組氨酸的生理功能及在動物生產中的應用

胡 孟，武書庚，王 晶，齊廣海，張海軍

（中國農業科學院飼料研究所，農業部飼料生物技術重點開放試驗室，北京朝陽100081）

隨著社會的快速發展，人民生活水平不斷提高，對肉制品的消費不僅只關注其營養特性，更對其維護健康的功能特性提出了更高的要求，如抗氧化、抗衰老等。作為一種內源功能性物質，肌肽具備抗氧化、抗衰老、抗疲勞、增強肌肉緩沖力、維持pH穩定等作用 （Guiotto等，2005；周宏博等，2003）。肌肽是由組氨酸和β-丙氨酸形成的二肽。

組氨酸在動物體內可自身合成，但是，幼齡動物體內組氨酸合成量不能滿足機體生長需要，即使是成年動物，若不從食物中補充，體內合成量也不能滿足需要，因此稱為半必需氨基酸（雞豬的必需氨基酸）。組氨酸在維持動物生產、調控肌肉生長、改善肉品質、提高肌肽含量等方面發揮重要作用。本文就組氨酸的來源和代謝、生理功能、營養需要量及在動物生產中的應用等方面進行綜述，以期為其在畜牧生產中應用提供科學依據。

1　組氨酸的來源和代謝

1.1來源 組氨酸的來源有動物性來源和微生物發酵。動物性來源是通過水解血粉提取組氨酸，但生產工藝復雜，產率較低。微生物發酵是通過培育誘導突變性細菌生產組氨酸，逐漸受到關注。

1.1.1動物性來源 將血粉加入鹽酸溶液，油浴回流水解，水解液1～4℃放置2 d，過濾去除絡氨酸。濾液調pH至2.5，上柱，收集含有組氨酸的洗脫液，洗脫液濃縮至出現結晶，趁熱調pH為2.5，立即加入2倍體積乙醇，靜置、沉淀、過濾，即得組氨酸鹽酸鹽粗品（王精華等，1980）。由于反芻動物飼料中禁止使用動物源性飼料產品，并且產率較低等限制了該生產工藝進一步的發展。

1.1.2微生物發酵 發酵法主要通過對組氨酸產生菌（谷氨酸棒桿菌、黃色短桿菌等）進行誘變，選育出營養缺陷型及組氨酸結構類似物抗性突變株，以解除代謝調節中的反饋抑制和反饋阻遏，從而達到過量積累組氨酸目的（宋佳等，2007）。5-磷酸核糖是組氨酸的前體物，也是嘌呤嘧啶的前體物，利用嘌呤結構類似物減少前體物的消耗，可促進組氨酸的合成。同時磷酸核糖-ATP焦磷酸化酶為組氨酸合成的限速酶（許益清等，2005），組氨酸對其有反饋抑制作用，通過選育解除組氨酸反饋調節結構類似物的菌體，以實現解除反饋調節目的。發酵法具有原料成本低，反應條件溫和，極易實現大規模生產等優點（孫希葉等，2010），是一種非常經濟有效的生產方法。

1.2代謝

1.2.1體內合成 在生物體內，組氨酸可以通過一些普通中間物質轉化合成，合成過程簡單，中間主要涉及HMP等。

組氨酸生物合成途徑是由HMP途徑的中間產物D-核酮糖經磷酸戊糖異構酶生成D-核糖，再在磷酸核糖焦磷酸激酶作用下生成磷酸核糖焦磷酸（PRPP），然后進入組氨酸合成途徑。PRPP不僅是組氨酸的前體物，也是嘌吟、嘧啶的前體物，因此PRPP的合成不僅受到組氨酸的反饋調節，也受到嘌呤、嘧啶的反饋調節。

1.2.2體內降解 組氨酸降解主要有三個通路：脫氨反應、轉氨反應和脫羧反應。其中脫氨生成尿刊酸，最終轉化為亞氨甲基谷氨酸為主要通路。

組氨酸脫氨酶主要存在于肝臟和皮膚角質層中，其可以被胰高血糖素、糖皮質激素激活，加快組氨酸分解。雌激素能加強脫氨酶活性，有研究表明，卵巢切除雌性小鼠肝臟酶活性被抑制，注射17-β雌二醇后可恢復，加快了組氨酸的分解（Feigelson，1968）。尿刊酸是組氨酸脫氨代謝的一個中間產物，其能促進皮膚對紫外線的吸收，維持皮膚的正常功能。

組氨酸轉氨酶主要在肝臟中，通常與丙酮酸相連，生成丙酮酸和咪唑丙酮酸。在組氨酸酶缺乏的患者血液中組氨酸水平明顯高于正常值，尿液中也含有大量組氨酸，Brand和Harper（1976）研究表明，組氨酸轉氨酶是組氨酸降解的限速酶。

組氨酸在組氨酸脫羧酶的作用下轉化為重要的神經胺-組胺，組胺廣泛存在于動物體，在動物的胃、肝、肺、肌肉等都有存在，其具有強烈舒血管作用，同時又是一種神經遞質，可參與神經系統調節，刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌?？梢?，組氨酸在生物體內去路主要有合成蛋白質、肌肽、轉化為咪唑乳酸、組胺等。

2　組氨酸的生理功能及其作用機制

組氨酸作為生物體的組成部分，在動物體內具有重要作用，主要包括參與合成蛋白質、調節神經系統、維持細胞pH穩定、維護機體健康等。

2.1參與機體蛋白質組成 組氨酸為構成蛋白質的23種氨基酸之一，參與機體蛋白質組成，是動物體血紅蛋白等的重要組成部分，在血紅蛋白中，與血紅素接觸的殘基都位于血紅素周圍，當該部位發生殘基置換時，就會產生各種異常血紅蛋白，而異常血紅蛋白幾乎都能產生臨床疾?。ㄏ忍煨郧嘧希?。它們絕大多數由于絡氨酸殘基取代了近連和遠連組氨酸殘基。由于絡氨酸殘基所形成的負離子與Fe3+結合，使血紅素固定在高鐵狀態，從而失去結合O2能力，造成先天性青紫（葉林奇，2000）。

2.2參與神經系統的調節 組氨酸主要通過組胺作用參與神經系統的調節，其在組氨酸脫羧酶作用下合成組胺。研究表明，哺乳動物組胺能神經元集中分布于下丘腦后部的結節乳頭核（TMN），其神經纖維投射至全腦，在覺醒期TMN內的組胺神經元保持緊張性活動。組胺神經元主要有4種受體（H1～H4），均屬于G-蛋白受體視紫紅質樣家族。組胺系統與中樞神經系統的多種功能均有關，如覺醒、焦慮、交感神經激活、壓力相關垂體激素的釋放、保水、抑制攝食等（Haas等，2008）。研究發現，中樞組胺的釋放與覺醒呈正相關，覺醒期的釋放量是睡眠期的4倍；前列腺素E2和神經肽阿立新（orexin）能激活TMN組胺能神經元，增加組胺釋放，促進覺醒；前列腺素D2和腺苷能抑制組胺能神經元活性，誘導睡眠（劉天雅等，2011）。調節睡眠的作用機制可能是組胺能與新皮層、海馬、杏仁核等腦區的H1受體結合引起神經元興奮，促進動物覺醒（Haas等，2008）。同時作為腦部神經遞質，組胺與多種中樞神經系統疾病有關。研究表明，癲癇易感小鼠腦中組胺含量遠低于癲癇耐受性小鼠。電刺激小鼠單側杏仁核引起癲癇發作的試驗中發現，組胺水平下降是癲癇易感性增加的重要原因 （翟煜，2006；陳忠等，2004）。鑒于組胺的以上特性，可以開發組氨酸相關藥物分別用于治療嗜睡病、失眠癥、癲癇等。小鼠懷孕期注射組氨酸可影響后代大腦皮質和海馬體能量平衡，引起腦部氧化壓力增大 （Rojas等，2012；Andrade 等，2012），腦部能量代謝和氧化壓力改變會影響神經系統功能，具體機制有待進一步研究。

2.3機體保護作用 細胞內pH穩定是細胞維持一切生命活動的基礎。組氨酸含有一個咪唑雜環，在pH 7附近有明顯的緩沖能力 （pK’1（-COOH）為 1.82，pK’2（-NH3）為 9.17，pK’R（咪唑基）為6.00。細胞內pH穩定主要靠蛋白質中組氨酸咪唑殘基及組氨酸相關物質維持（Andrade等，2012）。不同物種、部位和肌纖維類型，緩沖能力不同。研究魚類肌肉中組氨酸相關物質緩沖能力發現，槍魚白肌的緩沖能力是蛙魚白肌緩沖能力的二倍（Abe等，1985）。緩沖能力不同可能是因為組氨酸及其相關物質在不同動物肌肉中含量不同，槍魚白肌比蛙魚白肌含更多的組氨酸及其相關物質。組氨酸具有心臟保護作用，其可恢復心肌異常，防止心肌損傷，阻止由阿霉素誘導的生物化學反應（Obata等，1999）。心肌保護作用可能是通過降低游離自由基毒害作用，抑制活性氧和保留高能磷酸阻止離體心臟缺血再充盈損傷（Farshid等，2010），以及由于心肌缺血時細胞糖酵解作用增強，組氨酸及其相關物質可維持細胞pH穩定，從而維護心肌的正常功能。同時腦外傷的神經保護也與組胺有關，研究表明腦外傷后自身神經修復是非常有限的，組胺在腦發育和神經再生中具有重要作用，其作用機理主要是通過激活組胺能神經系統，進而激活神經干細胞上的H1受體，促進受傷神經纖維的再生（廖儒佳，2017）。組氨酸具有抗炎、抗氧化作用（Feng等，2013），其主要通過NF-κB和PPARγ兩條路徑實現，C-反應蛋白、白介素-6和細胞腫瘤壞死因子α等均能促進炎癥反應 （Trayhurn等，2014），NF-κB是炎癥反應基因的重要轉錄因子（Dev，2010），可促進以上因子的合成，脂聯素為脂肪組織分泌的一種蛋白質，具有減輕炎癥作用（Kwon等，2013），組氨酸可通過抑制NF-κB激活和下調促炎因子的生成而發揮抗炎作用 （Andou等，2009），同時也可通過激活PPARγ增加脂聯素分泌而發揮抗炎作用（Sun等，2014）?？梢娊M氨酸可通過不同途徑實現抗炎和抗氧化。在急性肝衰竭患者體內，由于酶代謝異常，不能及時清除谷氨酸代謝產物氨，導致人顱內氧化壓力升高，腦水腫等癥狀。組氨酸可減輕氧化壓力 （Rao等，2010），其機制也可能是組氨酸及其相關物質與代謝產物，抑制了細胞液pH上升，從而維持細胞液穩態，因此其可作為急性肝衰竭引起腦水腫的一種治療手段。作為肌肽合成前體物質，組氨酸可通過肌肽作用減輕腎臟細胞免受高水平葡萄糖毒害，降低糖尿病小鼠心臟中甘油三酯水平及心肌線粒體損傷，（Janssen等，2005）。減輕細胞受到高水平毒害作用可能是通過降低腎臟細胞中葡萄糖水平實現，研究表明肌肽具有降低葡萄糖水平的作用（Ahshin等，2016），當攝入組氨酸時，動物體內肌肽合成增加，降低了葡萄糖水平。組氨酸可抑制糖尿病小鼠模型中糖尿病并發癥， 降低肝和肺的損傷 （Yan等，2009；Lee等，2005）?？梢?，組氨酸作為一種半必需氨基酸，在保護機體方面發揮了重要作用。

2.4其他作用 組氨酸通過肌肽作用，在神經性疾?。ɡ夏臧V呆、帕金森疾病等）方面也具有積極作用（Aloisi等，2015；Hipkiss等，2014）。

3　組氨酸在動物生產中的應用

目前，組氨酸對動物影響的研究尚不透徹，其對動物生產性能、飼料利用率影響的研究結果并不一致。作為肌肽合成的前體物質，組氨酸可調節動物體內肌肽含量。肌肽是一種內源功能性物質，在抗氧化、維持肉品質穩定、改善肉質等方面發揮重要作用（Guiotto等，2005；郭爽等，2004）。

3.1動物的營養需要量 動物對組氨酸營養需要量研究不多，且不同動物對組氨酸需要量不同，對于促進動物生產的最佳添加量還未達成共識，隨著育種工作和飼養管理的改善，動物對其需要量也在不斷變化。研究認為仔豬可消化組氨酸和賴氨酸比例為32%（Gloaguen，2013）或33%（Wessels等，2016），與 NRC（2012）推薦量34%基本一致。Heger等（2003）的氮平衡試驗表明，豬組氨酸維持需要評估為14 mg/kg BW0.75，但隨后的研究發現，豬組氨酸維持需要僅為4.1 mg/kg BW0.75，遠低于前期評估水平，可能是因為該試驗前期預試期較短，體內自身不穩定蛋白未被全部消耗，導致氮存留降低，高估了組氨酸維持需要（Heger等，2007）。 Dorigam 等（2016）在肉雞中研究表明，當日糧可消化組氨酸和賴氨酸比例為35%時，肉雞生長性能最佳，然而Franco等（2016）研究結果為38%，存在差異原因可能是試驗動物周齡不同對組氨酸維持需要量也不同。小魚（卡特拉魮）日糧中添加0.67%的組氨酸時，其生長性能、氮沉積等指標達到最優，再增加組氨酸濃度時，各項指標保持不變（Zehra等，2014）?？梢?，適量添加組氨酸可提高魚類生產性能，過量添加對魚類無負面作用。作為動物的半必需氨基酸（雞豬的必需氨基酸），飼喂組氨酸缺乏日糧時，動物采食量、生長速度、飼料利用率均降低（Kasaoka等，2005），同時高劑量組氨酸不利于動物采食，組氨酸有苦味，會降低飼料適口性，因此在動物生產中組氨酸添加應適量。綜上可知，不同動物對組氨酸需要量差別較大，其需要量也受其他氨基酸水平影響，此外動物生長階段、飼料中組氨酸消化率、蛋白質來源、能量、環境等都會影響動物對組氨酸的需要量。由于組氨酸為大多數動物的半必需氨基酸，以往對于組氨酸在動物生產中添加量的研究較少，但作為功能性物質肌肽的前體物質，組氨酸在生產功能性肉制品方面的研究日漸受到重視。

3.2對生產性能的影響 組氨酸為動物的一種半必需氨基酸，其供應量和機體蛋白周轉具有明顯的線性關系 （Wantanee等，2002）。研究表明，長期攝入低組氨酸日糧，動物體重和采食量顯著降低，活動減少，精神不振，甚至死亡（Cianciaruso等，1981）。 Haug等（2008）研究表明，肉仔雞日糧添加0.3%組氨酸，42 d體重降低15%，可能是日糧中添加過量組氨酸抑制了肉仔雞采食（Kasaoka等，2004），降低了其生長性能。Kopec等（2013）在日糧中添加0.217%組氨酸未對42 d肉仔雞體重及飼料效率產生顯著影響。以上結果表明，組氨酸可影響動物生產性能，缺乏組氨酸日糧會降低動物生產性能，過量時對生產性能也不利，肉仔雞日糧中組氨酸低于0.3%時才不影響其生產性能，然而過量添加對魚類無顯著影響，可見不同動物對過量添加組氨酸反應不同，由于魚類生活在水中，可能組氨酸過量時，魚類會啟動保護機制，通過水溶液加速組氨酸的排泄。對于日糧中添加組氨酸會降低動物生產性能，Masaki等（2001）研究表明，組氨酸可通過上調增加能量消耗的解偶聯蛋白（ucp-1）mRNA表達，抑制動物脂肪沉積，增加能量消耗。Bernal-Mizrach等（2002）報道，不考慮食物攝入，ucp-1轉基因小鼠減少了體重，增加了耗氧量?？梢娊M氨酸可通過調節基因表達影響動物體內能量代謝。同時當日糧添加組氨酸后，動物體內組胺生成增多，可促進動物覺醒，活動量增大，但可能會導致飼料效率降低。Tomonaga（2004）通過給肉仔雞中樞神經系統供給肌肽發現，肉仔雞機體功能亢進，飼料攝入減少，因此日糧添加組氨酸動物生產性能降低也可能是動物體內肌肽含量增加作用的結果。另有研究表明，日糧中添加組氨酸可改善動物體胰島素抗性（Feng等，2013），所以其也可通過胰島素作用影響動物的生長。Zhao等（2012）研究表明，適量添加組氨酸可提高幼年鯉魚生產性能和小腸酶活性，Son等（2005）研究報道，組氨酸可抑制人小腸上皮細胞氧化應激引起的炎癥反應，改善腸道健康，同時組氨酸含有咪唑基，其可以與Cu2+、Zn2+等金屬離子相結合，促進腸道對Cu2+、Zn2+的吸收，改變金屬離子體內分布，Cu2+、Zn2+可參與體內多種酶的組成，在促進動物生產方面具有重要作用?？梢娊M氨酸作為動物的一種半必需氨基酸，其可通過多種途徑調節動物的生長，過量添加時會抑制動物采食，降低生產性能。

3.3調控肌肉中肌肽含量 肌肽是一種內源功能性二肽，主要存在于動物的骨骼肌和腦中，在心臟、腎臟和肝臟中也有存在（Suidasari等，2016），其具有抗氧化、抗衰老、抗疲勞、維持pH穩定等特性（Pierro等，2011）。研究表明，其在治療老年癡呆和帕金森等疾病方面具有重要作用（Aloisi等，2015；Hipkiss，2014）。鑒于肌肽諸多有益的生理學特性，生產富含肌肽的功能性肉制品具有重要意義。

組氨酸是肌肽合成的前體物質（鵝肌肽為肌肽甲基衍生物），日糧中添加組氨酸可提高動物體內肌肽含量。當前國內外關于日糧中添加組氨酸對肌肽含量影響在家禽方面研究較多。Haug等（2008）研究表明，日糧中添加0.1%的組氨酸，肉雞胸肉中肌肽含量增加64%。當日糧組氨酸含量是NRC（1994）推薦量的2倍時，肉雞胸肉中肌肽含量增加72%，鵝肌肽含量增加13%（Kai等，2015）。 Kopec 等（2013）研究表明，日糧中添加0.18%組氨酸，肉雞胸肉中肌肽和鵝肌肽分別增加了 35.24%和 23.33%，Joonghyuck等（2010）在日糧中添加0.5%富含組氨酸血粉，第五周時，肉雞胸肉中肌肽含量增加了27.76%。Kralik等（2015）在肉雞后期日糧中添加0.5%組氨酸，胸肉中肌肽含量增加了25.97%?？梢?，日糧中添加組氨酸可增加肉雞胸肉中肌肽等二肽含量，添加劑量不同肌肽含量增加不同，但過量添加時會導致生長受阻，因此有必要研究組氨酸的適宜添加劑量，既增加肌肽含量同時又不影響動物生長。在其他動物上也有少量研究，Ogata（2002）在魚日糧中添加β-丙氨酸和組氨酸 （0.1%+0.25%）發現魚肉中二肽含量未增加，可能因為魚類需要更高水平組氨酸，因此為提高魚類肌肉中肌肽含量應添加更高水平組氨酸。Nagasawa等（2001）在小鼠上的研究表明，日糧中添加2%組氨酸時，肌肉肌肽含量增加了43.52%。綜上可知，日糧中添加組氨酸可調節動物體內肌肽含量。不同動物對組氨酸的需要量、敏感性均不同，家禽只需添加較低劑量組氨酸即可使肌肽含量顯著提升，而魚類、小鼠等動物需要更高劑量組氨酸才可明顯增加肌肽含量，這也可能是當前研究主要集中在家禽的原因之一。

3.4提高機體抗氧化能力 組氨酸可激活機體非酶和酶的抗氧化系統等。非酶抗氧化系統是指動物體內肌肽等咪唑二肽直接清除自由基、羰基蛋白、脂類過氧化產物（Pierro等，2011）。日糧中添加組氨酸可提高動物體內肌肽含量，減少體內自由基、羰基蛋白含量，降低抗氧化酶消耗，增強機體非酶抗氧化功能。Kralik等（2015）研究發現，日糧中添加0.5%組氨酸可使肉仔雞胸肉中MDA含量降低30.5%，同時冷凍雞肉中MDA也有降低趨勢，可能是組氨酸增加了肌肉中肌肽含量，減少了脂肪的氧化，提高了肌肉氧化穩定性。酶抗氧化系統則主要是通過增加相關抗氧化酶合成量及活性實現。Hu等（2009）發現，日糧中添加肌肽可提高肉雞血漿總抗氧化能力。組氨酸具有促進金屬離子（Cu2+、Zn2+等）吸收作用，金屬離子可參與體內多種酶（SOD等）的組成，因此抗氧化酶活性升高可能與體內金屬離子增加而提高抗氧化酶合成量有關，Sun等（2014）研究表明，組氨酸可顯著提高小鼠血漿SOD抗氧化能力、降低MDA含量、上調CuZnSOD的mRNA表達。Kopec等 （2015、2013）研究發現，日糧中添加0.18%組氨酸可顯著增加火雞血漿GSH-Px活性，添加4%富含組氨酸血粉可顯著增加火雞血漿GSH-Px和紅細胞超氧化物歧化酶活性。組氨酸可劑量依賴性增加小鼠體內過氧化氫酶活性，提高過氧化氫酶mRNA的表達量，增加肝臟谷胱甘肽含量和谷胱甘肽過氧化物酶活性，但對谷胱甘肽過氧化物酶mRNA的表達無影響（Andou等，2009），以上結果表明，組氨酸對兩種抗氧化酶的影響途徑不同，GSH-Px可通過增加自身活性增強抗氧化能力，過氧化氫酶則通過增加自身合成增強抗氧化能力。綜上可知，組氨酸可通過增加合成、降低消耗、提高抗氧化酶活性等方式直接提高機體抗氧化能力，也可通過合成肌肽間接實現抗氧化，減少動物氧化應激，在提高動物生產性能、改善肉品質和延長肉品保藏時間方面發揮重要作用。

4　小結

組氨酸在調控動物生長、提高肌肉抗氧化和肌肽含量等方面發揮重要作用，生產富含肌肽的功能性肉制品正引起科研工作者的高度關注。作為合成肌肽的前體物質，當前組氨酸在動物生產應用中研究較少，組氨酸在動物體內的作用機制還不清楚，仍需要在以下方面做更多的研究：（1）組氨酸對動物體神經系統的影響機制。當前大多數研究認為組氨酸對于神經系統的影響主要是通過組胺調節神經系統實現，Rojas等（2012）卻發現添加組氨酸可影響小鼠后代大腦皮質和海馬體能量代謝，改變腦部結構，因此組氨酸是否在動物腦部發育過程中也具有一定作用值得探討；（2）不同動物中組氨酸的最佳添加量。最佳添加量又分為最佳生產性能添加量和最佳肌肽含量添加量，兩者的添加水平是否相同，同時不同動物組氨酸的耐受量也尚不清楚；（3）肌肽由組氨酸和丙氨酸組成，為生產富含肌肽功能性肉制品，日糧中兩者的最佳添加量仍需進一步研究；（4）體內肌肽含量受肌肽合成相關酶影響，主要有肌肽合成酶（CARNS）、肌肽酶-2（CNDP-2）、肌肽/組氨酸轉運體（PHT1、PHT2）、組氨酸脫羧酶（HDC）等，研究表明，日糧中添加β-丙氨酸后可增強CARNS等基因表達，提高肌肽含量（Everaert等，2013；Miyaji等，2012）， 而組氨酸是如何影響肌肽合成相關酶表達還不完全清楚；（5）組氨酸添加能增加動物體肌肽含量，但同時又有降低動物采食量，降低生產性能趨勢，是否存在一些協同物，即可增加組氨酸向肌肽轉化，同時可減少對動物生產性能的影響?？梢娊M氨酸在動物生產中的合理利用，增加肌肉中肌肽含量作用機制及協同物還有待進一步探索，隨著人們對組氨酸代謝及作用機制認識的不斷深入，組氨酸在動物生產領域將發揮更大作用。

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