帕金森病相關焦慮障礙的發病機制及治療研究進展

周 夢 司理想 陳 創 李明哲 牛海晨 張 強

(徐州醫科大學臨床醫學系，江蘇 徐州 221004)

帕金森病(PD)是一種神經系統退行性疾病，臨床上以震顫、運動遲緩、肌張力強直和體位不穩為主要表現。近年來，隨著對PD的深入研究，PD患者的非運動癥狀受到了更為廣泛的關注。其中，焦慮障礙是PD患者非運動癥狀中常見的神經精神病理表現，其出現較早、發生率高，嚴重影響患者生活質量。然而，目前PD相關焦慮障礙涉及的神經功能復雜，發病機制尚無定論，有效的治療藥物也很有限。因此，本文旨在闡述PD相關焦慮障礙可能的發病機制，總結現階段的臨床治療措施并提出未來展望，希望對將來的研究提供一些新的依據。

1 PD相關焦慮障礙的認識

1.1出現較早 Jacob等〔1〕在加利福尼亞的三個州招募了371例隨機PD患者，402例正常人和115例同胞兄弟姐妹作為對照，根據年齡、性別、吸煙情況和受教育程度進行了調整，并在排除診斷和藥物使用后進行了分析，結果表明，抑郁和焦慮障礙可能是先于PD運動癥狀出現的早期癥狀。Gaenslen等〔2〕通過對93例不伴有老年癡呆的PD患者及93例性別年齡與前組相匹配而不伴有神經退行性疾病的一般人群進行問卷調查，記錄分析也顯示，受訪問的患者中有98.8%在最初被確診為PD之前就出現了一些前驅癥狀，如焦慮障礙，色視覺，便秘等，且上述等癥狀出現時間比確診時間平均早10.6年，而正常對照組雖然也會有一些前驅癥狀如輕微的發音低弱，手臂擺動不靈活，但是比例很小而且多是年齡很大的老年人。

1.2發生率高 PD相關焦慮障礙以PD患者出現持續而顯著的精神緊張、坐臥不安、放松不能及過度焦慮為主要癥狀。據近年統計顯示，其發生率高達50%以上，以驚恐障礙、社交焦慮障礙及廣泛性焦慮障礙為主，已超過抑郁障礙成為 PD 患者非常突出的精神病理表現〔3，4〕。Kim等〔5〕通過一項調查研究發現，在PD患者中，有96.6%至少伴發有兩種非運動癥狀，其中就包括焦慮障礙，且伴發的非運動癥狀越多，患者的生活質量越差。Pontone等〔6〕研究了127例特發性PD患者，由精神科和神經科醫生聯合評估，發現有高達45%～49%的患者伴有焦慮障礙，其出現率遠遠高于一般人群。

1.3影響較大 Steinlechner等〔7〕還發現伴有孤立性局灶性肌張力障礙的PD患者有著高水平的焦慮障礙，提示焦慮障礙對于PD患者病情有很大的危害。焦慮障礙不僅對PD患者的身體會造成不利影響，還會使患者產生不良心理反應，有一篇研究發現，存在焦慮障礙的PD患者還會伴有抑郁、心境惡劣、驚恐等心理疾病〔8〕?？梢哉f，焦慮障礙已經對PD患者的病情和生活質量產生了嚴重的影響〔9〕。

2 PD相關焦慮障礙可能的發病機制

2.1神經遞質和細胞因子

2.1.15-羥色胺(TH) Weintraub等〔10〕利用PD主動進展標記物(PPMI)并結合狀態特征焦慮量表的方法研究早期未接受治療的PD患者時證實，5-TH能神經遞質系統相較于多巴胺能神經遞質系統在PD引起的焦慮障礙方面起著更為關鍵的作用。在形成方面，Maillet等〔11〕發現，5-TH能神經系統發生的改變，不僅在PD形成的最早期階段就已經產生，并且在患有焦慮、抑郁、冷漠等聯合癥狀的患者身上體現得更為顯著。該報道還指出嚴重焦慮障礙的患者在邊緣系統、內生紋狀體、蒼白球和下丘腦等處表現出更多的5-HT能神經元損傷。焦慮障礙的產生極大可能與5-TH能神經元在相應部位投射的缺失有關〔12〕。

2.1.2多巴胺 有實驗在小鼠身上發現，條件性清除小鼠多巴胺能神經元中的NADH脫氫酶鐵硫蛋白(Ndufs)4可以使小鼠產生焦慮障礙樣行為，并且有年齡依從性〔13〕。Erro等〔14〕利用SPECT和I-FP-CIT對未接受治療的PD焦慮障礙患者左右尾狀殼核的多巴胺可利用性進行了測定，通過對比，發現黑質紋狀體多巴胺神經通路功能狀態的減退可能與PD焦慮障礙癥狀最早期階段的功能異常有關。受體方面，實驗者們對多巴胺受體進行了廣泛的研究，發現多巴胺神經元對于焦慮障礙的作用取決于多巴胺受體表達的區域〔15〕。不同腦部結構均有兩種受體存在，其中D1樣受體中的D1受體和D2樣受體中的D2受體是研究最多的兩種受體類型。在杏仁核中，有研究利用多巴胺受體的激動劑和拮抗劑進行對比實驗，發現基底外側部分的D1和D2受體在組胺的影響下，被激活后能夠引起焦慮障礙癥狀〔16〕。在外側系帶，有實驗發現，外側系帶中D1受體的功能障礙會誘導焦慮樣行為的出現，但D2受體并無類似作用，同時也指出D1受體和D2受體活性的平衡可能對焦慮障礙有重要作用〔17〕。

2.1.3炎癥細胞因子 炎癥細胞因子在神經變性疾病中起著重要作用〔18〕。Wang等〔19〕發現，PD患者的白細胞介素(IL)-1β，IL-6，腫瘤壞死因子(TNF)-α，超敏C反應蛋白(hsCRP)和可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)水平比正常人高，暗示炎癥細胞因子在PD患者的外周血中水平異常，并且他們還發現PD相關焦慮障礙的嚴重程度與TNF-α，hsCRP 和sIL-2R在外周血中的水平有關。目前尚不清楚炎癥細胞因子在PD患者外周血中高表達的具體機制。

2.2腦部結構 腦部的一些結構與PD的發生有較為密切的聯系。在杏仁核方面，Schienle等〔20〕使用功能磁共振成像(fMRI)測試發現PD焦慮障礙與杏仁核的異常相關。Vriend等〔21〕使用兩種不同的結構性腦成像分析技術發現杏仁核體積的大小，尤其是左側杏仁核與PD伴發焦慮障礙程度有關，杏仁核體積減小是焦慮障礙發生的風險因素。尾狀核也是與PD相關焦慮障礙有關的腦部結構之一，Erro等〔14〕對新被確診為PD但未經治療的患者進行研究發現PD焦慮障礙嚴重程度與右側尾狀核多巴胺轉運蛋白(DAT)的可用性呈負相關。除了杏仁核與尾狀核，島葉也參與到PD的發生過程中。近年有研究顯示，PD 相關焦慮障礙患者普遍島葉皮層血氧水平依賴性信號增強，皮層活性增高，所以島葉被認為在 PD 相關焦慮障礙的發生發展中扮演重要角色〔22〕。前期有實驗研究顯示，使用錳離子增強磁共振成像技術對 6-OHDA 誘導的PD大鼠模型進行全腦掃描，發現 PD大鼠組較對照組島葉皮層活性明顯增高，進一步證實了PD患者的島葉存在結構和功能的改變；并且高架十字迷宮實驗發現，PD大鼠的焦慮樣行為較對照大鼠顯著增強；而對島葉定點注射長效麻醉劑羅哌卡因阻滯皮層活性后，PD大鼠的焦慮樣行為出現顯著減輕，提示島葉皮層活性增高是引發PD相關焦慮障礙的關鍵因素。

2.3其他癥狀與焦慮障礙的聯系

2.3.1步態凍結(FOG) FOG是一種短暫發作性的步態紊亂，主要表現為小拖步走和普遍的移動緩慢，極端情況下，甚至會有運動喪失，具有致殘性〔23〕。有研究證實，有FOG狀的PD患者比沒有此癥狀的患者更容易出現焦慮障礙〔24〕，有學者將其視為PD患者的第五大臨床特征〔25〕。另外，由FOG導致的注意力轉移障礙也進一步加重PD患者的焦慮障礙癥狀。

2.3.2夜尿癥 夜尿癥是指需要在晚上頻繁起床去排尿。PD患者最常見泌尿功能障礙的癥狀之一就是夜尿癥〔26〕。Rana等〔27〕發現有夜尿癥的PD患者因為頻繁夜起而導致睡眠減少，睡眠質量下降影響患者白天身體功能運作的狀態并造成認知方面的問題，而這些問題通常導致患者會被送至療養機構。需人看護的狀態和對療養機構的恐懼使得患者因無法自治而引發焦慮障礙。

3 PD相關焦慮障礙的治療進展

3.1藥物治療 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs類和SNRIs類)通過神經突觸傳遞，使突觸間隙5-TH濃度升高，通過系列反應，從而較好地改善情感狀態，但是患者容易產生胃腸道反應、嗜睡等癥狀，也可能會加劇震顫，長期服用還可導致低鈉血癥、性功能障礙等〔28〕。臨床上用來治療PD的藥物多是針對其運動癥狀，而對其非運動癥狀的治療雖有一定效果但并不顯著。

3.2電刺激療法 Couto等〔29〕通過研究2012年5月至今的所有關于電刺激雙側大腦深部丘腦核或內部蒼白球的相關實驗，結合Meta分析顯示，電刺激確實可以有效改善PD晚期患者的運動癥狀及相關焦慮障礙、抑郁等非運動障礙，不過以短期內效果更為明顯，在后期評估中有所減弱。該分析還發現，此法對改善抑郁癥狀的效果較藥物治療更有優勢，而先行藥物治療再輔以電刺激可更高效地改善PD患者的焦慮障礙。Akram等〔30〕的實驗數據顯示，丘腦底部是最有效的最直接與皮質相聯系的部位，電刺激該處有望最大程度改善PD患者的震顫、運動遲緩、肌張力強直等運動癥狀。近年來，又有研究顯示電刺激療法也可以改善PD患者的早期運動癥狀〔31〕。

3.3飲食療法 左旋多巴胺類藥物被認為是治療PD最有效的對癥藥物，然而隨著病情的進展，病人對于左旋多巴的反應會降低，并出現運動并發癥。高蛋白飲食及血漿中性氨基酸濃度升高可影響左旋多巴的吸收，相反，低蛋白飲食(0.5～0.8 g·kg-1·d-1)，蛋白攝入再分配(早餐和午餐不攝入蛋白質，晚餐可少量攝入，即不能超過0.8 g·kg-1·d-1)可提高左旋多巴的療效，從而改善PD患者的運動波動，但老年人保持身體功能和最佳健康的蛋白質攝入量是1.5 g·kg-1·d-1，所以此療法也有一些副作用，如體重減輕、營養不良，提示長期限制蛋白質的攝入要注意監測其副作用〔32〕。最近的研究顯示，類黃酮作為一種廣泛存在于水果蔬菜中的多酚類化合物，不僅有抗氧化和清除自由基的作用，還具有多種生理效益，可同非瑟酮一起阻止大腦神經細胞的死亡，減輕PD對腦功能的損傷，從而起到延緩及減輕PD癥狀的作用〔33〕。

3.4生理心理療法 盡管PD相關焦慮障礙包含多種神經遞質、細胞因子、腦部結構及其他多方面因素的變化，并且可能與島葉皮層活性的改變有密切相關，但近年來，多項關于認知行為的研究發現，通過體育鍛煉、生物反饋等方法，也可以明顯改善PD患者的焦慮障礙。Nadeau等〔34〕選取數名伴有不同程度非運動癥狀的PD患者，囑其一段時間特定的體育鍛煉(24 w跑臺訓練)并對其體力進行評估，通過與隨機對照組比較發現，有規劃的體力活動可以廣泛性減輕PD患者伴發的抑郁、焦慮障礙和認知等非運動性癥狀方面的負擔。Cusso等〔35〕發表的一篇關于體力活動對PD非運動癥狀影響的綜述亦特別指出，對于體育運動這項簡單而又經濟的“治療”方法，若進一步充分研究，更深層次地評估其治療作用，將有很大的潛能治療PD相關焦慮障礙等非運動癥狀。朱艷霞等〔36〕選取56例PD相關焦慮障礙的患者，隨機分為兩組，分別施以常規治療和生物反饋療法治療(一種利用現代生理科學儀器，通過機體內生理或病理信息的自身反饋，消除病理過程、恢復患者身心健康的治療方法)，通過前后各項評分量表分析顯示，生物反饋療法組患者HAMA評分中軀體性和精神性焦慮程度及總評分均明顯低于常規組，說明生物反饋療法確實可明顯改善PD患者的焦慮狀況。

4 展 望

綜上所述，PD相關焦慮障礙在PD患者中出現較早，發生率高，嚴重影響患者生活質量，而目前對PD的治療大多以改善運動癥狀為主，所以對于PD相關焦慮障礙的發病機制和有效的治療藥物均有待完善。PD病程中島葉皮層活性增高是引發焦慮障礙的關鍵因素，阿莫達非尼能顯著降低PD大鼠島葉皮層活性，抑制其焦慮樣行為，并使島葉皮層活性恢復正常，減輕PD相關焦慮障礙。因此，臨床上緩解PD患者相關焦慮障礙的治療前景廣闊，更好地了解神經遞質和細胞因子及腦部結構尤其是島葉皮層活性等，對于緩解PD患者焦慮狀況、提高生活質量有重要意義。

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