復方磺胺甲唑在人類免疫缺陷病毒感染者中不良反應的研究進展Δ

曹明雪，趙慶國

(解放軍第302醫院藥學部，北京 100039)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的，造成感染者免疫功能部分或完全喪失，CD4+T淋巴細胞減少，繼而發生各種機會性感染或嚴重并發癥而導致死亡的傳染性疾病。在預防和治療AIDS患者機會性感染的藥物中，復方磺胺甲唑(sulfamethoxazole and trimethoprim，SMZ-TMP)毒性小、價格低，被臨床應用廣泛。但SMZ-TMP的不良反應較多，尤其是用于HIV陽性患者時。目前，SMZ-TMP引起不良反應的機制尚不明確，在臨床用藥過程中發揮治療作用的同時，其所致不良反應可能嚴重危害患者的身體健康?，F對SMZ-TMP在HIV感染者中不良反應的研究進行綜述，旨在為臨床用藥提供依據。

1 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應發生概率

SMZ-TMP較常見不良反應包括胃腸道(惡心、嘔吐)和皮膚(皮疹和瘙癢)不良反應，非HIV感染者對SMZ-TMP的耐受性一般較好，約6%～8%的患者會發生不良反應[1-3]。而HIV感染者的使用SMZ-TMP的不良反應發生率高達25%～50%，其中很多為嚴重的不良反應[1，4]。一項針對1121例接受SMZ-TMP治療的住院患者的前瞻性研究發現，僅91例(占8%)患者發生不良反應，其中42例為皮膚表現(皮疹、蕁麻疹或瘙癢癥)，38例為胃腸道不適[5]。Kovacs等[6]對肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)患者病歷的回顧性分析發現，34例AIDS患者中，有22例(占65%)發生不良反應。

許多研究者認為，接受治療的HIV感染者使用SMZ-TMP預防PCP的不良反應發生率有所升高[7]。在這些患者中，有50%～100%發生不良反應，并且嚴重程度足以使患者停止藥物治療。此外，皮膚反應的總體發生率為37%～50%。有學者認為，不良反應發生率高與藥物反應的不同標準和劑量方案的差異有關，SMZ-TMP的不良反應通?？赏ㄟ^停藥來處理，然而，當SMZ-TMP作為一線治療時，如治療AIDS合并PCP感染時，在不良反應不危及生命的情況下，可能需要繼續使用SMZ-TMP治療[8]。

2 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應表現

SMZ-TMP在HIV感染者中最常見的不良反應為皮疹；此外，對于長時間用藥的人群，可能會出現葉酸缺乏、高鐵血紅蛋白血癥(新生兒)、白細胞減少癥、血小板減少癥和粒細胞減少癥，而后兩者可導致致命的臨床后果[9-10]，且低凝血酶原血癥和藥物誘導的血小板減少癥已有報道。亞葉酸治療可有效預防和治療甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)的抗葉酸作用，并且TMP的抗菌效力不受影響(除外腸球菌)。HIV感染者可能發生藥物引起的低血糖癥和橫紋肌溶解綜合征，急性腮腺炎也有可能發生。單獨使用TMP或應用SMZ-TMP可引起前葡萄膜炎和視網膜出血，同時伴隨具有可逆性的近視和閉角型青光眼。在AIDS患者中，SMZ-TMP的再暴露可引起過敏性反應和彌漫性肺浸潤伴低血壓。

危及HIV感染者和老年人生命的SMZ-TMP所致不良反應包括中性粒細胞減少癥、全身性過敏反應和少見的嚴重皮膚反應，包括史-約綜合征、剝脫性皮炎及中毒性表皮壞死松解癥[11]。另外，高鉀血癥是另一種可能危及患者生命的不良反應，其原因是TMP阻斷集合管鈉通道(與保鉀利尿劑阿米洛利引起的作用相似)；該不良反應最常發生于接受大劑量TMP-SMX治療的HIV感染者[12]，但對于非HIV感染者，正常劑量亦可導致血漿鉀離子濃度輕度升高[13-14]。

3 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應發生機制相關研究

對于HIV感染者，PCP是重要的機會性感染，臨床一般建議使用高劑量的SMZ-TMP治療：TMP 20 mg/kg和磺胺甲唑(sulfamethoxazole，SMZ)100 mg/kg。然而，治療過程中發現，與其他患者相比，SMZ-TMP在AIDS患者中的不良反應發生率(40%～80%)明顯更高[15]。SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應發生率升高的原因尚存在爭議。

3.1 TMP血清濃度與不良反應的發生關系

有研究認為，TMP血清濃度與不良反應的發生密切相關，但是否取決于血清TMP濃度，目前仍存在爭議[16]。AIDS患者的TMP血清濃度>25 mg/L可能與白細胞減少癥有關，而且調低劑量使其血清濃度維持在5～8 mg/L可能會降低骨髓抑制的風險，同時保持抗菌療效。一些研究結果表明，TMP與氨苯砜聯合治療時，患者的血清TMP水平比使用TMP與SMZ聯合治療的患者高48%，但是不良事件在TMP+SMZ組患者中更為常見。TMP可抑制二氫葉酸還原酶，并可導致葉酸儲備不足的患者發生巨幼細胞性貧血和中性粒細胞減少癥。一些血清葉酸濃度正?；颊叩墓撬柚?，仍可存在巨幼細胞改變。然而，另外一些研究中未能發現巨幼細胞改變或未報道亞葉酸治療的益處。Outwater等[17]發現了可以解釋這種血液學改變的特別機制，在未經治療的HIV感染者中發現了抗多形核細胞的抗體，其隨著使用SMZ-TMP治療AIDS患者中的中性粒細胞減少程度而增加。因此，無充分的數據證實TMP是產生不良反應的主要原因，但也不能排除其有部分作用。

3.2 SMZ血清濃度與不良反應的發生關系

SMZ的血清濃度與其在AIDS患者中所致不良反應發生的相關性也存在爭議。一些研究者并不認為SMZ的高血清濃度是促成因素，而其他研究者卻支持上述觀點。另外，有學者認為可能存在其他更為重要的機制，如磺胺類代謝產物的形成。

在肝臟中，SMZ經由N-乙酰轉移酶(50%～70%)和細胞色素P450系統(10%～15%)代謝為3種代謝產物，同時，也可以在N4位被氧化形成羥胺衍生物[17]。該活性中間代謝產物的生成速率可能受母體化合物乙?；俾实挠绊?，這表明乙?；癄顟B是重要的過程。另外，遺傳差異也可能影響反應性代謝產物的生成速度。羥胺代謝物是一種親電子反應性化合物，可以與巨球蛋白共價結合，在被排泄到尿液前，必須被谷胱甘肽清除。體外研究結果表明，與非過敏個體相比，羥胺代謝物對具有磺胺類藥物過敏史患者的淋巴細胞毒性增加。羥胺衍生物與谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸結合后，細胞毒性減少。由于這些親電物質具有結合巨球蛋白的能力，因此，羥胺衍生物可能具有直接的細胞毒性作用。這個過程可能會導致半抗原形成，從而刺激免疫反應。通過谷胱甘肽清除羥胺衍生物，對于預防上述共價結合和細胞毒性可能具有關鍵意義。超敏反應可能是由于活性代謝物的產生增加以及組織對這種物質解毒能力降低所致。

谷胱甘肽是體內重要的抗氧化劑。對于AIDS患者以及無癥狀的HIV感染者，血清和支氣管肺泡灌洗液中的谷胱甘肽濃度均顯著降低。目前，導致全身性谷胱甘肽缺乏的機制尚不清楚，谷胱甘肽合成的降低、分解代謝的增加和消耗的增加都可能參與。谷胱甘肽可以清除磺胺類藥物生成的活性代謝物，對羥胺衍生物的形成和清除發生在全身，因為細胞色素P450系統和谷胱甘肽廣泛分布于全身。

由上述內容可知，SMZ-TMP引起不良反應時的反應性代謝產物是SMZ的羥胺衍生物；而HIV陽性患者存在全身性的谷胱甘肽缺乏，因此，清除上述代謝物的能力降低。這個過程將導致暴露于毒性中間產物的概率增加，可以解釋為什么患者應用SMZ-TMP時不良反應發生率高。當患者使用SMZ-TMP而發生不良反應時，減少SMZ-TMP的劑量可以減輕不良反應的嚴重程度。研究結果也提示，該不良反應是劑量相關的毒性而不是真正的超敏反應[16]。

由此可見，測量TMP和SMZ的血清濃度并不明顯支持其所致不良反應的發生與兩者濃度的相關性。而SMZ-TMP的毒性可能由代謝物引起，這些(毒性)代謝產物的合成速率的遺傳差異，如乙?；癄顟B，可能增加個體對不良事件的易感性。有研究觀察到SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應發生于用藥8～12 d后，可能為代謝產物發揮作用，也可能通過緩慢蓄積或代謝產物引發的免疫反應發揮作用。盡管以上假設看起來很有吸引力，因為理論上SMZ-TMP可能形成羥胺衍生物，但從未有采用高效液相色譜等方法檢測到活性物質的報道。此外，羥胺衍生物可能具有直接毒性效應或作為半抗原發揮功能，但SMZ在HIV陽性患者中的不良反應是毒性還是免疫反應尚不清楚，同時不能排除TMP可能會存在的作用。與SMZ相同，TMP具有可以被氧化形成羥胺的對位氨基。谷胱甘肽的代謝與葉酸和鈷胺素有關，合成需要含硫氨基酸。目前存在一種假設：TMP可以影響以上合成途徑。有2種方法可以證實這個假設：第1種為在SMZ-TMP治療中加入N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸可在谷胱甘肽需求量增加時補充半胱氨酸并維持谷胱甘肽合成；第2種為通過選擇不容易N-羥基化的磺酰胺，防止產生活性代謝物。通過對預防PCP的標準方案進行上述補充，可以在很大程度上消除SMZ-TMP的不良反應。

4 發生不良反應后的處理

對SMZ-TMP所致不良反應的處置措施包括停藥；或繼續治療，同時使用抗組胺藥、退熱藥和(或)皮質類固醇。Shafer等[18]采用靜脈注射SMZ-TMP治療34例AIDS患者，其中21例患者出現超敏反應[發熱和(或)皮疹]，使用鹽酸苯海拉明成功治療超敏反應后，19例患者成功完成AIDS的治療。其他研究結果顯示，對于出現不良反應的患者，持續使用SMZ-TMP的成功率相似[19-20]?？菇M胺藥和退熱藥偶爾用于緩解癥狀。值得注意的是，沒有文獻報道皮膚反應向剝脫的進展，也沒有任何研究報告發生了由SMZ-TMP引起的嗜中性粒細胞減少癥或血小板減少癥的繼發并發癥。上述研究結果表明，使用SMZ-TMP繼續治療在大多數發生輕微不良反應的患者中是安全有效的。

Toma等[21]從治療第5日開始給予AIDS患者苯海拉明(1次25 mg，口服，1日4次)，并發現與SMZ-TMP相關的皮疹發生率相對較低(28%)，且出現皮疹的患者癥狀很輕微。因此，建議在HIV感染者使用SMZ-TMP治療PCP期間，早期應用抗組胺藥，以降低皮疹的發生率和減輕其嚴重程度。

5 使用SMZ-TMP需要注意的問題

5.1 耐藥性問題

SMZ-TMP與抗瘧疾藥磺胺多辛-乙胺嘧啶(sulfadoxine and pyrimethamine，SP)的作用機制相似，因此，使用SMZ-TMP有可能使瘧疾對SP的耐藥性增加。但Hamel等[22]研究結果表明，SMZ-TMP并未增加瘧疾對SP的耐藥性，反而CD4+T淋巴細胞計數<350個/μl的HIV感染者使用SMZ-TMP后，瘧疾發病率降低約89%，因此，推薦在AIDS和瘧疾同時流行的地區使用SMZ-TMP。值得注意的是，無論是否接受抗病毒治療的人群，在對SMZ-TMP耐藥程度高的地區，患者服用SMZ-TMP仍可以降低住院率和死亡率。而對于服用SMZ-TMP對其他常用藥物耐藥性的影響方面，Sibanda[23]等研究結果表明，預防性服用SMZ-TMP可以防止細菌對其他藥物產生耐藥性，但同時也承認由于目前的研究都是觀察性的，并且大多數研究都只評估了1種抗菌藥物，故將來需要更有力的研究來進一步論證上述結論。

5.2 依從性問題

抗病毒治療必須終身服用至少3種組合的抗病毒藥，藥物劑量大，并且每種藥物都有一定的不良反應，因此，同時服用多種藥物可能影響患者的依從性[24]。接受抗病毒治療的同時服用SMZ-TMP，患者更難保證服藥的依從性。與抗病毒治療一樣，SMZ-TMP的服藥效果與患者的依從性有著密切聯系。有研究結果表明，在未接受抗病毒治療的患者中，服用SMZ-TMP的依從性每降低10%，死亡率升高10%～11%[25]。因此，患者堅持服用SMZ-TMP至關重要。

綜上所述，感染性疾病是臨床常見疾病，而近年來感染HIV的患者數不斷增加，SMZ-TMP抗菌譜廣又作為治療PCP的首選藥物被廣泛應用于臨床，但其所致不良反應極多，嚴重的不良反應雖少見，但常危及患者生命。對于該藥所致不良反應的研究尤為重要，應加大研究力度，更加科學合理地為患者提供治療和關懷。