淺談歐洲藥品管理局補充監測藥品制度

文 / 劉歡

自2013年歐盟補充監測制度（Additional monitoring）實施以來，截至2017年9月底，歐洲藥品管理局（EMA）更新并發布的補充監測目錄中共納入352種藥品，其中包括154個含新活性物質藥品和64個新生物制品（見表1）。研究歐盟補充監測制度對完善我國重點監測制度大有裨益。

補充監測基于安全的考慮

EMA發布補充監測目錄是基于公眾用藥安全的考慮。所有藥品獲得許可的原則是該藥品的療效大于該藥品所存在的潛在風險。要決定是否為一種藥品授予上市許可，需要對該藥品開發期間所做臨床試驗的數據進行評估。但是，對于一些極少出現或者在很長時間后才出現的不良反應（ADR），只有在藥品被更廣泛的人群使用和/或在長期使用之后，才可能會變得很明顯。另外，藥品風險獲益評估的前提條件可能與日常醫療實踐也有區別，例如臨床試驗可能會排除一些患有多種合并癥或者合并用藥的患者。因此，藥品被放到市場之后，會在更大范圍的人群中使用，這就需要上市許可持有人（MAH）和主管機構對藥品進行持續監測，以發現新出現的信息，并評估信息是否對藥品風險效益平衡產生影響。而對于一些特定藥品，需要加強其上市后數據的收集，以確保及時發現并確定新的安全性風險，立即采取應對措施。為此，2010年，歐盟藥物警戒法規中引入了補充監測的概念，2012年EMA又對藥物警戒法規進行更新。為了新法規更加順利的實施，EMA制定《藥物警戒實踐指南》（Guideline on good pharmacovigilance practices，GVP）作為歐盟藥物警戒工作的新準則。2013年4月25日，GVP模塊Ⅹ正式發布并實施，在該模塊中提供了詳細的補充監測具體操作指導。

表1 EMA于2017年9月發布的補充監測藥品目錄

補充監測的理念主要源于提高以下兩類產品不良反應報告比例的需要：一是新獲得上市許可的藥品，其安全性可能尚未得到完全確定；二是出現新安全性問題的藥品，需要進一步確認其安全性。EMA及各成員國共同制定、維護和公布受補充監測的藥品目錄，及時公開目錄中藥品信息。對于目錄中的藥品，在其產品特征摘要中，加注黑色等邊倒三角形，并同時在產品特征摘要和包裝說明書中加注解釋性說明，強化用藥人群的識別等。鼓勵醫務人員和患者自發報告不良反應（ADR），以便順利開展上市后不良反應的監測和評估，確保及時發現新的用藥安全隱患并有效避免。

藥品受補充監測不等于無效

已上市藥品因為當前藥品信息的不足，例如該藥品剛獲上市許可或缺少長期使用/更廣泛人群使用信息，需要對其進行更加集中和頻繁的監測，但并不意味著這類藥品是無效的。

補充監測目錄藥品的納入標準分為強制納入藥品及可選納入藥品兩大類（見表2）。

表2 補充監測目錄藥品的納入標準

歐盟補充監測制度對我國的啟示

一般來說，對于2011年1月1日以后批準的含有新活性物質的藥品及所有生物制品，初始監測周期為獲上市許可之后的5年。對于其他納進監測目錄的藥品，監測周期根據其數據收集和評價報告等工作完成情況而確定。

歐盟補充監測制度對我國的啟示

2011年7月1日起我國施行的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（原衛生部令第81號）首次引入重點監測的概念——重點監測，即為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發生情況，研究不良反應的發生特征、嚴重程度、發生率等所開展的藥品安全性監測活動?！掇k法》還限定重點監測藥品范圍，包括新藥監測期內或首次進口五年內的藥品、監管機構要求或生產企業主動開展重點監測的特定藥品。2013年3月25日，原國家食品藥品監督管理局發布《關于推動生產企業開展藥品重點監測工作的通知（征求意見稿）》，并附《生產企業藥品重點監測指南》，進一步推動了重點監測工作的發展。

借鑒歐盟藥品補充監測制度，筆者建議繼續完善我國重點監測制度。首先，要限定重點監測藥品的具體范圍?！端幤凡涣挤磻獔蟾婧捅O測管理辦法》中并沒有限定特定藥品的具體范圍。其次，要建立并發布重點監測藥品目錄，并對目錄中藥品進行定期審查和更新（目前我國確實有部分地區發布了重點監控目錄，但主要和藥品招標采購有關，并不是基于藥品潛在使用風險的考慮）。筆者認為，在將一種藥品納入重點監測目錄時，應進行兩方面的充分考量，一是是否能夠提高人們安全有效地使用藥品的意識，二是能否為該藥品的安全性和有效性評估提供更多地信息。最后，在重點監測藥品的說明書內添加特殊標志及解釋性說明，要求使醫務人員及患者容易辨識處于重點監測狀態的藥品，鼓勵他們報告該類藥品的不良反應。與此同時，要求醫務人員與患者加強溝通，避免引起患者對使用該類藥品的恐慌。