含馬兜鈴酸中藥在畜禽疾病治療中存在的安全隱患

（廣西壯族自治區獸藥監察所，廣西南寧 530001）

馬兜鈴酸為硝基菲類有機酸化合物，主要由馬兜鈴酸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及其衍生物組成的一類化合物，這類化合物廣泛存在于馬兜鈴科植物中，而其中以馬兜鈴酸Ⅰ的含量最高。馬兜鈴酸具有很強的腎毒性和致癌性，但目前在畜禽疾病的治療中依然有許多含馬兜鈴酸的藥材在使用，而目前的獸藥典里也并沒有對含馬兜鈴酸中藥的使用做出規范，這將會給畜牧行業帶來一定的安全風險。

1 含馬兜鈴酸中藥種類

目前已知含有馬兜鈴酸的植物有約200種，中國約有40種，有約70種該類植物被各國家運用于疾病治療。在我國使用的含馬兜鈴酸中藥主要為馬兜鈴科的馬兜鈴屬和細辛屬植物。國家食品藥品監督管理總局在2017年10月30日公布了24種可能含有馬兜鈴酸的馬兜鈴科藥材，包括：大青木葉、大白解、朱砂蓮、九月生、天仙藤、馬兜鈴、漢防己等；另外還有因馬兜鈴酸含量高已被撤銷藥材標準的關木通、青木香、廣防己三味藥材。

2 含馬兜鈴酸中藥的安全隱患

2.1 含馬兜鈴酸中藥的腎毒性

在我國有多例使用木通而造成腎衰竭的案例。在1992年，比利時的婦女在服用含有廣防己的中藥時，發生了腎衰竭，引起了比利時學者Vanherweghem的關注，在1993年其報道了含馬兜鈴酸中草藥導致腎功能衰竭的案例[6]。與此同時，在世界上不同的國家也存在服用含馬兜鈴酸中藥而引發的腎病。馬兜鈴酸的腎毒性主要表現在腎間質的纖維化，而這個過程是不可逆的[7]。而對于馬兜鈴酸的腎毒性機制目前有：細胞毒假說、缺血缺氧假說、免疫反應假說、腎小管上皮細胞轉分化假說以及AA-DNA加合物致病假說幾種觀點，雖然機制尚不明確，但是馬兜鈴酸能導致腎病的事實已是毋庸置疑。

2.2 含馬兜鈴酸中藥的致癌性

研究表明馬兜鈴酸對小鼠具有強致癌作用。根據研究實驗，大鼠以10mg/kg的日劑量口飼，持續3個月，停藥6個月后，可觀察到惡性腫瘤；而當日劑量降為0.1mg/kg給藥12個月，停藥16個月，個別大鼠個體可觀察到惡性腫瘤。目前人在與馬兜鈴酸腎病相關的腫瘤疾病中，以膀胱癌、尿路上皮癌為主。2013年8月新加坡鄭敏展教授在《Science Translational Medicine》上發表論文，指出含有馬兜鈴酸的中藥可引發腎部的基因突變，繼而誘發惡性腫瘤。在世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的一類致癌物清單中包含了馬兜鈴酸和含馬兜鈴酸的植物。

3 對含馬兜鈴酸中藥的限制

目前在歐洲、美國、中國臺灣、中國香港含馬兜鈴酸中藥早已被禁用。中國大陸地區也開始重視這一問題，在2005版新修訂的《中國藥典》中禁用了關木通、廣防己、青木香三種馬兜鈴酸含量較高的中藥，并對含馬兜鈴酸的中藥列入處方藥管理，以規范這類藥物的使用。

4 目前含馬兜鈴酸中藥在畜禽治療中的使用情況

在目前現行的獸藥典中依然涉及大量含有馬兜鈴酸的藥物，如：關木通、細辛、馬兜鈴、廣防己、青木香等。同時也有成方涉及此類藥物，如：定喘散、七味膽膏散、破傷風散等。這些藥物被用于馬、牛、羊、豬、兔以及禽類的治療。雖然涉及的馬兜鈴酸的藥物獸藥典里有多種，但也只對細辛和天仙藤這兩味藥材做出了馬兜鈴酸Ⅰ的含量限制（按干燥品計算，分別不得過0.001%和0.01%）。含馬兜鈴酸中藥運用在畜禽治療中，可能會造成馬兜鈴酸殘留在動物體內，而運用這類中藥治療時，并未對休藥期做出規定。這就給人在食用這些經過含馬兜鈴酸中藥治療的畜禽的相關產品時，會帶來安全風險。雖然傳統中藥學有藥材炮制和藥物配伍以降低藥物毒性的方法，但這些并不能完全除去藥物的毒性。李天鳳等人對10種運用不同炮制方法制取的關木通進行了馬兜鈴酸Ⅰ的含量測定，雖然各種炮制方法不同程度地降低了馬兜鈴酸Ⅰ的含量，但是炮制后的藥材依舊存在一定數量的馬兜鈴酸Ⅰ。又如張巖等人采用熟地、山茱萸等藥材單獨以及按不同比例與關木通配伍，研究配伍后馬兜鈴酸Ⅰ的含量變化，配伍后依舊能檢出馬兜鈴酸。而且炮制或者與其他藥材配伍后減少的馬兜鈴酸Ⅰ也有可能只是轉換成另一種化合物，而并不清楚轉化后的產物是否同樣具有毒性。

5 如何應對含馬兜鈴酸中藥在畜禽治療中存在的安全隱患

目前我們需要研究馬兜鈴酸在畜禽體內代謝及殘留情況，這樣就可以制定出含馬兜鈴酸中藥的安全使用方法，明確劑量，用藥時間，休藥期，還要將獸藥典中含馬兜鈴酸的中藥對其作馬兜鈴酸含量限定。同時要尋找具有相同功效但相對安全的藥物進行替換。

中藥在畜禽治療中的運用并不是無毒無害的，但我們也不能因為一些中藥存在的毒副作用就全盤否定中藥，我們需要通過一步步的研究探索將祖先留給我們的傳承去其糟粕，留其精華，合理使用中藥。

參考文獻

[1]李峰，程慶礫，董柯，等.對13例木通中毒導致急性腎功能衰竭的分析[J].中國中藥雜志，1999，24（7）：435-437.

[2]李天鳳，李連坤，張美玲，等.反向高效液相色譜法測定不同方法炮制關木通中馬兜鈴酸的含量[J].中國醫藥導報，2015，12（21）：14-17.

[3]張巖，劉養清，趙慧輝.中藥配伍對關木通中馬兜鈴酸A含量的影響[J].天津藥學，2005，17（4）：3-6.