化療聯合大劑量激素、丙種球蛋白治療Ⅳ期血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤合并重癥溶血的遠期療效觀察

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(荊門市第二人民醫院，湖北 荊門 448000)

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angi-immmunoblastic T cell lymphoma,AITL)是一種少見的侵襲性T細胞淋巴瘤,除發熱、淋巴結腫大等常見的癥狀外，常常伴有Cooms試驗陽性，多株免疫球蛋白癥，預后差[1-2]。本文收集的2例AITL合并重癥溶血患者采用化療聯合大劑量激素、丙種球蛋白治療,并觀察其長期生存情況,現報道如下。

1 臨床資料

例1，男性,41歲,因“雙側頸部淋巴結腫大、間斷發熱2個月余,頭暈,全身乏力3 d”而入院。體溫：37.8 ℃；脈搏：96次/min，規則；呼吸：22次/min，規則；血壓：120/80 mmHg。全身皮膚黃染、蒼白，全身多處可觸及無痛的腫大淋巴結。MRI檢查提示:全身多處淋巴結大，脾大。入院后查血常規及相關血液學檢查提示：白細胞13.18×109·L-1，中性粒細胞3.56×109·L-1,血小板59.00×109·L-1，血紅蛋白29 g·L-1，紅細胞0.68×109·L-1，紅細胞壓積0.063 L·L-1，凝血功能正常，血沉123 mm·h-1，直接膽紅素61.2 mmol·L-1，間接膽紅素36.7 mmol·L-1，促甲狀腺素7.1 mIU·L-1。頸部淋巴活檢提示:淋巴結外周T細胞淋巴瘤。免疫組化:CD20(-)，CD10(+)，B淋巴細胞瘤基因(Bcl)-6(+)，Bcl-2(-)，MUM1(+，少數細胞)，CD3(+)，CD5(+)，CD30(+，少數細胞)，潛伏膜蛋白1(LMP)1(-)，Ki-67(+，約70%～80%)，濾泡樹突細胞CD21(+)。結合形態學與免疫組化染色考慮為：(右頸部)淋巴結AITL，骨髓細胞學檢查示:紅系增生低下,有4%分類不明幼稚細胞,外周血細胞形態: 14%分類不明原始細胞,流式細胞學提示: 26%異常T淋巴細胞,主要表達為CD3、CD5、CD7、CD8(+),Coombs試驗(+++)?；颊叱檠阅?，血交叉困難,每天輸注同型洗滌紅細胞1～2 u，輸注前靜脈注射地塞米松20 mg,共5 d，發熱，最高達40 ℃，伴畏寒,神志恍惚,無醬油色尿。肝功能檢查示:總膽紅素105 mmol·L-1，以間接膽紅素為主,后改為甲基強的松龍1.0 g·d-1共3 d,丙種球蛋白25 g·d-1共3 d。復查血常規示: 紅細胞9.11×109·L-1，血紅蛋白38 g·L-1，血小板82.00×109·L-1，網織紅細胞占0.27%,絕對值為0.003×109，患者血紅蛋白為46 g·L-1。改為CHOP方案化療1次,化療完后地塞米松減量為10 mg·d-1，共3 d,逐漸減量，觀察患者癥狀好轉,復查肝功能示:總膽紅素正常,血常規示白細胞3.06×109·L-1，血紅蛋白77 g·L-1，網織紅細胞1.73%，出院后患者行CHOP方案化療5次，EP方案化療2次?；颊吣壳半S訪6 a，無不適。

例2，男性，66歲，因“全身多處淋巴結腫大半個月”入院。有腦梗塞、高血壓、甲狀腺功能減退病史；體溫：36.5 ℃；脈搏：98次/min，規則；呼吸：19次/min，規則；血壓：140/90 mmHg?；颊呱裰厩宄?，全身多處可觸及無痛腫大淋巴結，軀干、四肢可見鮮紅色紅斑、丘疹?；颊哧幠腋∧[明顯，入院輔助檢查：乳酸脫氫酶415 u·L-1，血沉28 mm·h-1；甲狀腺五項：游離三碘甲腺原氨酸1.1 ng·L-1，游離甲狀腺素4.9 ng·L-1，三碘甲腺原氨酸430.0 ng·mL-1，促甲狀腺素43.4 mIU·L-1；乙肝表面抗體 16.9 IU·L-1；胸部+上腹部+下腹部CT：縱隔、系膜區、腹膜后、盆腔、雙側腹股溝區見多發腫大的淋巴結，考慮淋巴瘤可能。血細胞Ⅲ號：血紅蛋白 102 g·L-1，紅細胞2.68×1012·L-1，白細胞7.28×109·L-1。淋巴結活檢病理切片檢查示：淋巴結惡性腫瘤。淋巴結免疫組化結果：CD3(+，大量淋巴細胞)，CD20(+，大量淋巴細胞不規則片狀),CD10(+，大量淋巴細胞不規則片狀),BCL-6(+，大量淋巴細胞不規則片狀),CXCL13(+，大量淋巴細胞)，PD(+，大量淋巴細胞)，Ki-67(+，70%～80%)，CD21(可見不規則增生FDC網)，EBER(可見散在陽性細胞)。診斷結果：AITL。骨髓細胞學檢查:全片不明細胞占3%,細胞大小不等,細胞質偏藍色,核仁明顯，偶見拖尾現象。免疫球蛋白重鏈基因重排監測到單克隆重排，T細胞受體基因重排監測到單克隆重排?？惯^敏、止癢、護胃、預防感染等對癥支持治療。癥狀較之前改善，淋巴結稍微消退后出院。出院后10 d無明顯誘因出現腹脹，胸悶、氣短，平臥時加重，伴咳嗽、咳白痰，乏力，無發熱，自行口服利尿劑治療無明顯好轉(具體不詳)，陰囊及陰莖重度浮腫。血細胞Ⅲ號：紅細胞壓積0.179 L·L-1，血紅蛋白濃度 61 g·L-1，單核細胞絕對值1.24×109·L-1，中性粒細胞絕對值 10.65×109·L-1，中性粒細胞百分比69.0%，血小板65.00×109·L-1，網織紅細胞百分比3.30%，白細胞15.44×109·L-1, 大便常規示潛血陰性,患者血液自凝。CHOP方案化療第4天, 患者呈嗜睡狀,血紅蛋白11 g·L-1，血小板50.00×109·L-1，白細胞4.27×109·L-1，患者重度溶血，甲強龍500 mg·d-1共3 d，靜脈滴注25 g·d-1共3 d，間斷輸注同型洗滌紅細胞；化療第7天，神志轉清,意識轉佳,呼之能應；化療第12天,血紅蛋白濃度84 g·L-1，中性粒細胞絕對值19.68×109·L-1，中性粒細胞百分比90.00%，血小板219.00×109·L-1，紅細胞2.64×109·L-1，網織紅細胞絕對值0.11×109·L-1，網織紅細胞百分比4.25%，白細胞17.88×109·L-1。出院后行CHOP方案化療6周期,間斷加用沙利度胺或雷那胺度胺口服,患者隨訪18個月,無不適,血常規正常,淋巴結未出現明顯腫大。

2 討論

AITL是一種度高異質性的外周T細胞淋巴瘤,發病的中位年齡約65歲,無性別差異，臨床主要表現為無痛性淋巴結腫大，結外表現除了消瘦、發熱等非特異性癥狀外，還可能有關節炎、全身皮膚蕁麻疹等變態反應癥狀，部分以溶血危象為首發臨床表現，伴或不伴嚴重的漿膜腔積液。早期診斷困難，進展迅速，死亡率高。

AITL在形態學上與其他類型淋巴瘤相比大多無明顯特異，主要表現為淋巴結構破壞(少部分也可保留)，破壞區大量的異形細胞浸潤,血管增生豐富,淋巴濾泡和淋巴竇消失，高內皮靜脈呈分枝狀增生,血管周圍單形性或多形性T細胞浸潤，CD21(+)、CD35(+)濾泡樹突狀細胞增生，多克隆性B細胞增生,并伴有上皮樣細胞、嗜酸粒細胞、漿細胞等浸潤。

目前研究證實CXCL13在AITL免疫反應中起到了重要的作用,CXCL13是由正常濾泡內輔助T細胞通過CD28和T細胞受體基因共刺激作用產生的化學趨化因子,刺激高內皮靜脈捕獲B細胞,動員B細胞進入淋巴結生發中心,誘導濾泡樹突狀細胞增生和B細胞極度活化,使其處于持續的免疫活化狀態,表現為可溶性白介素-2受體、CD69、CD30、CD80、CD134的表達升高,也有報道認為AITL外周T細胞具有明顯的數量和質量上的減少[3],導致體外對凝集素反應缺陷。

AITL治療方法多種多樣, CHOP方案在化療方案中仍為其首選[4],單一的大劑量化療不良反應重,持續緩解時間較短,且復發率高，數椐顯示遠期生存率仍無明顯提高[5]。大劑量化療聯合自體造血干細胞移植顯示了遠期緩解率的優越性,但移植前必須要充分的緩解，最大限度降低腫瘤的負荷[6]。

綜上所述，AITL有惡性腫瘤異?？寺〉奶匦?，又有持續免疫活化的狀態，本文2例確診為AITL伴有嚴重的自身免疫溶血性貧血，且出現血液自凝，無法進行有效的血交叉，使用大劑量糖皮質激素沖擊治療，且激素使用時間較長，超過化療周期，在疾病過程中，使用靜脈滴注丙種球蛋白沖擊治療，效果好，有效緩解時間長，這給我們提供了思考，AITL的免疫抑制與抗腫瘤應同時進行。實際上免疫異常的治療在AITL的治療方案中越來越受到重視,有少數病例報道,環孢素聯合化療，沙利度胺或來那度胺(調節免疫與抗血管生成作用)、作為一線或挽救治療的患者,可以達到完全緩解[7],免疫抑制藥物阿倫單抗聯合化療治療AITL獲得了意想不到的療效[8],本文例數較少, 但從某種意義上講,支持強烈的免疫抑制能夠阻斷惡性克隆的程度,從而長時間緩解病情,目前缺乏一定的理論基礎,但為臨床更多、更強的免疫抑制藥物的應用提供了一個思路。