替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑應用于進展期胃癌的有效性和安全性

張 穎 邵玲玲

替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑應用于進展期胃癌的有效性和安全性

張 穎 邵玲玲

目的探討替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌的有效性和安全性。方法選取進展期胃癌患者64例，根據化療方案的不同分為觀察組(n=32)和對照組(n=32)。對照組采取全身靜脈化療(FOLFOX6：奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)，觀察組應用奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊治療，21 d為1周期，共治療4個周期。觀察2組近期療效及不良反應發生情況，檢測并比較2組血清腫瘤標志物水平、外周血T淋巴細胞亞群及NK細胞變化。結果觀察組ORR和DCR分別為46.88%、90.63%，對照組分別為43.75%、68.75%，觀察組DCR明顯高于對照組(P<0.05)。與治療前比較，治療后2組CD4+、CD8+及NK細胞比例均顯著降低，但觀察組CD8+比例低于對照組，CD4+及NK細胞比例高于對照組(P<0.05或P<0.01)；治療后對照組CD4+/CD8+比值降低，觀察組CD4+/CD8+比值明顯增加，且顯著高于對照組(P<0.01)。治療后2組血清CEA、CA125、SCC-Ag水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。觀察組Ⅲ﹢Ⅳ級胃腸道反應及骨髓抑制患者比例低于對照組(P<0.05)。結論替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌的近期療效顯著，可明顯降低血清腫瘤標志分子水平，保護其免疫功能，并具有一定的安全性。

進展期胃癌;替吉奧;奧沙利鉑;腫瘤標志物;免疫功能

胃癌是1種惡性程度較高的消化系統腫瘤疾病，目前胃癌發病率及死亡率呈升高趨勢[1-3]。胃癌發病隱匿，早期易出現局部浸潤或遠處轉移，確診難度較大，就診時50%的患者已進展至中晚期或發生腫瘤的轉移[4-5]。手術是早期胃癌患者根治的唯一方法，但其治愈率不足10%，預后較差；對于已發生遠處轉移的進展期胃癌患者綜合化療是臨床主要治療手段，且具有明顯延長胃癌患者生存期的作用，但目前尚缺乏高效、安全性好的化療方案[6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2015年6月至2016年5月我院收治的64例進展期胃癌患者作為研究對象，納入標準：經組織病理學確診的胃癌患者；未接受過全身化療的初治者；治療前血常規、心電圖及肝腎功能基本正常者；據東部腫瘤協作組(ECOG)PS評分為0～2分；預計生存期>3個月，可進行長期隨訪者。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；有急、慢性感染病者；治療前接受過放/化療治療者。本研究經醫院倫理委員會同意且所有納入患者及家屬知情同意。

根據化療方案的不同將患者分為觀察組(n=32)和對照組(n=32)。觀察組男性19例，女性13例；年齡64～75歲，中位年齡67歲；臨床TNM分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期18例，Ⅳ期5例；淋巴結轉移13例，肝轉移3例，肺轉移2例，胸腹膜轉移3例，盆腔轉移2例，胰腺轉移1例。對照組男性18例，女性14例；年齡63～76歲，中位年齡66歲；臨床TNM分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期16例，Ⅳ期6例；淋巴結轉移12例，肝轉移4例，肺轉移3例，胸腹膜轉移2例，盆腔轉移2例，胰腺轉移2例。2組一般資料具有可比性。

1.2 方法

對照組給予FOLFOX6方案治療：奧沙利鉑(OXA)130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d 1；亞葉酸鈣300 mg/m2，靜脈滴注2 h，d 1～2；5-氟尿嘧啶(5-FU)1 500 mg/m2，持續靜脈滴注36 h。觀察組采用替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療，奧沙利鉑用藥方法同對照組，口服替吉奧膠囊40～60 mg/m2，2次/天，d 1～14，1周期21 d，2組均連續治療4周期。治療前后抽取清晨空腹靜脈血，復查血常規及生化。

1.3 觀察指標及評價標準

(1)比較2組患者治療后近期臨床療效：治療后進行腹部薄層CT檢測，參照RECIST[7]進行近期臨床療效評價，治療總有效率(ORR)=[完全緩解(CR)+部分緩解(PR)]/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=[CR+PR+穩定(SD)]/總例數×100%。(2)檢測2組治療前后全血中CD4+、CD8+等T淋巴細胞比例及NK細胞比例，計算CD4+/CD8+；檢測2組治療前后腫瘤標志物水平，包括血清癌胚抗原(CAE)、糖類抗原125(CA125)、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC-Ag)等。(3)治療安全性評價：參照NCI-CIT統計治療期間的不良反應。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組近期臨床療效比較

觀察組ORR和DCR分別為46.88%、90.63%，對照組分別為43.75%、68.75%，觀察組DCR明顯高于對照組(χ2=4.730，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較/例

2.2 治療前后2組T淋巴細胞亞群及NK細胞比較

治療前2組T淋巴細胞亞群比例、NK細胞比例均無統計學差異(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組CD4+、CD8+比例及NK細胞比例均顯著降低，但觀察組CD8+比例低于對照組，CD4+及NK細胞比例高于對照組(P<0.05或P<0.01)；治療后對照組CD4+/CD8+比值降低，而觀察組CD4+/CD8+比值明顯增加，且顯著高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 治療前后2組T淋巴細胞亞群及NK細胞比較

▲為與治療前比較，P<0.05，▲▲為P<0.01；#為與對照組比較，P<0.05，##為P<0.01。

2.3 治療前后2組血清腫瘤標志物水平比較

治療前2組血清腫瘤標志物水平均無統計學差異(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組血清CEA、CA125、SCC-Ag水平均明顯降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 治療前后2組血清腫瘤標志水平比較

▲為與治療前比較，P<0.01；#為與對照組比較，P<0.01。

2.4 化療藥物安全性評價

2組均未出現因藥物不良反應停止化療者，與對照組比較，觀察組Ⅲ﹢Ⅳ級胃腸道反應及骨髓抑制發生率顯著降低(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應發生情況比較(例，%)

#為與對照組比較，P<0.05。

3 討論

進展期胃癌通常表現為癌組織浸潤到肌層或達漿膜層，常伴淋巴、腹膜、血行或直接浸潤擴散?；颊叽_診時通常已經無法進行手術治療，化療屬姑息性治療方案，但研究顯示，對于進展期胃癌患者化療可顯著延長患者生存期，并提高其生存質量[8]。替吉奧膠囊主要是由替加氟、奧替拉西、吉美嘧啶組成的復方制劑，具有較高的生物利用度，可選擇性拮抗消化道內分布的乳清酸磷酸核糖基轉移酶，經肝藥酶反應轉化為5-Fu，從而達到抗癌功效，且可降低5-Fu所導致的嚴重胃腸道毒性，另外心臟毒性及神經毒性等不良反應發生率也大大降低[9-10]。奧沙利鉑是第3代鉑類化合物，作用機制主要是通過鉑原子與DNA鏈形成交聯進而阻斷DNA的復制與轉錄，其細胞毒作用較順鉑和卡鉑更為強烈[11]。替吉奧和奧沙利鉑作用機制和靶點不同，具有較好的協同作用，臨床應用效果顯著[12-14]。本研究結果顯示，觀察組ORR和DCR分別為46.88%、90.63%，對照組分別為43.75%、68.75%，2組間ORR無顯著性差異，但觀察組DCR明顯高于對照組，與沈東杰等[15]研究結果一致。

進展期胃癌患者普遍存在免疫功能障礙，機體處于免疫抑制狀態，這也是導致腫瘤細胞持續增殖、侵襲的關鍵因素。在惡性腫瘤免疫監視系統中，T淋巴細胞起關鍵作用。進展期胃癌患者細胞免疫功能紊亂，表現為CD4+比例及CD4+/CD8+比值下降，T淋巴細胞亞群比例失衡越嚴重，機體的免疫抑制反應也會隨之加重，且以上變化隨著腫瘤病情加重而進一步發展[16]。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后2組CD4+、CD8+比例及NK細胞比例均顯著降低，但觀察組CD8+比例低于對照組，CD4+及NK細胞比例顯著高于對照組；治療后對照組CD4+/CD8+比值降低，而觀察組CD4+/CD8+比值明顯增加，且顯著高于對照組，與傅國平等[17]研究結果相似。血清腫瘤標志物水平在腫瘤療效評估方面意義重大，其水平升高與腫瘤負荷密切相關，是判斷腫瘤惡性程度的首要指標[18]。CEA主要存在于胚胎性腫瘤組織中的糖蛋白抗原，是動態監測反映胃癌治療效果的公認指標；CA125是一種糖蛋白復合物，在肺癌、胃癌等惡性腫瘤的表達率增高；SCC-Ag為鱗狀上皮細胞癌相關抗原，三者均會隨著患者病情變化而出現明顯波動。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后2組血清CEA、CA125、SCC-Ag水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，表明替吉奧和奧沙利鉑治療進展期胃癌對其細胞免疫功能影響小，可降低機體腫瘤標志物水平，有效抑制腫瘤進展，減輕腫瘤的惡性程度。

化療在進展期胃癌的治療中具有極其重要的作用，也是臨床常規治療方式，但在抑制腫瘤細胞增殖的同時，化療藥物也會嚴重影響人體正常細胞，造成一系列化療不良反應，進一步損害機體自身免疫功能[19]。加之，進展期胃癌患者體質虛弱，受化療毒副作用影響，機體免疫功能進一步受損，細胞因子水平紊亂，大多數患者因不能耐受而影響治療[20]。本研究結果顯示，2組均未出現因藥物不良反應停止化療者，觀察組Ⅲ﹢Ⅳ級胃腸道反應及骨髓抑制患者比例低于對照組。表明替吉奧和奧沙利鉑治療方案較FOLFOX6方案具有更好的安全性，可能是由于替吉奧膠囊中奧替拉西在胃腸組織中有濃度較高，通過干擾5-Fu在胃腸組織中的分布，明顯減輕胃腸道等不良反應。

綜上所述，替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌的近期療效顯著，可降低血清腫瘤標志分子水平，保護患者免疫功能，并具有一定的安全性。

[1] Wang TS,Ding QQ,Guo RH,et al.Expression of livin in gastric cancer and induction of apoptosis in SGC-7901 cells by shRNA-mediated silencing of livin gene〔J〕.Biomed Pharmacother,2010,64(5):333-338.

[2] Li H,Yu B,Li J,et al.Overexpression of lncRNA H19 enhances carcinogenesis and metastasis of gastric cancer〔J〕.Oncotarget,2014,5(8):2318.

[3] Ford AC,Forman D,Hunt RH,et al.Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals:systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials〔J〕.Bmj,2014,348(10):g3174.

[4] Schwarz RE,Smith DD.Clinical impact of lymphadenectomy extent in resectable gastric cancer of advanced stage〔J〕.Ann Surg Oncol，2007,14(2):317-328.

[5] Choi MG,Sung CO,Noh JH,et al.Mucinous gastric cancer presents with more advanced tumor stage and weaker β-catenin expression than nonmucinous cancer〔J〕.Ann Surg Oncol,2010,17(11):3053-3058.

[6] Wagner AD,Grothe W,Haerting J,et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer:a systematic review and meta-analysis based on aggregate data〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(18):2903.

[7] Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid TUMORs:revised RECIST guideline (version 1.1)〔J〕.Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

[8] 王 燕.多西他賽聯合卡培他濱化療治療進展期胃癌術后的研究〔J〕.航空航天醫學雜志,2015,26(11):1041-1043.

[9] 吳梅青,周旭坤,李 平,等.新輔助化療對進展期胃癌根治術的影響〔J〕.中華普通外科雜志,2014,29(2):98-101.

[10] 韓龍才,韓 娜,閆金銀,等.改良FOLFOX6新輔助化療與術后化療治療進展期胃癌的臨床療效比較〔J〕.實用癌癥雜志,2014,29(9):1158-1160.

[11] 張 可.替吉奧與奧沙利鉑聯合多西紫杉醇治療晚期胃癌臨床觀察〔J〕.中國衛生標準管理,2016,7(13):96-97.

[12] 王大鵬.替吉奧膠囊單藥治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2014,28(5):566-567.

[13] 仲立新,張 莉,賀利民.替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的臨床觀察〔J〕.腫瘤基礎與臨床,2014,27(1):20-22.

[14] Zhou Y,Wan G,Spizzo R,et al.MiR-203 induces oxaliplatin resistance in colorectal cancer cells by negatively regulating ATM kinase〔J〕.Mol Oncol,2014,8(1):83-92.

[15] 沈東杰,劉 濤,趙恩昊,等.替吉奧聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌的療效及對癌組織中MMP-9和VEGF表達的影響〔J〕.實用臨床醫藥雜志,2015,19(5):41-43.

[16] 張建斌.新輔助化療聯合腹腔鏡手術治療進展期胃癌的臨床療效及對患者圍手術期免疫功能的影響〔J〕.河北醫藥,2015,37(19):2904-2907.

[17] 傅國平,王 薇,裘哲君,等.替吉奧聯合奧沙利鉑或順鉑治療進展期胃癌的臨床觀察〔J〕.中國癌癥雜志,2012,22(4):291-294.

[18] Kong W,Wang Q,Wei J,et al.Prognostic value of carbohydrate tumor markers and inflammation-based markers in Chinese advanced gastric cancer patients〔J〕.Cad Saúde Colet,2015,21(3):289-295.

[19] Tanabe K,Fujii M,Nishikawa K,et al.Phase Ⅱ/Ⅲ study of second-line chemotherapy comparing irinotecan-alone with S-1 plus irinotecan in advanced gastric cancer refractory to first-line treatment with S-1 (JACCRO GC-05)〔J〕.Annals of Oncology,2015,26(9):1916.

[20] Ock CY,Oh DY,Lee J,et al.Weight loss at the first month of palliative chemotherapy predicts survival outcomes in patients with advanced gastric cancer〔J〕.Gastric Cancer,2016,19(2):597-606.

StudyontheEfficacyandSafetyofTegafurCapsulesCombinedwithOxaliplatinforAdvancedGastricCancer

ZHANGYing,SHAOLingling.

QingdaoCommercialStaffHospital,Qingdao,266011

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of tegafur capsules combined with oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer.Methods64 patients with advanced gastric cancer were selected,according to the different chemotherapy regimens were divided into the observation group (n=32) and the control group (n=32).The control group

systemic intravenous chemotherapy (FOLFOX6:oxaliplatin+leucovorin+5-fluorouracil),the observation group was treated with oxaliplatin plus and tegafur capsules.21 d for 1 cycle,a total of 4 cycles of treatment.The short-term curative effect and adverse reactions were observed,The levels of serum tumor markers,peripheral blood T lymphocyte subsets and NK cells were detected and compared.ResultsORR and DCR of the observation group were 46.88% and 90.63% respectively,and the control group were 43.75% and 68.75% respectively.DCR of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05).Compared with the control group,the proportion of CD4+,CD8+and NK cells in the 2 groups was significantly lower than that of the control group,but the proportion of CD4+and NK cells in the observation group was lower than that of the control group (P<0.05 orP<0.01);After treatment,the ratio of CD4+/CD8+in the control group decreased,and the ratio of CD4+/CD8+in the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.01).The levels of serum CEA,CA125 and SCC-Ag in the 2 groups were significantly lower than those of the control group (P<0.01).The proportion of patients with Ⅲ+Ⅳgrade gastrointestinal tract reaction and myelosuppression was lower than that of the control group (P<0.05).ConclusionThe short-term efficacy of tegafur capsules combined with oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer can significantly reduce the molecular level of serum tumor markers,protect the immune function,and has certain safety.

Advanced gastric cancer;Tegafur;Oxaliplatin;Tumor markers;Immune function

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:2020～2023)

266011 山東省青島市商業職工醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.033

R735.2

A

1001-5930(2017)12-2020-04

2017-05-05

2017-10-16)

(編輯：甘艷)