骨髓微環境信號通路介導的白血病耐藥機制研究進展*

張利萍，劉文君

（西南醫科大學附屬醫院 兒科，四川 瀘州 646000）

白血病是造血組織的惡性腫瘤性疾病，雖然對其發病機制的研究越來越深入，但其耐藥性和復發的比例仍逐年上升。近年研究發現，骨髓微環境（bone marrow microenvironment, BMM）為白血病干細胞（leukemia stem cells， LSCs）提供了一個避難所，使LSCs逃避化療藥物的殺傷作用而獲得耐藥。研究顯示，BMM中許多信號通路參與了白血病細胞耐藥的產生，如CXCL12／CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4, CXCR4）﹑Wnt/β-catenin﹑核轉錄因子 κB（nuclear transcription factor κB, NF-κB）﹑磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶信號通路（phosphatidylinositol 3-kinase／ Serine-threonine kinase, PI3K/Akt）﹑Notch及Hh等信號通路[1-6]。本文就BMM中主要信號通路介導的白血病細胞耐藥性作如下綜述。

1 CXCL12／CXCR4信號通路介導的耐藥

趨化因子CXCL12又被稱為基質細胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1），屬于趨化因子蛋白家族，主要由骨髓基質細胞（bone marrow stromal cells, BMSCs）和內皮細胞產生，通過與其特異性受體CXCR4相互作用，產生一系列的病理生理改變。

CXCR4存在于多種細胞中，包括淋巴細胞﹑造血干細胞﹑內皮細胞﹑上皮細胞及癌細胞等[7]。研究顯示，其通過調節白血病細胞和骨髓間質細胞的相互作用，從而保護白血病細胞免于自發和化療所致的死亡[8]。其抑制劑AMD 3100可通過阻斷白血病細胞對成骨細胞的黏附作用而逆轉其多藥耐藥性[1]。因此，CXCR4被認為可能是影響白血病生存和耐藥白血病預后的一個關鍵因素。LIU等[9]的研究結果表明，miR-146 a與CXCR4的表達呈負相關；通過miR-146a抑制劑的誘導下調CXCR4的表達，從而減弱K562細胞的耐藥性，這表明CXCR4是通過介導miR-146a下調而產生阿霉素（Adriamycin, ADM）耐藥的關鍵因素。而且，上調的CXCR4能促使慢性粒細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia, CML）細胞遷移至BMM，導致CML細胞停滯于G0/G1期，處于相對靜止狀態，從而免于藥物的殺傷[10]。同時，CXCL12通過增加CXCR4的表達，上調下游的PI3K/Akt和促進NF-κB二聚體易位到細胞核，降低凋亡相關蛋白的表達，最終提高K562細胞對ADM的耐藥性[11]。文獻還報道，CXCR4/SDF-1信號通路也在套細胞淋巴瘤細胞自噬體的形成中起作用，促進腫瘤細胞在BMM內的生存，介導細胞耐藥[12]。動物體內實驗表明，CXCR4拮抗劑可通過誘導急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia, AML）細胞和祖細胞動員進入血液循環，或誘導白血病細胞凋亡，而增強化療藥物的抗白血病作用[13]。有研究顯示，下調miR-146a和上調CXCR4可能與K562/ADM細胞的耐藥性有關；大黃素甲醚可以通過誘導miR-146a的表達抑制CXCL12/CXCR4信號通路從而逆轉K562/ADM細胞對ADM的耐藥性，因此，鑒于大黃素甲醚對正常細胞的毒性較低，其可以被考慮作為一個治療CML的潛在候選輔助劑[9]。

2 Wnt/β-catenin信號通路介導的耐藥

Wnt信號通路是由蛋白相互作用形成的網絡通路，分為經典Wnt信號途徑（Wnt/β-catenin）和非經典Wnt信號途徑（Wnt/Ca2+/nuclear factor of activated T cells），兩者調控細胞的生長，Wnt/β-catenin信號通路起主要作用。

研究發現在血液系統惡性腫瘤的研究中，如CML﹑急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）及AML，均能檢測到Wnt信號通路的活化。HU等[14]研究發現，CML的急變期，BCRABL可通過激活PI3K/AKT信號通路，刺激β-catenin的表達，從而激活Wnt/β-catenin信號通路；當抑制BCR-ABL﹑PI3K或AKT的激酶活性時，能夠降低K562細胞和CML小鼠模型中β-catenin的水平。在ALL復發患者中發現β-catenin的活化增加，用Wnt抑制劑iCRT14可誘導Wnt靶基因下降[15]。同樣在AML細胞中，β-catenin的異常表達和核異位參與維持LSCs的自我更新[16]。因此，Wnt/β-catenin信號通路可能在白血病耐藥方面起到了重要作用。其信號通路的活化可通過抑制糖原合成酶激酶-3的活性，使胞漿內β-catenin的表達水平升高并發生核轉移，隨后進入核內的β-catenin與組織權重因子/白細胞移動增強因子復合物結合，從而上調下游的促癌基因，如原癌基因c-myc﹑細胞周期蛋白D1及基質金屬蛋白酶-7的表達，從而影響腫瘤的發生和耐藥。研究顯示，骨髓微環境中間充質干細胞（mesenchyma stem cell，MSC）可通過激活Wnt／β-catenin信號通路，調節Bcl-2﹑Bax﹑存活素﹑p53和c-myc基因，進而抑制凋亡信號通路，保護K562細胞免于凋亡；用Wnt抑制劑DKK-1，能夠下調β-catenin的表達，促使K562細胞的凋亡增加[17]。FISKUS等[18]研究顯示，將β-catenin拮抗劑BC2059與帕比司他聯合運用，可誘導AML干／祖細胞的凋亡。所以，探索Wnt/β-catenin信號通路對白血病耐藥的影響機制，對治療的研究有著重要的臨床意義。

3 NF-κB信號通路介導的耐藥

NF-κB信號通路存在于多種白血病細胞中，尤其是LSCs并出現持續性的活化，參與了白血病的發生﹑發展及復發。馮金等[19]研究顯示，在人CML急變K562細胞﹑人急性單核白血病THP-1細胞和急性早幼粒細胞白血病HL-60細胞中，NF-κB的轉錄活性均較對照組升高；另外，其持續性激活可改變凋亡相關蛋白Bax﹑Bcl-2的表達水平，進而阻礙白血病細胞凋亡，最終影響其生存。例如NF-κB信號通路可通過增強抗凋亡蛋白基因Bcl-XL﹑Bcl-2和Bcl-X的轉錄，上調其表達，Bcl-XL進而降低線粒體膜的通透性﹑抑制線粒體去極化及細胞色素C釋放，從而發揮其抗細胞凋亡作用[20]。此外，還可以通過上調細胞凋亡抑制蛋白家族的表達（如存活素）以及下調促凋亡因子的表達，抑制細胞凋亡從而參與細胞耐藥[21-22]。還有研究顯示，異常的NF-κB信號通路可誘導核因子E2相關因子2在AML細胞的異常連續活化，保護細胞免受氧化應激的損傷，促進白血病細胞存活，甚至使其對細胞毒性化療藥物產生抵抗而耐藥[23]。WANG等[24]研究表明，該信號通路的激活也可上調細胞膜P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）的表達，將藥物泵到細胞外，降低細胞內藥物的濃度，進而介導白血病細胞多藥耐藥；使用硼替佐米可以對易位到細胞核的NF-κB起到抑制作用，導致多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance 1, MDR1）下調和P-gp的表達減少，從而增加細胞內藥物濃度，誘導細胞的藥物殺傷作用。

4 PI3K/AKT信號通路介導的耐藥

近年來，PI3K/AKT被證實廣泛存在于細胞中，是細胞內重要的信號通路之一，發揮著抑制細胞凋亡﹑促進細胞增殖的作用。PI3K通過將Akt即蛋白激酶B分子中的絲氨酸／蘇氨酸磷酸化而使其激活；活化的Akt作用于其下游靶分子，包括促凋亡蛋白Bad和Caspase-9﹑轉錄因子NF-κB和Foxo﹑細胞周期依賴性激酶抑制分子P21及糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β, GSK3β）等，進而發揮其抑制凋亡和促進細胞周期進程的作用[25]。

在白血病的研究中發現間充質干細胞可通過上調PI3K/AKT信號通路使其與共培養的AML細胞獲得耐藥[26]。而在CML研究中發現，細胞表面的唾液酸作為一個新興的腫瘤細胞多藥耐藥的重要特征，且α-2，8-唾液酸轉移酶可能通過ST8SIA4調節PI3K/AKT信號通路和P-gp的表達活性而參與其細胞耐藥[27]。此外，該信號通路介導CML細胞耐藥的機制與MDR1和鎂依賴性磷酸酶1（magnesium-dependent phosphatase 1,MRP1）的表達有關。有研究發現知母皂苷A-III能夠抑制某些人的腫瘤進程并具有抗癌的作用，可通過下調MDR1和MRP1的表達抑制PI3K/AKT信號通路，從而逆轉CML細胞多藥耐藥[28]。PI3K的活化還可通過增強腫瘤細胞的糖酵解，而使其在體內有利于獲得生存優勢，如BCR/ABL通過激活PI3K，進而促使CML細胞的葡萄糖轉運加快，最終促進CML細胞的存活。另外，在B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）患者中過度表達的ADAM28基因與其復發有關，且其可能是通過PI3K/AKT信號通路調節，因此可作為B-ALL患者的潛在治療靶點[29]。由此可以看出阻斷PI3K/AKT信號通路可以減少白血病細胞耐藥，為白血病的治療提供依據。

5 Notch信號通路介導的耐藥

Notch信號通路是由Notch受體﹑Notch配體（DSL蛋白）及細胞內效應器分子（CSL-DNA結合蛋白）構成的。Notch受體表達于造血干細胞，Notch配體來自于BMSCs，BMM中通過兩者的相互作用介導細胞增殖﹑分化等。

研究發現Notch信號通路與白血病的發生發展有著密切關系，如在慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia, CLL）的研究中，Notch分子在CLL細胞高表達或突變，并且這些Notch分子與CLL的預后﹑抗凋亡自發及耐藥等有關[30]。NWABO KAMDJE等[31]研究表明，骨髓MSCs可保護CLL細胞免受和后續各種藥物誘導的凋亡，包括氟達拉濱﹑環磷酰胺﹑苯達莫司汀﹑強的松和氫化可的松；結合使用抗Notch-1﹑Notch-2及Notch-4抗體或γ-分泌酶抑制劑XII能逆轉這種保護作用，說明了Notch-1﹑Notch-2及Notch-4信號在BMSCs介導 CLL細胞的存活和耐藥性中扮演重要的角色。此外，ZHANG等[5]研究顯示，CLL細胞中Notch1﹑Notch2﹑Bcl-2及NF-κB基因的mRNA表達水平均高于健康對照組，但Notch3和Notch4基因之間無差異，當用阿糖胞苷（cytosine arabinoside, Ara-C）和地塞米松抑制L1210細胞增殖時，其細胞中Notch1蛋白的表達將下調，所以也證實Notch信號通路介導了白血病細胞的抗凋亡和耐藥性，但其各種Notch分子的具體作用機制仍然不清楚。NWABO KAMDJE等[31]研究表明CLL細胞其Notch信號通路可通過下調Caspase-3的活性和促使Bcl-2﹑NF-κB過表達，影響細胞凋亡而促使其耐藥的發生。CHADWICK等[32]研究顯示，急性T淋巴細胞白血病細胞株中，Notch信號通路可通過上調編碼抗凋亡細胞內蛋白的基因GIMAP5的表達，保護細胞免受凋亡，當使用siRNA敲除掉GIMAP5基因的表達時，可促進糖皮質激素誘導的細胞凋亡。另外還在多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的研究中發現，Notch信號通路能夠通過上調整合素αvβ5在骨髓瘤細胞中的表達，進而增強其黏附到玻璃粘連蛋白上，已知玻璃黏連蛋白介導的黏附作用可保護骨髓瘤細胞免受藥物誘導的細胞凋亡，最終介導MM細胞耐藥[33]。因此，Notch信號通路對于白血病治療的研究來說是一個值得深入探討的方向。

6 Hedgehog信號通路介導的耐藥

Hedgehog信號又稱為Hh信號，Hh信號通路受靶細胞膜上的Patched（以下簡稱Ptc）和Smoothened（以下簡稱Smo）2種受體的調控，其中受體Ptc對Hh信號起負調控作用，受體Smo是Hh信號通路所必需的受體。正常情況下，Hh信號通路調控著動物胚胎期組織細胞的生長﹑分化。但是當其被異常激活，將會增強下游靶基因如c-myc﹑血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等表達，導致腫瘤的發生。Hh配體與細胞表面的受體Patched1結合解除對Smo的抑制，激活的Smo通過抑制激酶如GSK3β的活性，調節蛋白質降解和Gli蛋白（GLi1﹑Gli2及Gli3）亞細胞定位，最后調節Hedgehog反應基因促使細胞生存和增殖。

在原發性AML細胞中，Hh信號通路的激活在CD34+細胞中比CD34-細胞更明顯，且小分子Hedgehog抑制劑PF-913能夠調節細胞自我更新的特征和細胞周期的進程，進而增強AML細胞對Ara-C的敏感性，阻斷其耐藥的發生[34]。BABASHAH等[35]研究發現，來自確診CML患者的CD34+細胞中Hh Smo信號傳導蛋白的上調與miR-326的表達降低有關，另外還發現通過過表達miR-326可導致SMO下調，進而抑制細胞增殖和上調細胞凋亡率，因此miR-326的下調可能是Hh信號通路中SMO不受限制激活的一個可能的機制，因此通過上調miR-326可能有益于消除CML干/祖細胞，這可作為其治療研究的一個方向。此外，Hh信號通路還可通過調節轉錄因子Gli1的下游靶基因，調節細胞周期蛋白B的活性，以及通過調節P21（1種依賴細胞周期蛋白激酶的抑制蛋白）來阻斷細胞休眠狀態等，影響細胞增殖，最終介導細胞耐藥[36]。因此，針對Hh信號通路的靶向治療可能為克服白血病耐藥提供有利的依據。研究發現，環杷明可通過使Bcl-2下調誘導耐藥性CD34+ AML細胞凋亡，并增加其對Ara-C的敏感性[37]。但因為cyclopamine有毒性作用使得其在臨床上沒有被得到有效的應用。近期有研究顯示，通過直接干擾Gli轉錄因子的活性以及與其他信號通路的相互作用來針對非標準Hh/Gli信號通路可能特別有前途，因為這種交替的方法可能防止抗藥性的發展以及作為SMO抑制劑嚴重的副作用[38]。但這些實驗結果是否有益于使患者獲得真正的臨床療效還有待進一步研究。

7 結語與展望

本文總結了近年來，BMM主要信號通路介導的白血病細胞耐藥機制，這些信號通路在白血病細胞的生存﹑增殖﹑凋亡以及遷移和耐藥中發揮了重要的作用，各通路之間又存在著相互聯系，形成更為復雜的調控網絡，共同參與介導白血病細胞的耐藥性。當然還包括其他的信號途徑，如HIF-1α/VEGF﹑血管細胞黏附分子1/極遲抗原4﹑血管內皮生長因子A/血管內皮生長因子受體2及p38絲裂原激活的蛋白激酶等信號途徑也參與了白血病細胞的生存和耐藥過程。雖然目前已有很多學者在探索BMM與白血病細胞耐藥方面有了一定的成果，但這些機制仍然不是完全清楚，況且其中涉及到的信號通路更繁瑣復雜，尚有待進一步的研究。闡明BMM介導白血病細胞耐藥的信號機制可以為白血病的治療提供依據和靶點，有助于提高白血病治療的療效。

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