Am J Transplant,2007,7(2):293-302.

[56] Shang L,Ananthakrishnan R,Li Q,etal.RAGE modulates hypoxia/reoxygenation injury in adult murine cardiomyocytes via JNK and GSK-3beta signaling pathways[J].PLoS One,2010,5(4):e10092.

[57] Chen GY,Tang J,Zheng P,etal.CD24 and Siglec-10 selectively repress tissue damage-induced immune responses[J].Science,2009,323(5922):1722-1725.

[58] Ponticelli C.Ischaemia-reperfusion injury:a major protagonist in kidney transplantation[J].Nephrol Dial Transplant,2014,29(6):1134-1140.

[59] Zheng Y,Humphry M,Maguire JJ,etal.Intracellular interleukin-1 receptor 2 binding prevents cleavage and activity of interleukin-1alpha,controlling necrosis-induced sterile inflammation[J].Immunity,2013,38(2):285-295.

[收稿2017-02-21 修回2017-03-29]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.034

R392.11

A

1000-484X(2017)11-1755-06

曹 溆(1986年-), 男，在讀碩士，主要從事腎臟腫瘤的基礎及臨床方面研究，E-mail：acaoxu@126.com。

及指導教師：張克勤(1965年-)，男，博士，主任醫師，教授，博士生導師，主要從事移植免疫學方面的研究，E-mail:zhkq2000@sina.com。