臨床藥師參與急性早幼粒細胞白血病患兒化療方案的制訂和藥學監護

陶興茹，段彥彥，劉曉玲

(鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院藥學部，河南 鄭州450000)

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocyte leukemia，APL)是一種有著特異基因與染色體核型改變的特殊類型急性白血病，常因凝血功能嚴重異常引起顱內出血而具有較高的早期死亡率，一度被認為是最兇險的急性白血病[1]。兒童APL發生率低，其患者數僅占兒童急性髓系白血病患者的10%[2]。自1988年我國學者在國際上首先成功應用全反式維甲酸(all trans retinoic acid，ATRA)治療APL以來，臨床上APL獲得完全緩解成為可能。Gianni 等[3]將ATRA與三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)聯合用于APL的細胞實驗研究結果顯示，上述2種藥物聯合應用具有協同促分化作用，可增強藥物間的敏感性。但維甲酸應用過程中易引起維甲酸綜合征，亞砷酸可引起心臟毒性等不良反應，特別是同時應用蒽環類化療藥時會增加患兒的不良反應[4]?，F將臨床藥師參與1例APL患兒聯合應用維甲酸、蒽環類化療藥與亞砷酸治療的方案制訂和用藥監護過程介紹如下。

1 病例資料

某13歲男性患兒，體質量62.5 kg，身高178 cm，體表面積1.76 m2。3周余前，患兒在無明顯誘因下左膝蓋出現1塊瘀斑，約2.0 cm×1.5 cm大小，壓之不褪色，未高出皮面，無局部紅腫熱痛，未予治療，瘀斑自行消退。10余日前，發現四肢皮疹，呈針尖樣，未高出皮面，壓之不褪色，非對稱性，無明顯瘙癢，未重視。1 d前，于當地醫院就診，血常規檢查結果提示，白細胞計數2.1×109/L，中性粒細胞絕對值0.48×109/L，血紅蛋白99 g/L，血小板計數46×109/L，超敏C反應蛋白1 mg/L?，F患兒無發熱、咳嗽咳痰、心慌氣促、鼻衄及乏力，四肢可見散在瘀點瘀斑，為進一步診治，于2017年4月16日入院。入院體格檢查：體溫37.0 ℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)129/61 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清，精神可，呼吸平；右側頜下可見1顆腫大淋巴結，約1.0 cm×0.5 cm大小，左腋下可捫及數顆淋巴結，最大約蠶豆大??；四肢可見散在瘀點瘀斑，咽部無充血；雙肺呼吸音清，未聞及啰音；心律齊，各瓣膜未見明顯雜音；腹平軟，肝脾肋下未捫及明顯腫大；神經系統檢查未見明顯陽性病理征。入院診斷：“血三系減少待查：再生障礙性貧血？急性白血??？”。

2 主要治療經過

入院當日，患兒白細胞計數2.10×109/L，中性粒細胞絕對值0.48×109/L，血小板計數46×109/L，纖維蛋白原0.67 g/L，上述指標水平均較低，存在較高的出血風險，給予酚磺乙胺注射液、氨甲苯酸注射液止血，輸注人纖維蛋白原、血小板等對癥處理。行骨髓穿刺檢查，結果顯示，APL(M3型)骨髓象，確診為“APL(M3型，低危組)”。2017年4月17日，給予維A酸片1次25 mg，口服，1日2次，誘導緩解治療，根據患兒耐受程度逐漸增加劑量至1次20 mg，1日3次[35 mg/(m2·d)]；同時給予醋酸潑尼松片預防維甲酸綜合征。治療過程中，患兒白細胞計數逐漸升高，于2017年4月25日(使用維甲酸第9日)達最高，為118×109/L。2017年4月25、27及28日分別給予伊達比星10 mg/d降低白細胞計數；化療前給予鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg，臨時用1次，止吐輔助治療。為預防化療過程中出現腫瘤溶解綜合征，2017年4月27日給予別嘌醇片1次0.2 g，口服，1日3次，防止高尿酸血癥。2017年4月29日，患兒融合基因篩查結果顯示，PML/RARa(bcr1)融合基因陽性，開始靜脈滴注ATO 0.15 mg/(kg·d)化療?；純喊准毎嫈等暂^高。2017年5月1日再次給予伊達比星降低白細胞計數。臨床藥師考慮伊達比星和ATO均存在心臟毒性，聯合應用時會增加心臟毒性，建議醫師當日暫停使用ATO?；熎陂g，患兒出現口炎、口腔黏膜潰瘍，給予制霉素甘油、復方氯己定含漱液及維生素E膠丸對癥處理。2017年5月8日，患兒出現胸悶，心肌酶肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高，心電圖檢查顯示出現T波改變，考慮心臟受損，依次給予復合輔酶、果糖二磷酸鈉口服液、維生素C注射液、左卡尼汀注射液及輔酶Q10片保心治療。為預防白血病細胞中樞浸潤感染，2017年5月10日，給予阿糖胞苷0.05 g、甲氨蝶呤12.5 mg和地塞米松5 mg鞘內注射。經過治療，患兒白細胞計數、中性粒細胞絕對值逐漸下降。2017年5月15日，患兒白細胞計數1.76×109/L，中性粒細胞絕對值0.38×109/L，處于粒細胞缺乏狀態，體溫升至38.6 ℃，出現咳嗽咳痰，細胞因子流式測定提示白細胞介素4、白細胞介素6水平明顯升高，給予頭孢哌酮舒巴坦1次2.67 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，抗感染治療。2017年5月19日，患兒體溫降為正常，改為頭孢地尼膠囊序貫抗感染治療。經對癥治療，患兒胸悶消失，心肌酶及心電圖恢復正常，口腔黏膜好轉，白細胞計數、中性粒細胞絕對值逐漸升高。2017年5月29日，ATO化療第1個療程結束，患兒一般狀態可，予以出院。

3 用藥分析與藥學監護

在化療過程中，臨床藥師根據患兒的具體情況制訂了監護目標。首先，關注患兒用藥后是否出現不良反應，監測藥品用法與用量；其次，監測藥物相互作用，協助臨床醫師制訂治療方案；最后，做好用藥教育和咨詢工作。

3.1 維A酸致不良反應的藥學監護

APL是髓系細胞白血病的特殊亞型，發病時大量的早幼粒細胞存在于骨髓及外周血中，常因凝血功能嚴重異常引起顱內出血，預后差[1]。維A酸可誘導異常早幼粒細胞逐漸分化，并糾正其凝血功能異常，有效降低顱內出血的風險[5]。APL治療指南推薦維A酸的給藥劑量為25～45 mg/(m2·d)[6]。該藥常引起黏膜損傷、唇炎、頭痛、頭暈、肝損傷及白細胞增多，特別是可能出現危及生命的維甲酸綜合征等不良反應。研究結果顯示，維甲酸綜合征僅發生在初次診斷為APL患者接受ATRA和(或)ATO誘導治療的過程中[7]。該患兒為初次診斷，臨床藥師建議維A酸從小劑量開始應用，根據患兒耐受情況逐漸增加至推薦劑量，同時給予醋酸潑尼松片預防維甲酸綜合征。應用維A酸第6日，患兒出現口腔黏膜潰瘍、唇炎，白細胞計數逐漸升高，最高達118×109/L。臨床藥師考慮與維A酸所致不良反應有關，協助醫師制訂了治療方案，參照指南給予伊達比星降白細胞治療以及制霉菌素甘油、復方氯己定含漱液和維生素E膠丸等對癥處理。治療15 d后，患兒白細胞計數降為正常，口腔黏膜潰瘍好轉，未出現危及生命的維甲酸綜合征。

3.2 化療藥致心臟毒性的藥學監護

藥物性心臟毒性的臨床表現主要為心悸、胸悶、呼吸困難、心電圖異常、左心室射血分數下降及心肌酶譜的變化，甚至可引起心力衰竭。該患兒應用的化療藥中存在心臟毒性的有伊達比星和ATO。

伊達比星屬于蒽環類藥物，可引起脫發、骨髓抑制和心臟毒性等，其中心臟毒性最嚴重。近年來，一系列研究結果表明，低劑量蒽環類藥物也可能引起心臟毒性[8]。因此，蒽環類藥物沒有絕對的“安全劑量”。越來越多的研究結果證實，蒽環類藥物對心臟的器質性損害從第1次應用時就有可能出現[9]，呈進行性加重，且不可逆[10]。大量高級別循證醫學證據表明，右丙亞胺是唯一可以有效預防蒽環類藥物所致心臟毒性的藥物[11]。2005年美國心臟病學會/美國心臟協會《成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中指出，右丙亞胺用于預防蒽環類藥物心臟毒性，而非用于治療蒽環類藥物導致的心力衰竭、心肌病等。我國《蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)指出，其他的心臟保護劑，包括輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑(維生素C、維生素E等)及其他鐵螯合劑(如去鐵胺、乙二胺四乙酸)等，或許也具有一定的心臟保護效果，但用于防治蒽環類藥物所致心臟毒性尚需進一步研究[12]。ATO的心臟毒性主要表現為心電圖的改變，如Q-T間期延長、竇性心動過速[13]。其特征為：最易發生在治療第1～2周且初次治療者，有基礎心臟病、蒽環類藥物化療史及合并糖尿病、貧血和低鉀血癥時，心臟毒性反應相對較重；臨床上對砷劑的心臟毒性沒有特異性療法，常規采用靜脈注射維生素C減輕心臟毒性[14]。

該患兒維A酸應用過程中白細胞計數較高，給予伊達比星。臨床藥師建議給予右丙亞胺預防蒽環類藥物的心臟毒性，醫師未予采納。2017年4月29日開始靜脈滴注ATO化療。由于患兒白細胞計數仍較高，2017年5月1日再次給予伊達比星降白細胞治療。臨床藥師考慮伊達比星和ATO均有心臟毒性，且未給予右丙亞胺預防心臟毒性；患兒化療初期出現血鉀水平降低，也增加了心臟毒性的風險。建議醫師于應用伊達比星的當日停用ATO，醫生采納。應用ATO的第8日，患兒開始出現胸悶，心率增快達142次/min，心電圖顯示T波改變，心肌酶CK-MB升高，心臟B超和心肌標志物+N末端B型利鈉肽原均未見異常，提示出現心功能受損。先后給予復合輔酶、果糖二磷酸鈉口服液、維生素C注射液及輔酶Q10片等保心治療。經對癥治療，患兒胸悶消失，心肌酶及心電圖恢復正常，口腔黏膜好轉。

3.3 化療后粒細胞缺乏狀態伴發熱的藥學監護

骨髓抑制是化療藥常見的嚴重不良反應，主要表現為外周血白細胞計數和血小板計數降低?；純洪_始化療后，臨床藥師每日監測患兒血常規，評價骨髓抑制情況?；熀蟮?5日，患兒出現發熱，體溫38.6 ℃，咳嗽咳痰，白細胞計數1.76×109/L，中性粒細胞絕對值0.38×109/L，處于粒細胞缺乏狀態，細胞因子流式測定白細胞介素4、白細胞介素6水平明顯升高?！吨袊行粤＜毎狈Π榘l熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2016年版)》指出，對于粒細胞缺乏狀態伴發熱的患兒，強烈推薦盡早經驗性應用抗菌藥物治療[15]。醫師給予頭孢哌酮舒巴坦1次2.67 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，抗感染治療。治療4 d后，患兒體溫降為正常。臨床藥師建議改為抗菌譜相似的頭孢地尼膠囊口服序貫抗感染治療3 d，醫師采納。經過治療，患兒粒細胞缺乏狀態逐漸改善。

3.4 用藥教育

化療期間，臨床藥師對患兒進行了必要的用藥監護、用藥教育和出院教育。因患兒早幼粒細胞白血病出血風險較高，治療過程中應密切監測血常規及凝血譜?；純簯镁SA酸、伊達比星和ATO化療，臨床藥師告訴患兒及家屬用藥后可能會出現惡心、嘔吐、腹瀉及食欲減退等不良反應，化療前已給予止吐藥，建議患兒少食多餐，進食易消化、高蛋白和富含維生素的食物，以增強食欲、增加熱量，改善自身營養狀況[16]；可能出現口腔黏膜炎，囑患兒勤漱口，注意口腔清潔護理，預防感染。臨床藥師定期監測患兒心電圖、心肌標志物及血常規，評價其心臟功能及骨髓抑制情況。再次告訴家屬及患兒，伊達比星為細胞毒性藥物，應用后可能出現脫發，多數是可逆的；伊達比星給藥1～2 d后尿液可能出現紅染，囑家屬和患兒出現上述癥狀時無需驚慌，及時告訴醫護人員進行對癥處理。

綜上所述，本案例中，臨床藥師與醫師密切合作，參考相關臨床指南、文獻及各化療藥的特點，協助醫師共同制訂化療方案；在治療過程中，對化療藥可能引起的黏膜損傷、骨髓抑制、胃腸道反應及心臟毒性等不良反應進行監測，對可能出現的不良反應給予預防，防止嚴重不良反應的發生，確保了患兒的用藥安全；還對患兒就化療藥使用注意事項、不良反應預防等進行用藥教育，提高了患兒的用藥依從性。另外，臨床藥師也通過臨床實踐，提升了對疾病的分析能力和藥學服務水平，充分發揮了其在疾病診治過程中的作用。